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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/10/05 22:47:25」(JST)
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UpToDate Contents
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- 1. 肝酵素および肝機能検査値の異常が認められた患者に対するアプローチ approach to the patient with abnormal liver biochemical and function tests
- 2. アルコール性脂肪性肝炎およびアルコール性肝硬変の臨床症状および診断 clinical manifestations and diagnosis of alcoholic fatty liver disease and alcoholic cirrhosis
- 3. 肝疾患患者における凝固異常 coagulation abnormalities in patients with liver disease
- 4. Cystic fibrosis: Hepatobiliary disease
- 5. 成人における非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の疫学、臨床的特徴、および診断 epidemiology clinical features and diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in adults
Japanese Journal
- アセトアミノフェン静注製剤の使い方 (特集 がん疼痛緩和の新薬はこう使う : ROO製剤のポイント・注意点は?)
- 高橋 麻利子,伊東 俊雅
- 月刊薬事 = The pharmaceuticals monthly 57(4), 565-569, 2015-04
- NAID 40020419843
- 大豆イソフラボンによるアセトアミノフェン肝障害抑制効果の解析
- 平野 雄
- 鎌倉女子大学学術研究所報 15, 23-31, 2015-03-31
- NAID 110009892054
- 結核患者に対するピラジナミド投与と薬剤性肝障害
- 堀田 信之,宮沢 直幹
- 結核 90(3), 401-405, 2015-03
- NAID 40020399380
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★リンクテーブル★
| 国試過去問 | 「099C029」「106C019」「096I015」「095A099」「099D110」「080B047」「098G107」「084A069」「081B043」 |
| リンク元 | 「血糖降下薬」「100Cases 59」「肝不全」「イソニアジド」「アルコール性肝炎」 |
| 拡張検索 | 「薬物性肝障害」「アルコール性肝障害」「肝障害度」 |
| 関連記事 | 「障害」「害」 |
「099C029」
- 46歳の男性。自営業。
- 健康診査で肝障害を指摘され来院した。自覚症状はない。30歳ころからの常習飲酒家で、これまでに酔って妻や子供に暴力を振るったり、飲酒運転で事故を起こしたこともある。最近では、朝から飲酒して仕事をすることが多く、妻が注意すると不機嫌になる。本人は｢自分は酒を止めようと思えばすぐに止めることができるので、飲酒についての助言は必要ない」と言う。
- 現在、日本酒5合/日。身長162cm、体重58kg。血圧148/86mmHg。胸部に異常所見なく、腹部に肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球398万、Hb13.1g/dl、Ht40％、白血球6,300、血小板16万。血清生化学所見：総蛋白7.9g/dl、アルブミン3.9g/dl、ビリルビン0.9mg/dl、AST84単位、ALT46単位、γ-GTP188単位(基準8～50)。免疫学所見：HBs抗原(－)、HCV抗体(－)。腹部超音波検査で肝の輝度の増強と肝腎コントラストの増加とを認める。
- この患者への対応で最も重要なのはどれか。
- a. 家族への暴力行為を厳重に注意する。
- b. 外来での定期的な肝機能検査を継続させる。
- c. 内科病棟に一時的に入院させ飲酒の機会を断つ。
- d. 飲酒による終末期肝硬変の悲惨さを強調する。
- e. 禁酒を目標にアルコール依存症であることを理解させる。
※国試ナビ4※ ［099C028］←［国試_099］→［099C030］
「106C019」
