経路

経口 PO peroral
静注 IV intravenous administration
筋注 IM intramuscular injection
皮下 SC subcutaneous
直腸 rectal

WordNet

the act of treating with medicines or remedies

PrepTutorEJDIC

〈C〉〈U〉薬剤,医薬品 / 〈U〉薬剤を添加(投入)すること;薬物治療

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/01/19 20:19:00」(JST)

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投与方法（とうよほうほう）とは、薬剤の薬理作用を予定されたとおり発揮させるために所要量の薬剤をどのような投与経路でどれくらいの投与間隔で患者に投薬するかを具体的に定めた方法のことをいう。なお、個別の薬剤に含まれる薬理物質の性質が体循環血液への到達割合と到達速度に影響を与えるため、創薬段階（ドラッグデザイン段階）から投与方法については綿密に検討される。

投与経路[編集]

詳細は「投与経路」を参照

主に経口投与と非経口投与に分けられる。

経口投与：口腔内投与、舌下投与など

経口投与の場合、口腔粘膜、胃壁、腸壁などから薬理物質が体循環血液に到達するまでには投与錠剤の溶解(脂溶性の変化による)、膜吸収を経て血液中に取り込まれて患部に送られる。ただし、腸壁から吸収された物質を含む血液は最初に肝臓に送られるため代謝による影響を受けることになる。肝臓の代謝能力は高く、薬理物質が患部に届くまでに肝臓で代謝を受けることを初回通過効果と呼ぶ。投与された薬理物質が体内循環血液中に取り込まれる量の割合をバイオアベイラビリティと呼ぶが、経口投与では初回通過効果などにより一般的にバイオアベイラビリティは低く、また、同量の投与でも体内での吸収部位や吸収量が当初の想定とはバラツキの出る結果が惹き起こされやすくなってしまう。

非経口投与：静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与など

経口投与とは異なり、注射や点滴による静脈内投与はバイオアベイラビリティがほぼ10割に近く、薬剤の血中濃度のコントロールも行いやすくなる。

投与間隔[編集]

投与間隔はその薬剤固有の有効量と致死量、血中濃度半減期があり、患者の薬剤の血中濃度を有効域に保つために薬剤を継続して投与しなければならない場合、治療計画に従って薬剤の投与を行うことになる。

経口投与の場合には食事による消化器活動の活性化が通常1日3回のサイクルであるため、これを基準に食事後や食間など服用間隔を決めて処方がなされる。また、睡眠導入剤のように就寝時を目安に服用時間が定められたり、ぜん息薬のように一定の発作が生じた場合に服用する頓服といった間隔を定めない投与基準もある。

非経口投与の場合には、投与間隔の基準は特に食後などの一定の目安となるタイミングは特になく就寝時以外は、治療計画に従って投与が行われることになる。

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医学のあゆみ 249(9), 867-873, 2014-05-31
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医学のあゆみ 249(9), 771-776, 2014-05-31
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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

B型ボツリヌス毒素製剤

販売名

ナーブロック筋注2500単位

組成

本剤は、１バイアル中に下記の成分を含有する注射剤である。

有効成分：B型ボツリヌス毒素

2500単位／0.5mL注射液：2500単位^注)
備考：ボツリヌス菌により産生

添加物：塩化ナトリウム

2500単位／0.5mL注射液：2.9mg

添加物：塩酸

2500単位／0.5mL注射液：適量

添加物：コハク酸二ナトリウム六水和物

2500単位／0.5mL注射液：1.35mg

添加物：人血清アルブミン

2500単位／0.5mL注射液：0.25mg
備考：ヒト血清由来
注）１単位は、体重18〜22gのマウスに、本剤を腹腔内投与した場合の50％致死量に相当する。

禁忌

全身性の神経筋接合部の障害をもつ患者（重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、筋萎縮性側索硬化症等）
〔本剤は筋弛緩作用を有するため、病態を悪化させるおそれがある。〕
高度の呼吸機能障害のある患者
〔本剤の投与により、病態を悪化させるおそれがある。〕
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

痙性斜頸

通常、成人にはB型ボツリヌス毒素として以下の用量を緊張筋^*に筋肉内注射する。緊張筋が複数ある場合は、分割して投与する。
・初回投与の場合には、合計で2500〜5000単位を投与する。
・効果不十分または症状再発の場合には、合計で10000単位を上限として再投与することができる。ただし、２ヵ月以内の再投与は避けること。
緊張筋：胸鎖乳突筋、斜角筋、僧帽筋、肩甲挙筋、頭板状筋、頭半棘筋等

本剤の力価（単位）は、本剤特有のもので、他のボツリヌス毒素製剤（A型ボツリヌス毒素製剤）とは異なること、また換算もできないことに留意し、必ず本剤の投与量を慎重に確認してから投与すること。
緊張筋が深部であるなど、触診で緊張筋の同定が困難な場合には、筋電計を用いて注意深く目標とする部位を同定すること。
効果が認められない場合は、用量及び投与部位について再検討した上で次の投与を行うこと。
本剤投与筋の筋緊張が低下した後、その協働筋側の緊張が亢進し、異常姿勢をきたすことがあるため、初回投与以降も緊張筋を注意深く同定して投与すること。
初回及び再投与により全く効果が認められない場合は、より高頻度・高投与量で投与を行っても効果が期待できない場合があるため、本剤の投与中止を考慮すること。
筋ごとの適切な部位及び投与量に留意し、注射すること。
〔臨床成績等から、以下のような投与部位及び投与量が推奨されている。〕

