同: cytochrome C450 3A4

多くの薬物を代謝するので薬物相互作用を起こしやすい。

代謝される薬物

強い阻害作用を持つ薬物

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/12/28 17:18:25」(JST)

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CYP3A4のリボン図。中央にあるのはヘム骨格。PDB 1W0E より

シトクロムP450 3A4 (CYP3A4) はシトクロムP450 (CYP) の分子種の一種であり、人体に存在する生体異物 (xenobiotic) を代謝する酵素の主要なものの1つである。CYPによる酸化反応では寄与する範囲が最も広い。また、肝臓に存在するCYPのうちの大部分を占める。

胎児は肝臓その他の組織でCYP3A4ではなく同様な基質に作用するCYP3A7を作る。成長に伴い、CYP3A7はCYP3A4に徐々に置き換えられていく。

分布

主に肝臓に存在するが、代謝に重要な役割を果たす他の器官や組織中にもみられる。ある種の薬剤の代謝にも大きく関わっている。これによってプロドラッグ (prodrug) が活性化・吸収されるようになり、抗ヒスタミン薬のテルフェナジン (Terfenadine) などが例として挙げられる。

2003年、脳にも存在することが見出されたが、中枢神経系における役割は明らかになっていない^[1]。

基質と反応

CYP3A4が基質とする物質は多数あり、薬剤の代謝において大きな役割をはたしている。以下にCYP3A4の主な基質を挙げる。

CYP3A4の主な基質と反応
基質	反応
アミオダロン	N-脱メチル
カルバマゼピン	エポキシ化
エリスロマイシン	N-脱メチル
シクロスポリンA	N-脱メチル、メチル基水酸化
タクロリムス	O-脱メチル、C-酸化
タモキシフェン	N-脱メチル、α-水酸化
シクロホスファミド	4-水酸化、N-脱アルキル
パクリタキセル	3'-水酸化
テルフェナジン	C-酸化、N-脱アルキル
コデイン	N-脱メチル
テストステロン	6β-水酸化

変異

CYP3A4の酵素活性には個体差があることが知られている。CYP3A4をコードする遺伝子には28種以上の一塩基多型が同定されているが、これらは生体内 (in vivo) における個体差に反映されないことが知られている。これは、基質に接触する際にCYP3A4へと誘導されるためではないかと考えられている。

CYP3A4の変異はエリスロマイシン呼気検査 (erythromycin breath test, ERMBT) によって非侵襲的に決定できる。この検査では、点滴静脈注射によって（¹⁴C-N-メチル）エリスロマイシンを投与したあと、呼気中に含まれる同位体標識された二酸化炭素を測定することにより、生体内のCYP3A4活性を決定する^[2]。

誘導

様々なリガンドによって誘導される。それらはまずプレグナンXレセプター (PXR) に結合する。PXR活性錯体はレチノイドXレセプター (RXR) とヘテロ2量体を形成し、これはさらにCYP3A4遺伝子中のXREM部位に結合する。XREMはCYP3A4遺伝子の制御部分であり、ここに結合することによって遺伝子のプロモーター基部に共同的相互作用が生じ、CYP3A4の転写・翻訳が増進する。

参考文献

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Cytochrome P₄₅₀ 3A4 (abbreviated CYP3A4) (EC 1.14.13.97), a member of the cytochrome P₄₅₀ mixed-function oxidase system, is one of the most important enzymes involved in the metabolism of xenobiotics in the human body, constituting twenty-eight percent of total CYPs in the human body. CYP3A4 is involved in the oxidation of the largest range of substrates of all the CYPs. As a result, CYP3A4 is present in the largest quantity of all the CYPs in the liver. In humans, the CYP3A4 protein is encoded by the CYP3A4 gene.^[1] This gene is part of a cluster of cytochrome P₄₅₀ genes on chromosome 7q21.1.^[2]

Function

CYP3A4 is a member of the cytochrome P₄₅₀ superfamily of enzymes. The cytochrome P₄₅₀ proteins are monooxygenases that catalyze many reactions involved in drug metabolism and synthesis of cholesterol, steroids, and other lipids. This protein localizes to the endoplasmic reticulum, and its expression is induced by glucocorticoids and some pharmacological agents. This enzyme is involved in the metabolism of approximately half the drugs that are used today, including acetaminophen, codeine, ciclosporin (cyclosporin), diazepam, and erythromycin. The enzyme also metabolizes some steroids and carcinogens.^[3] Most drugs undergo deactivation by CYP3A4, either directly or by facilitated excretion from the body. Also, many substances are bioactivated by CYP3A4 to form their active compounds, and many protoxins being toxicated into their toxic forms (for examples - see table below).