- 52歳の男性。会社の定期健康診断で肝障害を指摘され来院した。喫煙歴はない。飲酒は日本酒3合/日を19年間。運動は週2日、 1日1時間のテニスを10年間続けている。単身赴任であるが夕食は自分で作ることが多い。身長170cm、体重63kg。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。血液生化学所見:空腹時血糖95mg/dl、 HbA1c4.8%(基準4.3-5.8)、アルブミン4.2g/dl、 AST21IU/l、 ALT23IU/l、 γ-GTP150IU/l(基準8-50)。免疫学所見: HBs抗原陰性、 HCV抗体陰性。
- 現時点の指導として適切なのはどれか。
- a 食後の安静
- b 体重の減量
- c 飲酒の制限
- d 運動量の増加
- e 外食回数の制限
※国試ナビ4※ ［106C018］←［国試_106］→［106C020］
「096I015」
- 35歳の男性。石油ストーブに給油中引火し火災が発生し、顔面、頭部および両手に熱傷を負った。救急隊に救出され、30分後に救急車で来院した。意識は清明で会話も可能であるが、軽度の嗄声を認める。脈拍96/分、整。血圧126/88mmHg。毛髪は焦げ、鼻毛は焼失して鼻腔とロ腔とにわずかにすすを認める。顔面と手背とに紅斑と水疱形成とを認める。受傷早期に最も注意すべき病態はどれか。
※国試ナビ4※ ［096I014］←［国試_096］→［096I016］
「095A099」
- 抗結核薬と副作用の組合せで誤っているのはどれか。
※国試ナビ4※ ［095A098］←［国試_095］→［095A100］
「099D110」
- 急性GVHDでみられるのはどれか。
- a. (1)(2)(3)
- b. (1)(2)(5)
- c. (1)(4)(5)
- d. (2)(3)(4)
- e. (3)(4)(5)
※国試ナビ4※ ［099D109］←［国試_099］→［099D111］
「080B047」
- 抗腫瘍薬とその副作用の組み合わせ。正しい物
- a. (1)(2)(3)
- b. (1)(2)(5)
- c. (1)(4)(5)
- d. (2)(3)(4)
- e. (3)(4)(5)
「098G107」
- 新生児で術後に起こりにくいのはどれか。
※国試ナビ4※ ［098G106］←［国試_098］→［098G108］
「084A069」
- 薬剤と副作用の組み合わせで適切ではない物
「081B043」
- 薬物と副作用の組み合わせ
「血糖降下薬」
- 英
- hypoglycemics
- 同
- hypoglycemic agent、antidiabetic agent、antidiabetic drug、antidiabetics、glucose-lowering agent、hypoglycemic、hypoglycemic drug、hypoglycemics
- 関
- [[]]
投稿記事
k氏より
歴史
インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。 メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。 チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。
スルフォニルウレア薬 SU薬
作用機序
膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。 治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。 SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。
ADME
SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。 第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。
adverse effect
めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。 重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。 第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。 ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。 SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。
治療的使用
SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。 普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。 トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。 SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。
レパグリニド
レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。 SU薬と同様にレパグリニドは膵臓βセルにおけるATP依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌を促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。
ナテグリニド
Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。
ビグアナイド
メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代に乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独かSUと併用して使われます。
作用機序
ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴン・コルチゾール・成長ホルモン・ソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生を抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。
ADME
小腸から吸収。安定な構造で、血中の蛋白と結合しないで、そのまま尿中に排泄。半減期は二時間。2.5グラムを食事と一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。
adverse effect=
メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。 メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミンB12や葉酸のきゅうしゅうが 落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミンB12の吸収が改善されます。 血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。
チアゾリジン
作用機序
PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質の代謝を調整します。
ADME
ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性の肝疾患があるときや肝臓のトランスアミナーゼが上昇しているときは、使用しないこと。 ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンはCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。
adverse effect
ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能をモニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。
αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)
αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。 インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。 アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。
GLP1(グルカゴン様ペプチド)
経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。 そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIVプロテアーゼの不活性化で、それによってGLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM治療に新しい薬がでるかもしれないですね。
「100Cases 59」
- ☆case59 尿中の血液
- 52歳 ビジネスマン
- 顕微鏡的血尿のため泌尿器科医に紹介があった。
- 主訴：顕微鏡的血尿
- 現病歴：6ヶ月前、new jofのためのisurance medicalで血尿を指摘された。以来、家庭医に2回血尿指摘された。以前の尿検査は正常だった。一度も顕微鏡は指摘されたことが無く、泌尿器系の症状もなかった。顕微鏡的血尿であることを除けば健康である。視覚、聴覚に問題なし。タバコ1日30本、アルコール35 unit/week(缶ビール(350ml)20本/週)
- 既往歴：特記無し。
- 家族歴：特記無し。腎臓病の家族歴無し
- ・身体所見
- 栄養状態良く体調はよい。心拍：72/分、整。血圧：146/102 mmHg。心血管系、呼吸器系、腹部、神経学所見：異常なし。眼底鏡でarteriovenous nippingを認める。
