図：FB.306

糖新生の不可逆反応を司る酵素

ピルビン酸カルボキシラーゼ：ミトコンドリア：ピルビン酸→オキサロ酢酸
PEPカルボキシラーゼ：細胞質：
フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ：細胞質：
グルコース-6-ホスファターゼ：細胞質：

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/08/19 03:35:37」(JST)

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糖新生

糖新生(とうしんせい、gluconeogenesis)とは、飢餓状態に陥った動物が、グルカゴンの分泌をシグナルとして、ピルビン酸、乳酸、糖原性アミノ酸、プロピオン酸、グリセロールなどの糖質以外の物質から、グルコースを生産する経路である。

肉食に偏っている場合、摂取栄養がタンパク質と脂肪に偏り、同じく三大栄養素のひとつである糖分の摂取が不足することになる。猫のような肉食動物は、犬のような雑食性動物よりも糖新生の酵素活性が高く、タンパク質から分解されて得られた糖原性アミノ酸から糖新生を行って体内で必要な糖分を生成している^[1]。

反芻動物の場合は、セルロースを分解するバクテリアが胃の中で糖を揮発性脂肪酸にしてしまうのでプロピオン酸からの糖新生は特に重要な代謝である。

1分子のグルコースを新生するのに、ATPを6分子必要とする。ほとんどは肝臓の細胞で、一部は腎臓で行われる。

ほとんどの細胞では、グルコースの取り込みと異化に関わる唯一の酵素であるグルコース-6-ホスファターゼの発現が欠如しているために、遊離のグルコースを生成することができない。グルコース-6-ホスファターゼを有する肝細胞と、激しい飢餓条件の下での小腸と腎臓のみが、糖新生反応に従って生成したグルコース-6-リン酸のリン酸基を外して遊離のグルコースを生成し、血管中に遊離のグルコースを放出することが可能である。なお、グルコースが細胞に取り込まれると直ちにリン酸化が起こりグルコース-6-リン酸が生成されるのは、グルコースが細胞膜を超えて拡散してしまうのを防ぐためである。リン酸化により電荷が導入されるので、グルコース-6-リン酸は容易に細胞膜を通過することができない。

糖新生が急激に起こったため高血糖をもたらす現象をソモギー効果という。1850年代に、フランスの生理学者、クロード・ベルナールにより明らかにされた。また、絶食を行うと糖不足を補うため筋肉が分解されて糖新生が起こり^[2]、筋肉が減少することにより新陳代謝が減少することが、絶食によるダイエットが成功しにくい原因の一つでもある。

1 糖新生の経路
- 1.1 ピルビン酸 → ホスホエノールピルビン酸
- 1.2 フルクトース-1,6-ビスリン酸 → フルクトース-6-リン酸
- 1.3 グルコース-6-リン酸 → グルコース
- 1.4 プロピオン酸 → ホスホエノールピルビン酸
- 1.5 グリセロール
2 脚注
3 関連項目
4 外部リンク

糖新生の経路[編集]

反応は、ほぼ解糖系の逆反応に沿って進む。しかし、可逆的でない反応もあるので、それらについては別の方法で起こす。以下にその反応を示す^[3]。

ピルビン酸 → ホスホエノールピルビン酸[編集]

クエン酸回路を経由させることで反応を進めている。この反応は4つの段階を踏み、はじめの2段階はミトコンドリアで、後は細胞質で行われる。ミトコンドリア内ではピルビン酸カルボキシラーゼがピルビン酸に作用してオキサロ酢酸となりクエン酸回路の中間体となる。オキサロ酢酸はそのままではミトコンドリアの内膜を通過できないので、ミトコンドリアから細胞質へのホスホエノールピルビン酸の輸送は、リンゴ酸/ホスホエノールピルビン酸シャトルによって調停される。そして、オキサロ酢酸がミトコンドリアから出るためにリンゴ酸デヒドロゲナーゼによってリンゴ酸に還元され、リンゴ酸としてミトコンドリア内膜を通過する。ミトコンドリア外の細胞質で再びリンゴ酸デヒドロゲナーゼによってオキサロ酢酸に酸化され、最終的にはホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)によってホスホエノールピルビン酸に変換される。全体的にこの反応のギブズエネルギーの総和は⊿G'°＝0.9 kj/molである。

（ミトコンドリア内）

段階１：ピルビン酸＋HCO₃^-＋ATP → オキザロ酢酸＋ADP＋Pi

ピルビン酸カルボキシラーゼにより進む。

段階２：オキザロ酢酸+NADH＋H⁺←→ L-リンゴ酸＋NAD

リンゴ酸デヒドロゲナーゼにより進む。

（リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルによりリンゴ酸としてミトコンドリア内膜、外膜を通過し細胞質に到達）

段階３：L-リンゴ酸＋NAD ←→ オキザロ酢酸＋NADH＋H⁺

この反応もリンゴ酸デヒドロゲナーゼにより進む。

段階４：オキザロ酢酸＋GTP → ホスホエノールピルビン酸＋GDP＋CO₂

ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（phosphoenolpyruvate carboxykinase）により進む。

フルクトース-1,6-ビスリン酸 → フルクトース-6-リン酸[編集]

解糖系ではこれの逆反応をホスホフルクトキナーゼにより行っているが、これは不可逆的なのでフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ（fructose-1,6-bisphosphatase）が用いられている。また、Mg²⁺も必要である。この酵素は、フルクトース-1,6-ビスリン酸のC-1位のリン酸基を加水分解する。

フルクトース-1,6-ビスリン酸＋H₂O → フルクトース-6-リン酸+Pi (⊿G'°＝－16.3 kj/mol)