Tissue distribution

Fetuses do not express CYP3A4 in their liver tissue, but rather CYP3A7 (EC 1.14.14.1), which acts on a similar range of substrates. CYP3A4 is absent in fetal liver but increases to approximately 40% of adult levels in the fourth month of life and 72% at 12 months.^[4]^[5]

Although CYP3A4 is predominantly found in the liver, it is also present in other organs and tissues of the body, where it may play an important role in metabolism. CYP3A4 in the intestine plays an important role in the metabolism of certain drugs. Often this allows prodrugs to be activated and absorbed - as in the case of the histamine H₁-receptor antagonist terfenadine.

Recently CYP3A4 has also been identified in the brain, however its role in the central nervous system is still unknown.^[6]

Variability

While over 28 single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified in the CYP3A4 gene, it has been found that this does not translate into significant interindividual variability in vivo. It can be supposed that this may be due to the induction of CYP3A4 on exposure to substrates.

Variability in CYP3A4 function can be determined noninvasively by the erythromycin breath test (ERMBT). The ERMBT estimates in vivo CYP3A4 activity by measuring the radiolabelled carbon dioxide exhaled after an intravenous dose of (¹⁴C-N-methyl)-erythromycin.^[7]

Induction

CYP3A4 is induced by a wide variety of ligands. These ligands bind to the pregnane X receptor (PXR). The activated PXR complex forms a heterodimer with the retinoid X receptor (RXR), which binds to the XREM region of the CYP3A4 gene. XREM is a regulatory region of the CYP3A4 gene, and binding causes a cooperative interaction with proximal promoter regions of the gene, resulting in increased transcription and expression of CYP3A4.

Turnover

Estimates of the turnover rate of human CYP3A4 vary widely. For hepatic CYP3A4, in vivo methods yield estimates of enzyme half-life mainly in the range of 70 to 140 hours, whereas in vitro methods give estimates from 26 to 79 hours.^[8] Turnover of gut CYP3A4 is likely to be a function of the rate of enterocyte renewal; an indirect approach based on recovery of activity following exposure to grapefruit juice yields measurements in the 12 to 33 hour range.^[8]

CYP3A4 ligands

Following is a table of selected substrates, inducers and inhibitors of CYP3A4. Where classes of agents are listed, there may be exceptions within the class.

Inhibitors of CYP3A4 can be classified by their potency, such as:

Strong inhibitor being one that causes at least a 5-fold increase in the plasma AUC values, or more than 80% decrease in clearance.^[9]
Moderate inhibitor being one that causes at least a 2-fold increase in the plasma AUC values, or 50-80% decrease in clearance.^[9]
Weak inhibitor being one that causes at least a 1.25-fold but less than 2-fold increase in the plasma AUC values, or 20-50% decrease in clearance.^[9]