- ・検査
- (血液生化学)
- 上昇：尿素、クレアチニン、γ-GTP
- (尿検査)
- 蛋白：＋＋。血尿：＋＋。赤血球：>100 red cells
- 24時間尿蛋白：1.2g; 正常値 <200mg/24hr
- (その他)
- ECG：左室拡大。腎超音波検査：大きさは正常
- (第一パラグラフ)
- ・顕微鏡的血尿の原因は腎臓と尿路系のものがある(ex.前立腺病変、結石)。
- ・顕微鏡的血尿 ＋ 高度のタンパク尿 ＋ 高血圧 ＋ 腎障害 ＝ 慢性糸球体腎炎の病態
- ・γ-GTP高値はアルコールの過剰摂取による肝臓病であることに適合する
- ・男性で推奨されるアルコール摂取の上限は、28unit/週 ()
- (第二パラグラフ)IgA腎症
- ・IgA腎症は先進国における一般的な糸球体腎炎。メサンギウム領域におけるIgAの蓄積が特徴的
- ・患者はしばしば、上気道感染と同時におこる顕微鏡血尿のエピソードがある
- ・IgA腎症は多くは特発性だけど、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)とアルコール性肝硬変(alcoholic cirrhosis)と関連するのが普通である。
- ・IgA腎症の患者の20%は20年の経過で末期腎不全(end-stage renal failure)に陥る。
- (第三パラグラフ)基底膜病・アルポート症候群
- ・菲薄基底膜病はisolated microscopic hematuria、minimal proteinuria及び正常腎機能(悪化しない)をしめす家族性の疾患である。
- ・電顕的にはびまん性の糸球体基底膜の菲薄化が見られる(300-400nm -> 150-225nm)
- ・アルポート症候群は進行性糸球体病態であり、聴覚消失と視覚異常と関連している。ふつうX連鎖優性遺伝で、男性がひどく影響を受ける。
- (第四パラグラフ)What further incestigations would you organize?
- ・腎生検
- ・age>50: 尿細胞診、前立腺特異抗原、膀胱鏡 → 除外診断のため(膀胱・前立腺病変)
- ・肝超音波検査が必要で、肝生検を考慮するべき。
- (第五パラグラフ)What advice would you give this patient
- ・指導：禁酒、血圧のコントロール
- ・経過観察：透析、腎移植に移行しうるため
- ・血清/血漿クレアチニン：これはGFRが50%減らないと上昇しない → この症例では軽度のクレアチニンの上昇は腎機能は正常の腎機能の40%であることを示す。
- ・治療：免疫抑制薬がIgA腎症の大部分で透析導入を遅らせるという証拠はない
- ■KEYPOINT
- ・50歳以下の血尿のみを訴える患者はまず腎臓専門医に紹介すべき。
- ・50歳以上の血尿のみを訴える患者は、膀胱や前立腺の疾患を除外するためにまず泌尿器科医に紹介すべき
- ・血清/血漿クレアチニンのわずかな上昇は腎機能の大きな喪失を示している。
- ・大量のアルコール摂取による肝障害は明らかな徴候なく起こるかもしれない。
- ■もっとも一般的な顕微鏡的血尿をきたす糸球体による原因
- IgA腎症
- 菲薄基底膜病(thin basement membrane disease)
- アルポート症候群(XR)
- ■高血圧の病理的帰結 HIM.1552
- ・高血圧が生み出すリスクファクター：粥状硬化症
- ・高血圧が悪化因子？(predisposing factor)となる疾患：心不全、冠動脈疾患、梗塞、腎臓病、末梢動脈疾患
- 心臓：高血圧性心疾患は高血圧に対する機能的・構造的適応 → 左心室肥大、拡張期機能不全(diastolic dysfunction)、うっ血性心不全、血行異常(冠状動脈の粥状硬化・微小血管障害による)、不整脈
- 左心室肥大(1遺伝的要因と血行動態要因による) → ↑リスク：冠動脈心疾患、梗塞、慢性心不全、突然死
- 拡張期機能不全：(左心室壁が肥厚して拡張期に十分拡張できないという意味での機能不全(written by s))
- 脳：(高血圧は脳梗塞と脳出血のリスクファクター)
- ・認知症(脳梗塞による)
- ・高血圧脳症(autoreguration(50-150mmHg)が傷害され、重度の頭痛、悪心・嘔吐、巣状神経徴候(focal neurologic sign)、精神状態の変調をきたす)
- 腎臓：高血圧は腎障害と末期腎臓病のリスクファクター。
- ・腎臓における粥状硬化性の高血圧に関連した血管損傷は、最初に糸球体の前の細動脈に及ぶ。これにより糸球体と糸球体の後の構造に虚血性の変化を起こす。
- ・糸球体の損傷は糸球体の高灌流による糸球体毛細血管の損傷の結果かもしれない。
- ・糸球体の病理は糸球体硬化症を呈し、そして尿細管は虚血により萎縮する。
- 末梢動脈：長期にわたって持続する高血圧により、下肢の動脈を狭窄させる → 跛行
- 網膜：交差現象(http://www.1stretinalscreen.com/ra_DR_NonDR.asp )