グルコース-6-リン酸 → グルコース[編集]

グルコース-6-ホスファターゼにより進む。この反応の解糖系での逆反応ではATPが生成したが、この反応ではATPは必要ない。グルコース-6-ホスファターゼはグルコース-6-リン酸をリン酸エステルとして単なる加水分解を促進する。

グルコース-6-リン酸＋H₂O → グルコース＋Pi (⊿G'°＝－13.8 kj/mol)

プロピオン酸 → ホスホエノールピルビン酸[編集]

プロピオン酸からは以下の経路を経て糖新生が行われる。この反応の前半部分は奇数鎖脂肪酸のβ酸化から発生したプロピオン酸の代謝経路を辿る^[4]^{[要高次出典]}。

プロピオン酸 → プロピオニルCoA → S-メチルマロニルCoA → R-メチルマロニル-CoA → スクシニルCoA →

コハク酸 → フマル酸 → リンゴ酸 → オキサロ酢酸 → ホスホエノールピルビン酸

グリセロール[編集]

グリセロールは、肝臓でグリセロール-3リン酸、ついでジヒドロキシアセトンリン酸となり、糖新生経路へ入る。

脚注[編集]

^ T. WASHIZU, A. TANAKA, T. SAKO, M. WASHIZU, T. ARAI (1999). “Comparison of the activities of enzymes related to glycolysis and gluconeogenesis in the liver of dogs and cats”. Research in Veterinary Science 67 (2): 205–206. doi:10.1053/rvsc.1998.0305.
^ 糖尿病シラバス - 九州大学大学院医学研究院病態制御内科学(第三内科) 糖尿病研究室
^ "レーニンジャーの新生化学[上]第4版"(2006)、監修：山科郁男、発行：廣川書店
^ 糖新生講義資料のページ

外部リンク[編集]

ヒルズ・クリニック通信 Vol.46 2003.11.11 （Hill's Vet's Site獣医師専用サイト）

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UpToDate Contents

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1. 健常被験者および糖尿病患者における低血糖に対する生理的応答 physiologic response to hypoglycemia in normal subjects and patients with diabetes mellitus
2. 乳児および小児における低血糖症の原因 causes of hypoglycemia in infants and children
3. 乳児および小児における低血糖に対するアプローチ approach to hypoglycemia in infants and children
4. 成人における低血糖：臨床症状、定義、および原因 hypoglycemia in adults clinical manifestations definition and causes
5. 成人における糖尿病性ケトアシドーシスおよび高浸透圧性高血糖状態：疫学および病因 diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults epidemiology and pathogenesis

Japanese Journal

糖新生の転写制御と糖代謝 (第1土曜特集エネルギー代謝転写因子ネットワークと生活習慣病) -- (臓器・疾患別にみた転写因子の展開)

小川渉
医学のあゆみ 237(6), 666-671, 2011-05-07
NAID 40018778624

転写因子修飾の新しい展開 (第1土曜特集エネルギー代謝転写因子ネットワークと生活習慣病) -- (転写因子ネットワークシステムの新しい俯瞰)

坂巻純一,深水昭吉
医学のあゆみ 237(6), 617-622, 2011-05-07
NAID 40018778616

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★リンクテーブル★

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関連記事	「生」

「108B032」

　　[★]

ホルモンとその生理作用の組合せで正しいのはどれか。2つ選べ。

a　グルカゴン ―――――――糖新生の促進
b　インスリン ―――――――グリコーゲン分解の促進
c　バソプレシン ――――――腎における水再吸収の促進
d　アルドステロン ―――――腎における Na再吸収の抑制
e　副甲状腺ホルモン ――――腎における P再吸収の促進

[正答]

※国試ナビ4※　［108B031］←［国試_108］→［108B033］

「107G035」

　　[★]

糖質コルチコイドの作用はどれか。2つ選べ。

a　糖新生の促進
b　リンパ球の増加
c　筋肉における蛋白同化
d　下垂体ACTH分泌の抑制
e　腎尿細管におけるカルシウム再吸収促進

[正答]

※国試ナビ4※　［107G034］←［国試_107］→［107G036］

「血糖降下薬」

　　[★]

英: hypoglycemics
同: hypoglycemic agent、antidiabetic agent、antidiabetic drug、antidiabetics、glucose-lowering agent、hypoglycemic、hypoglycemic drug、hypoglycemics
関: [[]]

→経口血糖降下薬

投稿記事

k氏より

歴史

インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。

スルフォニルウレア薬 SU薬

作用機序

膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係 SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。 SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。

ADME

SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。

adverse effect

めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。 SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。

治療的使用

SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。 SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。

メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミン B12や葉酸のきゅうしゅうが　落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミン B12の吸収が改善されます。血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。

αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)

αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。

GLP1(グルカゴン様ペプチド)

経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIV プロテアーゼの不活性化で、それによって GLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM 治療に新しい薬がでるかもしれないですね。

「ビグアナイド系薬物」

　　[★]

英: biguanide,(総称)biguanides, hypoglycemic of biguanide derivative
関: 糖尿病治療薬、薬理学

ビグアナイド系薬

メトホルミン：よく使われる
ブホルミン：まれ
フェンホルミン：副作用にlactic acidosisを伴うので使用停止

比較

糖尿病ガイドライン

一般名	商品名	血中半減期 (hr)	作用時間 (hr)	1錠中の含有量 (mg)	1日の使用量 (mg)
メトホルミン	グリコラン	1.5～4.7	6～14	250	500～750
	メデット
	メトグルコ	2.9	6～14	250500	500～1500
ブホルミン	ジベトス	1.5～2.5	6～14	50	50～150
	ジベトンS