**Selected inducers, inhibitors and substrates of CYP3A4^[10]**
Substrates	Inhibitors	Inducers
some immunosuppressants ciclosporin (cyclosporin) ^[11]^[9] tacrolimus^[11]^[9] sirolimus^[11]^[9] many chemotherapeutic docetaxel^[11]^[9] tamoxifen^[11]^[9] paclitaxel^[11]^[9] cyclophosphamide^[11] doxorubicin^[11] erlotinib^[12] etoposide^[11] ifosfamide^[11] teniposide^[11] vinblastine^[11] vincristine^[9] vindesine^[11] imatinib^[9] irinotecan^[9] sorafenib^[9] sunitinib^[9] temsirolimus^[9] anastrazole gefitinib azole antifungals ketoconazole^[11] itraconazole^[11] macrolides clarithromycin^[11]^[9] erythromycin^[9] telithromycin^[9] (not azithromycin)^[9] dapsone^[9] (in leprosy) tricyclic antidepressants amitriptyline^[11] clomipramine^[11] imipramine^[11] SSRIs citalopram^[11] norfluoxetine^[11] sertraline^[11] some other antidepressants mirtazapine^[11] (NaSSA) nefazodone^[11] reboxetine^[11] venlafaxine^[11] (SNRI) trazodone^[9] (SARI buspirone^[11]^[9] (anxiolytic) antipsychotics haloperidol^[11]^[9] aripiprazole^[9] risperidone^[9] ziprasidone^[9] pimozide^[11] quetiapine^[9] opiate (mainly analgesics) alfentanil^[11]^[9] buprenorphine^[13] codeine^[9] (analgesic, antitussive, antidiarrheal) fentanyl^[9] methadone^[9] (analgesic, anti-addictive) levacetylmethadol^[9] benzodiazepines alprazolam^[11]^[9] midazolam^[11]^[9] triazolam^[11]^[9] diazepam^[9] some hypnotics zopiclone^[11] zaleplon^[9] zolpidem^[9] donepezil^[11] (acetylcholinesterase inhibitor) statins atorvastatin^[11]^[9] lovastatin^[11]^[9] simvastatin^[11] cerivastatin^[9] (not pravastatin)^[9] (not rosuvastatin)^[9] calcium channel blockers diltiazem^[11]^[9] felodipine^[11]^[9] nifedipine^[11]^[9] verapamil^[11]^[9] amlodipine^[9] lercanidipine^[9] nitrendipine^[9] nisoldipine^[9] amiodarone^[11] (class III antiarrhythmic) dronedarone^[11] (class III antiarrhythmic) quinidine^[9] (class I antiarrhythmic) PDE5 inhibitors sildenafil^[11]^[9] tadalafil^[14] kinins^[11] (vasodilators, smooth muscle contractors) sex hormones agonists and antagonists finasteride^[11]^[9] (antiandrogen) estradiol^[9] (estrogen) progesterone^[9] ethinylestradiol^[11] (hormonal contraceptive) testosterone^[9] (androgen) toremifene^[11] (SERM) bicalutamide ^[15] H1-receptor antagonists terfenadine^[11]^[9] astemizole^[9]^[16] chlorphenamine^[9] Protease inhibitors indinavir^[11]^[9] ritonavir^[11]^[9] saquinavir^[11]^[9] nelfinavir^[11]^[9] non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors nevirapine^[11] some glucocorticoids budesonide^[11] hydrocortisone^[9] dexamethasone^[9] cisapride^[11]^[9] (5-HT4 receptor agonist) aprepitant^[9] (antiemetic) caffeine^[9] (stimulant) cocaine^[9] (stimulant) cilostazol^[9] (phosphodiesterase inhibitor) dextromethorphan^[9] (antitussive) domperidone^[9] (antidopaminergic) eplerenone^[9] (aldosterone antagonist) lidocaine^[9] (local anesthetic, antiarrhythmic) ondansetron^[9] (5-HT3 antagonist) propranolol^[9] (beta blocker) salmeterol^[9] (beta agonist) warfarin^[17] (anticoagulant) clopidogrel, becoming bioactivated^[18] (antiplatelet) esomeprazole^[11] (proton pump inhibitor) nateglinide^[9] (antidiabetic)	strong: protease inhibitors ritonavir^[19]^[11]^[9] indinavir^[9] nelfinavir^[9] saquinavir^[9] some macrolide antibiotics^[19] clarithromycin^[11]^[9] telithromycin^[9] chloramphenicol (antibiotic)^[20] some azole antifungals ketoconazole^[11]^[9] itraconazole^[11]^[9] nefazodone^[11]^[9] (antidepressant) moderate aprepitant^[9] (antiemetic) some calcium channel blockers verapamil^[9] diltiazem^[9] some macrolide antibiotics erythromycin^[9] some azole antifungals^[19] fluconazole^[9] bergamottin (constituent of grapefruit juice)^[9] Valerian ^[21] weak: cimetidine^[9] (H2-receptor antagonist) buprenorphine (analgesic)^[22] cafestol (in unfiltered coffee)^[23] unspecified potency: amiodarone^[9] (antiarrhythmic) bicalutamide^[15] ciprofloxacin^[9] (antibiotic) dithiocarbamate^[9] (functional group) voriconazole^[9] (antifungal) imatinib^[9] (anticancer) mifepristone^[9] (abortifacient) norfloxacin^[9] (antibiotic) some non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors^[24] delavirdine^[9] gestodene^[9] (hormonal contraceptive) mibefradil^[9] (in angina pectoris) SSRIs fluoxetine/norfluoxetine^[9] fluvoxamine^[9] star fruit^[9]^[25] milk thistle^[26] ginko biloba^[27]^[28] quercetin – Quercetin has been shown to act as an initial inhibitor and subsequent inducer.^[29] piperine^[30]	anticonvulsants, mood stabilizers carbamazepine^[11]^[9]^[19] phenytoin^[11]^[9] (anticonvulsant) oxcarbazepine^[9] barbiturates^[19] phenobarbital^[11]^[9] St. John's wort^[11]^[9] some bactericidals rifampicin^[19]^[9] rifabutin^[11]^[9] some non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors ^[24] efavirenz^[9] nevirapine^[9] some hypoglycemics pioglitazone^[9] troglitazone^[9] glucocorticoids^[9] (blood glucose increase, immunosuppressive) modafinil^[9] (stimulant)