- AV nipping is indicative of hypertension and describes the changes which occur at arteriovenous crossings in the retina where an artery crosses a vein. In patients with hypertension and associated arteriolosclerosis (narrowing of the artery) the artery applies increased pressure on the vein at the point where it passes over the top of the vein.
- ■顕微鏡的血尿
- 血尿のうち、肉眼的には血尿ではないが、尿沈渣で400倍毎視野1個以上の赤血球を認める場合をいう。 しかしそれでは再現性に乏しいので、一般的には5個以上の赤血球を認める場合を顕微鏡的血尿といい病的意義をもつ。
- ■glossary
- modest adj. 謙虚な。慎み深い、控えめな、遠慮がちの。(主に女性が)しとやかにした、ひどく上品な。質素な、地味な。適度の、穏当な。大きくない、ささやかな。
「肝不全」
- 英
- hepatic failure, liver failure, hepatic insufficiency, liver insufficiency
- 同
- 肝機能不全
- 関
- 肝障害, 肝機能障害, 肝臓障害, 肝機能異常
- 病態(肝機能の低下)で定義される疾患概念。
病型と病因
症候
- 1. 全身倦怠感および消化器症状(悪心、嘔吐など)
- 2. 肝性脳症
- 意識障害などの精神症状、羽ばたき振戦、肝性口臭など
- 肝の機能低下および門脈大循環の側副血行路のため、血中に蓄積した物質が脳代謝障害を起こすと考えられる。
- 血中アンモニア値上昇、フィッシャー比(血中分岐鎖アミノ酸/芳香族アミノ酸比)の低下、脳波の徐波化と三相波出現がみられる。
- 3. 黄疸
- ビリルビンの代謝障害(抱合や輸送)による血中ビリルビン値の上昇。
- 4. 腹水
- 1) 膠質浸透圧低下：↓肝でのアルブミン産生量 → ↓膠質浸透圧 → ↑組織外液
- 2) 門脈圧亢進
- 5. 出血性素因(凝固機能低下)
- 凝固因子産生量低下
「イソニアジド」
- 英
- isoniazid INH
- 同
- イソニコチン酸ヒドラジド isonicotinic acid hydrazide INAH
- 商
- イスコチン、ヒドラ、ネオイスコチン
- 関
- 抗結核薬、結核、イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム、ビタミンB6、ビタミンB6欠乏症
- 抗結核剤
概念
- 抗結核薬
作用機序
- 結核菌の細胞壁を構成するミコール酸の生合成を阻害。
副作用
添付文書
- イスコチン原末／イスコチン錠１００ｍｇ
参考
- 1. Isoniazid hepatotoxicity - uptodate [1]
「アルコール性肝炎」
概念
- アルコールの過飲により生じた肝炎。
- 経過中に脂肪肝や肝硬変に至り、また肝細胞癌も発症し、最後には肝機能を失い(非代償性肝硬変)に至り死亡する
血液検査
- 典型的にはAST,ALTは300-500IU/L程度。
- AST優位：AST:ALT=2:1
重症度
- 血小板減少、鉄飽和度上昇、T-Bil上昇、PT-INR上昇は重症肝炎を示唆する。
- Maddrey discriminant function (DF, also known as the Maddrey score)
- DF = (4.6 x [prothrombin time (sec) - control prothrombin time (sec)]) + (serum bilirubin(mg/dl))
- DF value ≥32 or 脳症があるときはステロイド治療の適応。禁忌：慢性B型肝炎、敗血症、消化管出血
治療
- 禁酒
「薬物性肝障害」
- 英
- drug-induced liver injury, drug-induced hepatopathy, drug-induced liver disease
- 同
- 薬剤性肝障害
- 関
- 薬物性肝炎 drug-induced hepatitis
- 090716 III 消化器系
概念
- 薬剤に使用によりもたらされた肝障害
疫学
分類
- 中毒性肝障害：薬物が肝細胞を障害
- アレルギー性肝障害：IV型アレルギーの機序により肝細胞が障害
原因薬物
- 抗菌薬(21.9%)が最も多く、抗炎症薬(11.86%)がこれに次ぐ。(第32回日本肝臓学会西部会より)
薬物と障害部位
| 肝細胞傷害型 | 肝壊死型 | 中心帯壊死(zone 3) | 四塩化炭素,アセトアミノフェン,ハロタン |
| 中間帯壊死(zone 2) | フロセミド | ||
| 周辺帯壊死(zone 1) | リン,硫酸鉄 | ||