投与筋：胸鎖乳突筋^注1)

初回投与量^注3)、投与部位数：625〜1500単位を２ヵ所以上に分割
最高投与量^注4)：4000単位

投与筋：斜角筋

初回投与量^注3)、投与部位数：500〜1250単位
最高投与量^注4)：2500単位

投与筋：僧帽筋

初回投与量^注3)、投与部位数：750〜2000単位を２ヵ所以上に分割
最高投与量^注4)：4000単位

投与筋：肩甲挙筋^注2)

初回投与量^注3)、投与部位数：625〜1250単位
最高投与量^注4)：2500単位

投与筋：頭板状筋

初回投与量^注3)、投与部位数：1000〜2500単位を２ヵ所以上に分割
最高投与量^注4)：5000単位

投与筋：頭半棘筋

初回投与量^注3)、投与部位数：500〜1250単位
最高投与量^注4)：2500単位
注１) 胸鎖乳突筋に投与する場合は、嚥下障害発現のリスクを軽減するため、両側への投与を避けること。
注２）肩甲挙筋へ投与する場合は、嚥下障害及び呼吸器感染のリスクが増大するおそれがあるので注意すること。
注３）各筋に対し、初めて投与する場合の投与量を示す。
注４）各投与部位への投与量の上限は通常1000単位までとし、最大でも2500単位を上限とすること。

本剤と他のボツリヌス毒素製剤（A型ボツリヌス毒素製剤）の同時投与は原則として避けること。
〔本剤と他のボツリヌス毒素製剤を同時投与した経験はなく、有効性及び安全性は確立しておらず、同時に投与した場合には、神経筋接合部の麻痺等が増強し、呼吸困難、嚥下障害等の重篤な副作用が発現するおそれがある。（「相互作用」の項参照）〕
他のボツリヌス毒素製剤（A型ボツリヌス毒素製剤）を投与後に本剤を使用する場合には、少なくとも他のボツリヌス毒素製剤の用法・用量で規定されている投与間隔をあけるとともに、患者の症状を十分に観察した上で、効果が消失し、安全性上の問題がないと判断された場合にのみ投与すること。
〔A型ボツリヌス毒素製剤の投与後３ヵ月以内に本剤を投与した場合の有効性及び安全性は確立されていない。先に投与された他のボツリヌス毒素の効果が消失する前に本剤を投与した場合には、神経筋接合部の麻痺等が増強し、呼吸困難、嚥下障害等の重篤な副作用が発現するおそれがある。（「相互作用」の項参照）〕

慎重投与

筋弛緩剤及び筋弛緩作用を有する薬剤を投与中の患者
〔筋弛緩作用が増強されることがある。また、呼吸困難や嚥下障害等の発現が高まるおそれがある。（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「相互作用」の項参照）〕
慢性の呼吸器障害のある患者
〔本剤の投与により、病態を悪化させるおそれがある。〕
重篤な筋力低下あるいは萎縮がある患者
〔本剤の投与により、症状を悪化させるおそれがある。〕
高齢者
〔「高齢者への投与」の項参照〕
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦
〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕

重大な副作用

アナフィラキシー様症状（頻度不明）

アナフィラキシー様症状を起こすおそれがあるので、本剤投与後に患者の状態を十分観察し、呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫（顔面浮腫、喉頭浮腫等）、蕁麻疹、そう痒感等のアナフィラキシー様症状が認められた場合には、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。

呼吸障害（頻度不明）、嚥下障害（18.2％）

嚥下障害から嚥下性肺炎をきたし、重篤な呼吸困難に至ったという報告が、また、本剤の投与部近位への拡散により呼吸機能低下があらわれることがあるので、特に投与後１〜２週間は嚥下障害、声質の変化、呼吸障害等の発現に留意するとともに、発現が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

筋収縮抑制作用

サルの僧帽筋及び腓腹筋に本薬を投与したとき、それぞれ副神経及び脛骨神経刺激による筋活動電位を用量依存的に抑制した。^{9) 10)}

筋弛緩作用

マウスの腓腹筋に本薬を投与したとき、用量依存的な後肢の筋麻痺が認められた。¹¹⁾

作用機序

本薬は末梢神経筋接合部における神経終末内で、アセチルコリンの放出に関与する蛋白質であるシナプトブレビンを切断することにより神経筋伝達を阻害し、筋弛緩作用を示すと考えられる。¹²⁾

有効成分に関する理化学的知見

一般名

B型ボツリヌス毒素（Botulinum Toxin Type B）

本　　質

B型ボツリヌス菌が産生する、ジスルフィド結合で結ばれた重鎖（分子量約100,000）１分子及び軽鎖（分子量約50,000）１分子からなる神経毒素成分１分子（分子量約150,000）、並びに５種類の無毒成分からなる蛋白質（分子量約700,000）