Interactive pathway map

Click on genes, proteins and metabolites below to link to respective articles. ^[31]

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Irinotecan Pathway edit

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External links

PharmGKB: Annotated PGx Gene Information for CYP3A4
CYP3A4 substrate prediction

This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.

UpToDate Contents

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English Journal

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Analysis of cytochrome P450 gene polymorphism in a lupus nephritis patient in whom tacrolimus blood concentration was markedly elevated after administration of azole antifungal agents.

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Phloroglucinols from the leaves of Eucalyptus globulus

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NAID 40018281871

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リンク元	「血糖降下薬」「HMG-CoA還元酵素阻害薬」「マクロライド系抗菌薬」「シメチジン」「テルフェナジン」
関連記事	「CYP3A」

「血糖降下薬」

Cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 4
	; Structure of CYP3A4 (from PDB 1W0E).; Heme group visible at center.
Available structures
PDB	Ortholog search: PDBe, RCSB
List of PDB id codes
	1TQN, 1W0E, 1W0F, 1W0G, 2J0D, 2V0M, 3NXU
Identifiers
Symbols	CYP3A4; CP33; CP34; CYP3A; CYP3A3; CYPIIIA3; CYPIIIA4; HLP; MGC126680; NF-25; P450C3; P450PCN1
External IDs	OMIM: 124010 HomoloGene: 111391 GeneCards: CYP3A4 Gene
EC number	1.14.13.97
Gene Ontology
Molecular function	• monooxygenase activity; • monooxygenase activity; • steroid binding; • iron ion binding; • steroid hydroxylase activity; • electron carrier activity; • oxidoreductase activity; • oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen, reduced flavin or flavoprotein as one donor, and incorporation of one atom of oxygen; • oxygen binding; • enzyme binding; • heme binding; • vitamin D3 25-hydroxylase activity; • taurochenodeoxycholate 6alpha-hydroxylase activity; • caffeine oxidase activity; • metal ion binding; • albendazole monooxygenase activity; • quinine 3-monooxygenase activity; • testosterone 6-beta-hydroxylase activity; • vitamin D 24-hydroxylase activity;
Cellular component	• cytoplasm; • endoplasmic reticulum; • endoplasmic reticulum membrane; • microsome; • cell surface; • membrane; • integral to membrane;
Biological process	• lipid metabolic process; • steroid catabolic process; • xenobiotic metabolic process; • steroid metabolic process; • androgen metabolic process; • alkaloid catabolic process; • monoterpenoid metabolic process; • drug metabolic process; • vitamin D metabolic process; • drug catabolic process; • drug catabolic process; • exogenous drug catabolic process; • heterocycle metabolic process; • oxidation-reduction process; • oxidative demethylation;
	Sources: Amigo / QuickGO
RNA expression pattern
	More reference expression data
Orthologs

　　[★]

英: hypoglycemics
同: hypoglycemic agent、antidiabetic agent、antidiabetic drug、antidiabetics、glucose-lowering agent、hypoglycemic、hypoglycemic drug、hypoglycemics
関: [[]]

→経口血糖降下薬

投稿記事

k氏より

歴史

インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。

スルフォニルウレア薬 SU薬

作用機序

膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係 SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。 SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。

ADME

SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。

adverse effect

めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。 SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。

治療的使用

SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。 SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。