| 肝炎型 | イソニアジド,メチルドパ,ケトコナゾール | ||
| 肝線維症型 | メトトレキサート,塩化ビニル,ビタミンA | ||
| 脂肪肝型 | 小滴性 | テトラサイクリン,バルプロ酸,リン | |
| 大滴性 | エタノール,メトトレキサート | ||
| リン脂質症 | アミオダロン,DH剤 | ||
| 胆汁うっ滞型 | hepatocanalicular | クロルプロマジン,エリスロマイシンエストレート | |
| canalicular | C-17アルキル化ステロイド,経口避妊薬,シクロスポリンA | ||
| ductular | ベノキサプロフェン | ||
| 血管障害型 | 肝静脈血栓 | 経口避妊薬,抗腫瘍薬 | |
| 門脈血栓 | 経口避妊薬 | ||
| 静脈閉塞性疾患 | 蛋白同化ステロイド,経口避妊薬,抗腫瘍薬 | ||
| 肝紫斑病 | 蛋白同化ステロイド,経口避妊薬,トロトラスト,アザチオプリン,ファロイジン,塩化ビニル | ||
| 肉芽腫形成型 | アロプリノール,カルバマゼピン | ||
| 腫瘍形成型 | 限局性結節性過形成 | 経口避妊薬 | |
| 腺腫 | 経口避妊薬,蛋白同化ステロイド | ||
| 癌腫 | 経口避妊薬,蛋白同化ステロイド,トロトラスト,塩化ビニル | ||
| 血管肉腫 | トロトラスト,塩化ビニル,蛋白同化ステロイド | ||
病態
- 投与開始から5-90日の経過で発症し、肝障害に基づく症状・検査値異常をきたす。 ← 長期間服用(例えば2年)している薬物は除外できる。最近服用を始めた薬物の問診が重要
身体所見
- 肝腫大、圧痛、(アレルギー性)発熱、発疹、掻痒感
症状
- 食欲不振、悪心、腹痛、黄疸
検査
- 肝機能異常、
- (アレルギー性)好酸球増加
治療
薬物性肝障害判定基準
- 参考1
| 表 DDW-J 2004薬物性肝障害ワークショップのスコアリング（肝臓 2005; 46: 85-90より引用） | |||||
| 肝細胞障害型 | 胆汁うっ滞または混合型 | スコア | |||
| 1. 発症までの期間 | 初回投与 | 再投与 | 初回投与 | 再投与 | |
| a.投与中の発症の場合 投与開始からの日数 |
5～90日 | 1～15日 | 5～90日 | 1～90日 | 2 |
| ＜5日、＞90日 | ＞15日 | ＜5日、＞90日 | ＞90日 | 1 | |
| b.投与中止後の 発症の場合 投与中止後の日数 |
15日以内 | 15日以内 | 30日以内 | 30日以内 | 1 |
| ＞15日 | ＞15日 | ＞30日 | ＞30日 | 0 | |
| 2. 経過 | ALTのピーク値と正常上限との差 | ALPのピーク値と正常上限との差 | |||
| 投与中止後のデータ | 8日以内に50％以上の減少 | （該当なし） | 3 | ||
| 30日以内に50％以上の減少 | 180日以内に50％以上の減少 | 2 | |||
| （該当なし） | 180日以内に50％未満の減少 | 1 | |||
| 不明または30日以内に50％未満の減少 | 不変、上昇、不明 | 0 | |||
| 30日後も50％未満の減少か再上昇 | （該当なし） | -2 | |||
| 投与続行および不明 | 0 | ||||
| 3. 危険因子 | 肝細胞障害型 | 胆汁うっ滞または混合型 | |||
| 飲酒あり | 飲酒または妊娠あり | 1 | |||
| 飲酒なし | 飲酒、妊娠なし | 0 | |||
| 4. 薬物以外の原因の有無2) | カテゴリー1、2がすべて除外 | 2 | |||
| カテゴリー1で6項目すべて除外 | 1 | ||||
| カテゴリー1で4つか5つが除外 | 0 | ||||
| カテゴリー1の除外が3つ以下 | -2 | ||||
| 薬物以外の原因が濃厚 | -3 | ||||
| 5. 過去の肝障害の報告 | 過去の報告あり、もしくは添付文書に記載 | 1 | |||
| なし | 0 | ||||
| 6.好酸球増多（6％以上） | あり | 1 | |||
| なし | 0 | ||||
| 7. DLST | 陽性 | 2 | |||
| 擬陽性 | 1 | ||||
| 陰性および未施行 | 0 | ||||
| 8.偶然の再投与が行われた時の反応 | 肝細胞障害型 | 胆汁うっ滞または混合型 | |||
| 単独再投与 | ALT倍増 | ALP(T.Bil)倍増 | 3 | ||
| 初回肝障害時の併用薬と共に再投与 | ALT倍増 | ALP(T.Bil)倍増 | 1 | ||
| 偶然の再投与なし、または判断不能 | 0 | ||||
| 1) 薬物投与前に発症した場合は「関係なし」、発症までの経過が不明の場合は「記載不十分」 と判断して、スコアリングの対象としない。 投与中の発症か、投与中止後の発症化により、a またはb どちらかのスコアを使用する。 2) カテゴリー1：HAV、 HBV、 HCV、 胆道疾患（US）、アルコール、ショック肝 カテゴリー 2：CMV、 EBV． ウイルスはIgM HA 抗体、HBs 抗原、HCV 抗体、IgM CMV 抗体、IgM EB VCA 抗体で判断する。 判定基準：総スコア 2点以下：可能性が低い 3、4点：可能性あり 5点以上：可能性が高い | |||||