★リンクテーブル★

国試過去問	「108A036」
リンク元	「100Cases 71」「血糖降下薬」「100Cases 76」「100Cases 84」「100Cases 75」

「108A036」

　　[★]

24歳の男性。臨床研修医。 HIV感染者の採血で用いた針を誤って自分の指に刺した。同部位に出血はない。既往歴に特記すべきことはない。
投与が推奨されるのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［108A035］←［国試_108］→［108A037］

「100Cases 71」

　　[★]

■症例

72歳　女性

現病歴：胸部の感染症にドキシサイクリンをGPに処方された。関節リウマチに長期間罹患しており、9年間、1日7mgのプレドニゾロンを服用している。関節痛のため時々パラセタモールを服用。GPが測定した血圧は138/82mmHgであった。抗菌薬を服用し始める2日前からはじまって5日間熱っぽく、食欲不振であり、ベットから動けないでいる。水は十分に飲ませている。5日目に傾眠傾向となり、起こすことが困難になったため、救急車で救急部に連れてきた。

主訴：傾眠

生活歴：単身。退職した娘が世話をするために引っ越してきている。

家族歴：なし。

身体所見 examination

　小柄である(50kgと評価された)が、最近になって体重が減少したということはない。体温38.8℃。眠たそうであり、命令には応じる。簡単な質問にしか答えない。全身性に筋緊張低下。局所神経症状無し。脈拍：118/min。血圧：104/68mmHg。頚静脈圧上昇せず。足首に腫脹無し。肺底部にcrackles(ラ音)とwheezes(笛音)を認める。関節にわずかに活動性の炎症と変形が認められる。これは関節リウマチの既往と合う所見である。

検査　 investigation

　ヘモグロビン：軽度低下。MCV：正常。白血球増多。ナトリウム低下。カリウム正常。尿素上昇。クレアチニン上昇。

問題0. □と○に入る言葉を述べよ

　1) 傾眠とは□□障害に含まれる

　2) 傾眠とは、刺激を与えなければ□□が低下するが、刺激を与えれば○○する状態である。

問題1. 患者に関連する以下の事項のうち何が傾眠と関係あるのだろうか？2つ選べ。

　1) ドキシサイクリンの副作用

　2) 関節リウマチの重症化

　3) プレドニゾロンの服用歴

　4) パラセタモールの服用歴

　5) 胸部感染症

問題2. 異常な検査所見をどう説明しますか？口頭で述べてください。ぶっちゃけ、やや低血圧であることと、ナトリウム低値が着目点です。腎機能低下は二次的なものです。

■意識障害

意識障害 (PSY.38)

　単純な意識障害

　　明識困難状態 < 昏蒙 < 傾眠 < 昏眠 < 昏睡

■傾眠

　昏睡状態の分類の一つ

　・somnolence

　　放置すれば意識が低下し、眠ったようになるが、刺激で覚醒する。病的な場合にのみ用いられる。(BET.130)

　　sleepiness; also, unnatural drowsiness. A depressive mental state commonly caused by encephalitis, encephalomalacia, hepatic encephalopathy, hypoxia and some poisonings, e.g. Filix mas, the male fern.

　・drowsiness

　　正常、病的の区別無く眠り込む状態(BET.130)

　　a decreased level of consciousness characterized by sleepiness and difficulty in remaining alert but easy arousal by stimuli. It may be caused by a lack of sleep, medications, substance abuse, or a cerebral disorder.

　　　(Mosby's Medical Dictionary, 8th edition. c 2009, Elsevier.)

■意識障害を呈する患者に対してどのような疾患を鑑別に挙げるべきか？

1. 脳原発の疾患(一次性)

　a. テント上病変(脳幹の圧迫性病変ないし脳ヘルニアをきたす疾患)

　　1) 脳血管障害:脳出血、脳梗塞

　　2) 硬膜下血腫

　　3) 脳腫瘍:原発性、転移性

　　4) 脳膿瘍

　b. テント下病変(脳幹網様体の障害)

　　1) 脳幹出血、脳幹梗塞、小脳出血、小脳梗塞、脳腫痛、多発性硬化症など

　c. びまん性病変

　　1) くも膜下出血、中枢神経感染症:髄膜炎、脳炎、播種性血管内凝固症候群など

2. 全身疾患に伴う病態(二次性)

　a. 代謝性またはびまん性病変

　　1) ショック:心筋梗塞、大出血など

　　2) 薬物、毒物

　　3) 無酸素ないし低酸素血症

　　4) DIC、全身性感染症:敗血症など

　　5) 肝不全、腎不全、糖尿病性高血糖、重症肝炎、内分泌疾患など

　　6) 低血糖、ビタミンB1欠乏: Wernicke 脳症

　　7) 脳振盪、てんかん大発作後

　　8) 酸塩基平衡および電解質異常

　　9) 栄養障害

10) 低体温症

　b. 心因性無反応

　　1) ヒステリー、統合失調症

■低ナトリウム血症

血清ナトリウムが134mEq/L以下の病態。(正常の下限は135mEq/Lとされる)