レパグリニド

レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。 SU薬と同様にレパグリニドは膵臓βセルにおけるATP 依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌を促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。

ナテグリニド

Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。

ビグアナイド

メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代に乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独かSUと併用して使われます。

作用機序

ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴン・コルチゾール・成長ホルモン・ソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生を抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。

ADME

小腸から吸収。安定な構造で、血中の蛋白と結合しないで、そのまま尿中に排泄。半減期は二時間。2.5グラムを食事と一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。

adverse effect=

メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミン B12や葉酸のきゅうしゅうが　落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミン B12の吸収が改善されます。血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。

チアゾリジン

作用機序

PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質の代謝を調整します。

ADME

ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性の肝疾患があるときや肝臓のトランスアミナーゼが上昇しているときは、使用しないこと。ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンはCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。

adverse effect

ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能をモニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。

αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)

αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。

GLP1(グルカゴン様ペプチド)

経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIV プロテアーゼの不活性化で、それによって GLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM 治療に新しい薬がでるかもしれないですね。

「HMG-CoA還元酵素阻害薬」

　　[★]

英: HMG-CoA reductase inhibitor
同: ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬 hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor。スタチン statin
関: 高脂血症治療薬、高脂血症、コレステロールの生合成。HMG-CoA還元酵素 HMG-CoA reductase

特徴

強力なコレステロール低下作用

アトルバスタチンの場合

血清TC低下率30%

血清LDL-C低下率41%

血清TG低下作用

TG250-350mg/dl　380

TG350-450mg/dl　470

安全性が高い(プラバスタチンのみ)

プラバスタチンは水溶性。(⇔脂溶性だとどこでも入っていく→全身性に作用する)

プラバスタチンの輸送担体は肝臓にしかない→臓器選択性↑→安全性↑

CYP3A4との相互作用がない

種類

CYP 代謝による分類	薬物	商品名	性質1)		CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
CYP 代謝による分類	薬物	商品名	定性	定量(LogP)	CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
非代謝型	プラバスタチン	メバロチン	水溶性	-0.47	ほとんどなし	ー	未変化体	18	20	1ー2
	ロスバスタチン	クレストール	水溶性			ー 5)	未変化体 5)	29	10 5)	15～19 5)
	ピタバスタチン	リバロ	脂溶性	1.49		ー	未変化体	60	＜2	11
代謝型	フルバスタチン	ローコール	脂溶性	1.73	CYP2C9	なし	代謝物	10-35	＜6	1.2
	シンバスタチン	リポバス	脂溶性	4.4	CYP3A4	あり	代謝物	＜5	13	1ー2
	アトルバスタチン	リピトール	脂溶性	1.53	CYP3A4	あり	(データ無し)	12	2	14
1)Prog Med, 18:957-962,1998. 2)Heart, 85:259-264,2001. 3)PHarmacol Ther, 80:1-34 改変 4)興和(株)社内資料 5)添付文書

作用機序

HMG-CoA reductaseを競合阻害→肝内コレステロール産生↓→肝LDL受容体発現↑→血中LDL↓

HMG-CoA reductaseはHMG-CoAからmevalonate産生を触媒

副作用

1. 横紋筋融解症

原因：メバロン酸合成↓→CoQ↓→ミトコンドリア機能異常。Cl^-の細胞膜透過性の変化

2. CYPを介する薬物相互作用

CYP	代謝されるスタチン	代謝される薬物	強く阻害する薬物
CYP2C9	フルバスタチン	ワーファリンジクロフェナクフェニトイン	サルファ剤 ST合剤
CYP3A4	シンバスタチンセリバスタチンアトルバスタチン	ニフェジピンシクロスポリンジルチアゼムなど多数	エリスロマイシンシメチジンイトラコナゾールベラパミル

薬物相互作用によりCYP3A4の働きが阻害されると、横紋筋融解症の引き金となりうる

3. 肝障害

脂溶性HMG-CoA還元酵素阻害薬は重篤な肝障害を起こす

4. CK上昇

This was suggested by a study showing greater increases in post-marathon CK levels in individuals receiving statins; older runners receiving statins exhibited more susceptibility to CK elevations than younger runners. These elevations in CK were, however, mild and subclinical, which suggests that trained individuals need not discontinue statin therapy prior to a race.(uptodate)