参考
- 1. 重篤副作用疾患別対応マニュアル 薬物性肝障害 平成２０年４月 厚生労働省
- 2. 薬物性肝障害スコア計算ソフト 帝京大学医学部内科 滝川一 田辺三菱製薬 提供
- 3. 薬物性肝障害診断基準
-薬剤性肝障害
「アルコール性肝障害」
分類
- 組織型により分類。
- 非特異的変化群
- アルコール性脂肪肝
- アルコール性肝線維症
- アルコール性肝炎 → 重症型アルコール性肝炎
- 大酒家慢性肝炎
- アルコール性肝硬変
病態
- アルコールによる肝細胞障害
- アルコール代謝の過程でNADHが蓄積し、脂肪の合成が亢進()、血糖低下(糖新生抑制、ATPが必要だから？)、乳酸の増加(NADH増加のため。また、おそらくTCA回路がNADH増加のために回しにくくなっているため)
- ミトコンドリア機能活性化により酸素消費の増大 ＋ アルコール脱水素酵素ADH、アルデヒド脱水素酵素ALDHは、zone3(肝小葉中心部)に存在 → 虚血による障害を受けやすい → zone3はAST優位なのでAST>ALT、と思われる。
- アルコール代謝産物による線維化亢進
症状
- アルコール性肝炎：腹痛、発熱、黄疸、悪心・嘔吐
- 重症型アルコール性肝炎：腹痛、発熱、黄疸、悪心・嘔吐 ＋ 意識障害
検査
- トランスアミナーゼ↑(AST ＞ ALT)、γ-GTP ↑、ALP↑、TG↑、尿酸↑
- IgA↑ (小腸のパイエル板におけるリンパ球の活性が亢進するため？。急性アルコール性肝炎では65 kDaの熱ショック蛋白に対するIgA抗体の産生が増加するという報告がある(参考4))
- アルコール性肝炎：白血球増加
- 重症型アルコール性肝炎：白血球著明に増加
- アルコール性肝硬変
参考
- 1. [charged] Pathogenesis of alcoholic liver disease - uptodate [2]
- 2. [charged] Clinical manifestations and diagnosis of alcoholic liver disease - uptodate [3]
- 3. [charged]Prognosis and treatment of alcoholic liver disease and alcoholic hepatitis - uptodate [4]
- 4. Circulating IgA antibody against a 65 kDa heat shock protein in acute alcoholic hepatitis.
- Winrow VR, Bird GL, Koskinas J, Blake DR, Williams R, Alexander GJ.SourceARC Bone and Joint Research Unit, London Hospital Medical College, UK.
- Journal of hepatology.J Hepatol.1994 Mar;20(3):359-63.
- Heat shock proteins are known to be immunogenic in a number of diverse conditions and can be induced by hypoxia, tumour necrosis factor and alcohol--all potential triggers in patients with acute alcoholic hepatitis. In the present study, sera from 23 patients with acute alcoholic hepatitis, 18 liver
- PMID 8014447
国試
「肝障害度」
| 肝障害度 | A | B | C |
| 腹水 | ない | 治療効果あり | 治療効果少ない |
| 血清ビリルビン値(mg/dl) | 2.0未満 | 2.0-3.0 | 3.0超 |
| 血清アルブミン値(g/dl) | 3.5超 | 3.0-3.5 | 3.0未満 |
| ICG R15(%) | 15未満 | 15-40 | 40超 |
| プロトロンビン活性値(%) | 80超 | 50-80 | 50未満 |
「障害」
- 英
- disorder、impairment、dysfunction、damage、difficulty、(妨げ)barrier、impediment、obstacle、disturbance、foe、(化学)hindrance、disorder、impair、lesion
- 関
- 妨げ、撹乱、関門、機能障害、機能不全、困難、傷害、障壁、損なう、損傷、ダメージ、破壊、破損、バリヤー、病変、不安、妨害、乱れ、無秩序、機能異常症、敵、疾患、バリア、バリアー、機能異常、機能不全症