・病因 ICU.525

循環血減少性低ナトリウム血症

利尿・副腎不全：尿中Na > 20mEq

嘔吐・下痢　　　　：尿中Na < 20mEq

等容量性低ナトリウム血症：細胞外液は増加していないが、水の方が多くなった状態。臨床的に浮腫が無い。

SIADH　　　　：尿浸透圧 > 100 mOsm/L

心因性多飲症　：尿浸透圧 < 100 mOsm/L

循環血増加性低ナトリウム血症：細胞外液にナトリウムと水が増加しており、なおかつ水の方が多い病態

腎不全：尿中Na > 20mEq

心不全・肝不全：尿中Na < 20mEq

・症状

全身　：無力感、全身倦怠感

消化器：食欲不振、悪心・嘔吐

神経　：意識障害(傾眠、昏睡)

筋　　：痙攣、腱反射低下、筋力低下

■アルドステロン

1. 腎の接合尿細管と集合管、唾液腺、乳腺、汗腺等に働いてNa+の再吸収を促進し、K+の排出(分泌)を促進する (SP.791,792 によれば、腎接合尿細管を含む)

2. 腎集合管でH+の排出(分泌)を促進する。

Na+/K+-ATPase 活性↑＠遠位尿細管・皮質集合管　→　管腔側K↑　→　K再吸収/H+分泌 (QB CBT vol2 p.360)

■副腎皮質球状層から分泌されるアルドステロンの分泌制御

　1. レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系

　2. 血清カリウム濃度上昇

　3. ACTH(寄与は小さい)

■低アルドステロン症の症状と臨床検査

症状

脱水、低血圧、代謝性アシドーシス

検査

低ナトリウム血症、高カリウム血症

尿中ナトリウム高値、尿中カリウム低値

血中HCO3-低下

■起こっていることは何か？

　ステロイドの突然の中断による急性の副腎不全。特に低アルドステロン症が前面に出た病態。

　副腎不全の原因(病期による分類)(BPT.793)

　　急性：ウォーターハウス・フリーデリクセン症候群、長期コルチコイド療法の突然の中断、慢性副腎不全患者へのストレス

　　慢性：(major)自己免疫性副腎炎、結核、後天性免疫不全症候群、転移性疾患(metastatic disease)

　　　　　(minor)全身性アミロイドーシス、真菌感染、ヘモクロマトーシス、サルコイドーシス

症状：

　グルココルチコイドの欠乏　：易疲労感、食欲不振、悪心・嘔吐、体重減少、脱力、嗜眠、低血圧

　ミネラルコルチコイドの欠乏：低血圧、低Na血症、高K血症、味覚の変化(塩分の故意食事を好むようになる)

■答え

(第一パラグラフ)診断とその根拠

・二次性急性低アルドステロン症 secondary acute aldosteronism

・病因：本症例では、長期にわたるステロイドホルモンの使用により視床下部-下垂体-副腎軸の不全を来した。ステロイドホルモンを長期に使用している状態でステロイドホルモンの需要が高まったとき(感染、外傷(手術))、あるいは嘔吐などで経口ステロイドを服用できないときに起こる。

・症状：本症例では傾眠と低血圧として症状が現れている。

(第二パラグラフ)

・本疾患の低ナトリウム血症の解釈　→　(1)ナトリウム摂取の低下、(2)水分摂取による希釈

・視床下部-下垂体-副腎軸は障害を受けておらずナトリウムを補充する治療をすべき。

・一次性急性低アルドステロン症(addisonian crisis)では、鉱質コルチコイドと糖質コルチコイドの分泌不全がおこり、低ナトリウム血症と高カリウム血症を来す。

・二次性急性低アルドステロン症はしばしば間違ってaddisonian crisisと呼ばれる。

(第三パラグラフ)

・感染の拡散も考慮すべき；一次部位が脳で髄膜炎か脳膿瘍を伴っている、あるいは局所的に肺膿瘍あるいは膿胸を起こしている。

・高齢とステロイドの服用ということで免疫力がある程度低下している。

・ステロイドの量が多いかもしれない。

(第四パラグラフ)

・治療はすぐに経験的治療であるヒドロコルチゾンと生理食塩水の輸液を行う。

・患者は(治療に？)反応し、5時間以内に意識レベルは正常となった。そして血圧は上昇し136/78mmHgとなった。胸部X線では両側の肺に肺炎に一致する陰影が見られたが、それ以外に異常は認められなかった。

■KEY POINTS

・二次性低アルドステロン症はmedical emergency(医学的な緊急事態)である、すぐに経験的治療を行うことが求められる。

・長期にわたりステロイドを投与されている患者では、以下の時にステロイドを増量すべき；別の疾患を発症したとき。嘔吐を反復する場合には全身投与に切り替える。

■低アルドステロン症ってなによ

　http://enotes.tripod.com/hypoaldosteronism.htm

・時々、低アルドステロン症は副腎不全の唯一の、あるいは支配的な徴候である

・アルドステロンの生合成の障害　→　まれ

・アルドステロン生合成の部分的欠損　→　21-ヒドロキシラーゼ欠損による先天性副腎皮質過形成の症状としての低アルドステロン症

▲特発性低アルドステロン症 idiopathic hypoaldosteronism

　症状：高カリウム血症に続発する心ブロック、顕著な低ナトリウム血症の有無を問わず血液量不足に続発する体位性低血圧。

　検査：血清アルドステロン低値。尿中アルドステロン低値。血清レニン高値。

▲低レニン低アルドステロン症

　特発性低アルドステロン症より一般的な低アルドステロン症

　疫学：45歳以上の慢性腎臓病。

　病因：

　　・腎臓病患者において腎臓の間質、尿細管に障害が存在　→　レニン分泌能が低下。

　　・レニン分泌が低下する原因は分からないけど傍糸球体装置における障害が常に寄与している。

　　・NSAIDによるプログラスタンジン欠乏は、可逆的な低レニン低アルドステロン症の原因である。SP.793によればレニン分泌刺激　→　Na+再吸収を亢進　だそうな。

　　・ヘパリン、カルシウムチャネルブロッカー、βブロッカーも原因となる。

　症状：

　　・腎臓の障害が原因の低レニン低アルドステロン症患者では糖尿病が一般的みられる所見である。

　　・顕著な特徴は、慢性的で著明な高カリウム血症である。これは高血糖で突然に悪化する。？？？

　　・高Cl性代謝性アシドーシス+正常or低ナトリウム血症が常に存在

　増悪因子：ナトリウム制限

　検査：高カリウム血症、体液量の減少、かつ低ナトリウム血症が存在しているにもかかわらず低レニンであることが特徴的。

「血糖降下薬」

　　[★]

英: hypoglycemics
同: hypoglycemic agent、antidiabetic agent、antidiabetic drug、antidiabetics、glucose-lowering agent、hypoglycemic、hypoglycemic drug、hypoglycemics
関: [[]]

→経口血糖降下薬

投稿記事

k氏より

歴史

インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。

スルフォニルウレア薬 SU薬

作用機序

膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係 SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。 SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。

ADME

SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。

adverse effect

めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。 SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。

治療的使用

SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。 SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。

レパグリニド

レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。 SU薬と同様にレパグリニドは膵臓βセルにおけるATP 依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌を促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。

ナテグリニド

Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。

ビグアナイド

メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代に乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独かSUと併用して使われます。

作用機序

ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴン・コルチゾール・成長ホルモン・ソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生を抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。

ADME

小腸から吸収。安定な構造で、血中の蛋白と結合しないで、そのまま尿中に排泄。半減期は二時間。2.5グラムを食事と一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。

adverse effect=

メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミン B12や葉酸のきゅうしゅうが　落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミン B12の吸収が改善されます。血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。

チアゾリジン

作用機序

PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質の代謝を調整します。

ADME

ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性の肝疾患があるときや肝臓のトランスアミナーゼが上昇しているときは、使用しないこと。ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンはCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。

adverse effect

ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能をモニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。

αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)

αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。

GLP1(グルカゴン様ペプチド)

経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIV プロテアーゼの不活性化で、それによって GLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM 治療に新しい薬がでるかもしれないですね。

「100Cases 76」

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☆case76　頭痛

■glossary

傾眠 drowsiness 正常、病的の区別なく眠り込む場合に用いられる

意識不鮮明　 confusion 周囲に対する認識や理解は低下し、思考の清明さや、記憶の正確さが失われる

錯乱　 confusion　夢幻様状態より見当識障害と思考の滅裂が見られる状態(PSY.40)

MA = Master of Arts 文学修士

　The Master of Arts (BrE: MA, UsE: M.A.) is awarded in Arts, Humanities, Theology and Social Sciences (Wikipedia)

graduate student 大学院生

rousable adj. 覚醒できる、目を覚ますことができる

rouse vt. ～の目を覚まさせる、呼び起こす。喚起する、鼓舞する、奮起させる。(感情を)起こさせる、かき立てる

lateralize vt. (生理)(大脳が)(左右半球に心的機能差がある、左右差がある。(器官・機能・活動などが)大脳の(左右いずれかの)片側優位下にある。(医学)(障害などが)大脳の片半球にあると診断される

乳頭浮腫 papilledema 原因を問わず視神経乳頭が腫脹している状態

うっ血乳頭 choked disc 脳圧亢進による乳頭浮腫

■症例

24歳、男性　精神学の修士過程を専攻している大学院生

主訴：激しい頭痛

現病歴：頭部全体に痛みがある。2回嘔吐。傾眠と錯乱が認められるようになった。明るい光を嫌う()he finds bright lights uncomfortable。

既往歴：病気の既往はない。アレルギーはない。タバコ1日10本。アルコール24 unit/week(缶ビール(350ml)13.7本/週)。薬は服用してない。

家族歴：彼女と同居。3歳と4歳の子供がいる。

・診察 examination

　見た感じ紅潮しており、調子が悪そう。体温：39.2℃。項部硬直あり(he has stiffness on passice flexion of his neck)。皮疹なし。副鼻腔に圧痛なし。鼓膜所見は正常。脈拍：120/分。血圧：98/74 mmHg。心血管系、胸部、腹部に異常所見なし(normal)。意識レベル低下。命令に応じて覚醒する(JCS10？)。局所神経症状認めない。眼底所見正常

・検査 investigation

　血液検査

　　白血球：上昇。血清 Na：低下。血清尿素：上昇。血清クレアチニン：上昇。血液培養：検査中

　画像検査

　　胸部X線：異常所見なし。頭部 CT：正常

　心電図：洞性頻脈

　腰椎穿刺

　　髄液所見：混濁。白血球：増多。蛋白：増多。糖：低下(普通の人の血糖100mg/dLと考える。→　1g/L　→　1/180　mol/L　→　5.56 mmol/L。グラム染色：結果待ち

■Q

　診断、鑑別診断、管理

■A

　細菌性髄膜炎、髄膜炎・クモ膜下出血、経験的抗菌薬投与・

■解説

(第1パラグラフ)細菌性髄膜炎

・(症状)突然発症。激しい頭痛、嘔吐、錯乱、羞明、項部硬直

・低血圧、白血球増多、腎機能低下　→　ウイルス性よりむしろ細菌性の感染を示唆する。　←　重症敗血症～敗血症ショックかな？(私見)

・(髄膜炎菌の種類)

＜テーブル挿入　髄膜炎＞

・(疫学)HIM. 2621 (多分、全患者中(←私見))

　Streptococcus pneumoniae ～50%

　Neisseria meningitidis ～25%、

　group B streptococci ～15%

　Listeria monocytogenes ～10%

　Haemophilus influenzae type B <10%

・Neisseria meningitidisは全身性の脈管の皮疹(点状出血、紫斑)が特徴的(generalized vasculitic rash)

(第2パラグラフ)鑑別診断

・激しい頭痛

　・the most severe headaches are experienced in meningitis, subarachnoid hemorrhage and classic migraine.

　　・meningitis：単回の発作(single episode)。症状は時間単位で出現。

　　・subarachnoid hemorrhage：単回の発作(single episode)。突然発症(突発完成？)。硝子体出血を認めることがある。

　　・classic migraine：繰り返す(数回/年～1回/週。平均月2回。発作は4-72時間継続)

・髄膜刺激：急性に発熱をきたした多くの病態でみられる(acute febrile conditions)。特に子供。　←　そうなの？

・頚部硬直：頚部や脊椎の局所感染症でも起こる。　←　パーキンソン病などによる筋トーヌスの異常亢進も除外しよう

・他の髄膜炎：脳脊髄液所見で鑑別する

(第3パラグラフ)経験的治療

・(細菌性)髄膜炎が疑われたら、確定診断する前に適切な抗菌薬を投与(empirical treatment)。　→　数時間の経過で死亡することがある。

・ペニシリンアレルギーがなければ、ceftriaxoneかceftaximeの静脈内投与が一般的な治療法

(第4パラグラフ)腰椎穿刺

・乳頭浮腫がない、あるいは占拠性病変を示唆する片側性の神経徴候(lateralized neurological signs)がある患者では(CTの結果を待たずに)腰椎穿刺をすぐにやるべき(CASES)　←　どういう事？

・局在性の神経徴候(localized neurological sign)がある場合はまずCTを撮るべき(CASES)。　→　the dangers of coning　←　鉤ヘルニアの事？

(第5パラグラフ)細菌性髄膜炎の管理

・診断：CSF 検査(グラム染色、髄液培養(確定診断、感受性試験)

・管理

　・意識が低下しているのでそれなりの看護(must be nursed)。アヘン剤による鎮痛。生理食塩水による低ナトリウム血症の補正。低血圧を補正するために inotrope(a drug with positive inotropic effects, e.g. dobutamine, digitalis, milrinone )も必要かもしれない。(100CASES)

　・感受性のある抗菌薬の投与(大量静注、髄液移行性の高いもの)、髄液所見の正常化・CRP 陰転後、1週間抗菌薬を投与して治療を終了。対症療法として脳圧亢進には高張脳圧降下薬(マンニトールなど)を投与。(IMD.1042)

(第6パラグラフ)家族構成を考えた治療

・(意訳)誰が3-4歳の世話をしていたのか分からないけど、子供も検査すべき。髄膜炎菌か原因菌が不明だったら、リファンピシンによる予防的治療と髄膜炎球菌に対する予防接種をすべき。　←　日本ではどうなんでしょうか。

□350ml アルコール5%

350x0.05/10=1.75 unit

■莢膜を有し、髄膜炎を起こす細菌　→　莢膜を有することで血液中で補体などを介した貪食を免れ、血行性にクモ膜下腔まで到達しうる。

・Streptococcus pneumoniae

・Haemophilus influenzae type b

・Neisseria meningitidis

■敗血症

・定義

　感染症による全身性炎症反応症候群(SIRS)をセプシス(sepsis, 広義の敗血症？)とする

　感染症の病原体は、一般細菌(グラム陽性菌・陰性菌)、真菌、寄生虫、ウイルスなど

　皮膚や粘膜の傷とか、種々の臓器にある感染巣から、細菌がリンパ流から血中に入り、全身に播種されて、新たに転移性の感染巣をつくり、重篤な全身症状を引き起こす。

・全身性炎症反応症候群の診断基準

　下記項目のうち2項目以上が当てはまる

　　1. 体温>38℃ or 体温<36℃

　　2. 心拍数>90bpm

　　3. 呼吸数>20回/min or PaCO2<32mmHg

　　4. (白血球数>12,000/ul or 白血球数<4,000/ul) or ( 幼若好中球>10% )　←　ここでいう幼若好中球とは桿状好中球のことである。

・敗血症の周辺疾患概念

　1. 全身性炎症反応症候群 systemic inflammatory response syndrome SIRS

　　発熱や白血球増加などの全身の炎症の徴候によって特徴づけられる病態(SIRSの診断基準に合致する病態)

　2. 敗血症 sepsis

　　SIRSが感染の結果である場合

　3. 重症敗血症 severe sepsis

　　主要臓器障害を伴う敗血症

　4. 敗血症性ショック septic shock

　　輸液投与に不応性の低血圧を伴う重症敗血症

　5. 多臓器機能障害症候群 multiorgan dysfunction syndrome MODS

　　2つ以上の主要臓器の機能異常

　6. 多臓器不全 multiorgan failure MOF

　　2つ以上の主要臓器の不全状態

■参考文献

HIM = Harrison's Principles of Internal Medicine 17th Edition

PSY = 標準精神医学第3版

CASES = 100 Cases in Clinical Medicine Second edition

IMD = 内科診断学第2版

「100Cases 84」

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☆case84　嘔吐

■症例

32歳　男性

主訴：

現病歴：2 amにからり酔っぱらって救急部に受診。11.45 pmに気分が悪くなり2度嘔吐。嘔吐物は最初は苦く感じられ、それは食べ物と2Lのビールであった。1時間程度後に、何度か猛烈に吐き気を催した。1 amに鮮赤血を吐いた(bright red blood)。患者が言うには最初は少量だったが、2回目にはかなり多い量であった。服用薬なし。時々マリファナを吸う。タバコ1日10本、アルコール2-3 unit/week

既往歴：特記なし

家族歴：特記なし

生活歴：

・身体診断

酔っぱらっているように見える。口の周りに乾燥した血液の付着を認める。脈拍：102/分。(臥位(lying))血圧：134/80 mmHg。立位でも血圧の変化は認められない。心血管系、呼吸器系に異常を認めず。腹部：上腹部(心窩部)にわずかに圧痛。

・検査

(血液生化学)

異常なし

■解説

(第1パラグラフ)

　もっともな診断は、下部食道もしくは胃上部における吐血を引き起こす粘膜の裂傷である(Mallory-Weiss lesion/Mallory-Weiss tear/Mallory-Weiss laceration)。激しい嘔吐やむかつきによる機械的な外傷で生じる。本症例では、なれない大量飲酒によって生じた。

(第2パラグラフ)

患者の話から出血量を見積もるのは難しい。吐血はびっくりするような出来事であり、吐血の量を多く見積もりがちである。ヘモグロ分派性状であり、急性の出血では吐血量を見積もる手がかりにならない。急性期にヘモグロ分が低ければ慢性の出血をほのめかす。著しい失血の最初のサインは頻脈と起立時の血圧低下であることがある。本症例の彼の脈波速いが、これは不安と関連しているのかもしれない。

(第3パラグラフ)

吐血の他の原因は胃炎か消化性潰瘍である。何度か血液を含まない胃内容物のむかつきと嘔吐の話はマロリーワイス症候群に特徴的である。この疾患は普通介入を必要としない良性の病態である。確定診断は上部消化管内視鏡を必要とするが、典型的な症例ではいつも必要になるわけではない。時に、出血がもりひどかったり、壁の解離が粘膜より深いこともあり、穿孔につながる。

(第4パラグラフ)

この症例の管理は注意深い観察、嘔吐で失われた体液を戻すための静脈内輸液である。出血が激しい場合には血液型検査のために採血するが、輸血は必ずしも必要ない。彼は生徒大とH2 blockerで治療された。嘔吐は収まりそれ以上の出血も見られなかった。彼は将来のパーティでは通院しすぎないように決めた。

■管理(内科診断学第2版医学書院)

①本疾患の大多数は安静、絶食、制酸薬・粘膜保護薬の投与で保存的に治療できる。

②輸血が必要なほどの貧血は稀である。

③内視鏡検査時に出血している症例に対しては内視鏡的止血術を行う。

④クリッピング法(図4-89) [図] 、純エタノール局注法、アルゴンプラズマ凝固(APC)法などさまざまあるが、いずれの方法でも良好な止血成績を得られる。

■鑑別診断 (内科診断学第2版医学書院 p.843)

・特発性食道破裂(ブールハーフェ症候群)

・逆流性食道炎

・食道静脈瘤破裂

・出血性胃潰瘍

・急性胃粘膜病変(AGML)

■KEYPOINT

・吐血の前の血液を伴わない激しい嘔吐とむかつきの既往は、上部消化管の裂傷を示唆する。

・患者は血液の量を見積もるのが困難と分かるので、吐血で失われた失血の程度は多糸かでないし、消化管の中にとどまっている血液の量は分からない。

・アルコールは救急入院の約1/4と直接の連関があるという研究がある。

□マロリーワイス症候群(内科診断学第2版医学書院)

　嘔吐などにより腹腔内圧が急激に上昇して噴門部近傍に裂創が発生し、これを出血源として顕出血をきたしたもの。30-50歳代の男性に多く、全消化管出血例の約3-15%を占める。アルコール多飲が原因となることが多いが、ほかに妊娠悪阻、乗り物酔い、脳腫瘍や髄膜炎、医原性のものとしては上部消化管内視鏡検査や心肺蘇生術など、原因となるものは種々である。 ②嘔吐などにより急激に腹圧が上昇すると、急激に胃内圧が上昇し、これにより食道胃接合部近傍に裂創が生じる。

□吐血 hematemesis (内科診断学第2版医学書院)

　コーヒー残渣用の吐血　melanemesis

　鮮血の吐血　hematoemesis

□急性胃粘膜病変 acute gastric mucosal lesion AGML

急性胃炎の劇症型であり、急速に起こる腹痛(時に、吐血、下血)をきたし、潰瘍・びらん・出血が混在した病態を呈する。

病因はアルコール、薬物(アスピリン、ステロイド)、薬品、ストレス、食物(激辛食品など)、アニサキス、中枢神経系障害、熱傷、外科手術

■glossary

inebriate

vt. (人)を酔わせる(make drunk)。～を有頂天にする

adj. 酔っぱらいの、大酒飲みの

n. 酔っぱらい、大酒飲み

pint n. (液体の単位)1パイント = 1/2クオート＝(米)28.8753 inch cube = 0.473 liter = (英) 0.568 liter = 約500cc

retch

vi. むかつく、吐き気を催す、無理に吐こうとする

vt. 吐く

n. むかつく。ヒック(吐き気を催すときの音)

lager n. ラガー(ビール)(貯蔵ビール；日本の普通のビール)

violently adj. 激しく、猛烈に

drunk adj. (pred)酔って。(fig)酔いしれて

epigastrium n. 上腹部、心窩部

blood grouping 血液型判定、血液型検査

indulge

vt. ～にふけらせる。気ままにさせる、(子どもを)甘やかす。(欲求などを)思いのままに満たす。喜ばせる、楽しませる。

vi. (快楽・趣味などに)ふける、身を任す(in)。(略式)たらふく食べる、痛飲する。(～に)従事する。(好ましくないことに)かかわる(in)

□Hematemesis and Melena(Differential Diagnosis in Primary Care 4th)

・吐血か喀血を見分けたい場合はnitrazine paperを使って判定

・身体開口部(body orifice)からの出血を鑑別するとき解剖学的なアプローチがよい。

(食道)

・静脈瘤、逆流性食道炎、癌腫、マロリーワイス症候群。

・外来異物も忘れるな。

・先天性まれな病因として異所性胃粘膜によるバレット食道炎と潰瘍もある。

・大動脈瘤、縦隔腫瘍、肺癌が食道を潰瘍化させ出血させることもある。

(胃)

・炎症：胃炎と胃潰瘍。アスピリンとアルコールも良くある原因

・幽門部静脈瘤で出血するかもしれない

・出血がひどく、他の原因が見つからなければ血液疾患を検索する。

(診断への道)

・吐血の確固たる証拠がある時、内視鏡をつかえる状況にあれば問診とか検査で無駄な時間を使わずに内視鏡で診断＆治療をやってしまえ。

・血液型検査、血液のクロスマッチ？して輸血の準備、凝固能検査など鑑別に必要な検査をやりなさい。内視鏡検査の準備をしている間に、アルコール、アスピリン、そのほかの薬品の服用、潰瘍の既往、食道疾患既往を聴け

・ひどい出血や最近の急な吐血の既往がなければ(内視鏡を使わずに？)伝統的なアプローチでも良い

・吐血の前に血液を伴わない嘔吐があればマロリーワイス症候群の診断の助けとなる。

「100Cases 75」

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☆case75　自宅での意識消失

■症例

21歳　男性

主訴：意識消失

現病歴：男性のアパートで意識を失っている所を彼女に発見され、午後5時に搬送された。彼女が最後に彼に会ったのは午後8時で、クリスマスの買い物をして帰宅した時であった。翌日午後、彼女が彼に会いに行った所、彼がお風呂の床で意識を失っているのを見つけた。彼女によれば、前日変わった様子(unusal mood)はなかった。彼は心理学の期末試験が1週間に迫っておりこのことを心配していたが、勉強はうまくいっているようだった。また以前の試験に問題はなかった。

喫煙歴：なし。

飲酒歴：機会飲酒 10 units/week(1週間に350ml ビール6本弱)

既往歴：なし

家族歴：父と2人の兄弟のうち1人が糖尿病

服薬歴：以前、エクスタシー錠剤を服用していたが、静脈注射の薬はやったことがない。

身体所見 examination