軽度であれば(マラソンの)習熟者はレース前にスタチンを中止をする必要がないことを示唆する。

禁忌

妊婦

「マクロライド系抗菌薬」

　　[★]

英: macrolide antibiotic macrolide antibiotics, macrolides, MLs
同: マクロライド系抗生物質　←厳密には違うが、多くの人が間違って使っている
関: 抗菌薬

特徴

抗菌スペクトルが広い
静菌的に作用
大きな環状構造を有する。14員環-16員環
タンパク質合成阻害薬
抗生物質としての作用の他に、抗炎症作用を有するらしい

炎症の抑制 ex.びまん性汎細気管支炎

構造

http://www.sigmaaldrich.com/life-science/life-science-catalog/product-catalog.html?TablePage=14572877
Macrolide antibiotics contain a many-membered lactone ring (14-membered rings for erythromycin and clarithromycin and a 15-membered ring for azithromycin) to which are attached one or more deoxy sugars. Clarithromycin differs from erythromycin only by methylation of the hydroxyl group at the 6 position, and azithromycin differs by the addition of a methyl-substituted nitrogen atom into the lactone ring. These structural modifications improve acid stability and tissue penetration and broaden the spectrum of activity.(GOO. chapter 46)

作用機序

50Sリボソームに結合してタンパク質合成を阻害

inhibit bacterial protein synthesis by reacting with the 50s ribosomal subunit and preventing the release of the uncharged tRNA.

薬理作用

動態

経口で吸収される

抗菌スペクトル

ペニシリンより広い抗菌スペクトル
グラム陽性球菌、グラム陰性球菌、グラム陰性桿菌、スピロヘータ、一部のリケッチア、ウイルス

適応

マイコプラズマ肺炎、クラミジア感染症、カンピロバクター腸炎、レジオネラ症
びまん性汎細気管支炎：14員環マクロライドのみ
URIs, pneumonias, STD

グラム陽性球菌(ペニシリンアレルギー), Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Neisseria

注意

禁忌

副作用

肝障害
消化器障害
QT延長、心室性不整脈

悪心、嘔吐、消化器の蠕動を促進

薬物相互作用

テオフィリン

喘息の治療薬。CYP3A4で代謝される。中毒域と治療域がちかいので注意する

マクロライド系抗菌薬

14員環

15員環

アジスロマイシン azithromycin

16員環

14員環 (ケトライド系抗菌薬)

テリスロマイシン telithromycin　→　厳密にはケトライド系

有効性 (SMB.147)

○：殺菌的、△静菌的

「シメチジン」

　　[★]

英: cimetidine
商: アルキオーネ、イクロール、エスメラルダ、カイロック、シメチパール、シメチラン、シルカーゼット、ストマチジン、タカミジン、タガメット Tagamet、ダンスール、チーカプト、チスタメット、ファルジン
関: ヒスタミン受容体

消化性潰瘍治療薬

攻撃因子抑制剤

H₂ブロッカー = ヒスタミンH₂受容体選択的阻害薬

薬効薬理

シメチジン錠200mg「タナベ」／**シメチジン錠400mg「タナベ」／**シメチジン細粒20％「タナベ」

シメチジンは胃酸分泌抑制作用を示す．その作用機序は，胃粘膜細胞のヒスタミンのＨ2受容体に対する競合的拮抗作用による．ガストリン刺激，インスリン刺激及び食事刺激による胃酸分泌も抑制する．また，ペプシン分泌抑制作用も示す3）．

効能又は効果

シメチジン錠200mg「タナベ」／**シメチジン錠400mg「タナベ」／**シメチジン細粒20％「タナベ」

胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合部潰瘍，Zollinger-Ellison症候群，逆流性食道炎，上部消化管出血（消化性潰瘍，急性ストレス潰瘍，出血性胃炎による）
下記疾患の胃粘膜病変（びらん，出血，発赤，浮腫）の改善

急性胃炎，慢性胃炎の急性増悪期

禁忌

シメチジン錠200mg「タナベ」／**シメチジン錠400mg「タナベ」／**シメチジン細粒20％「タナベ」

シメチジンに対し過敏症の既往歴のある患者

副作用

CYP2D6, CYP3A4阻害作用。これらはシメチジンとの相互作用が強い。多くの薬物代謝が影響を受ける。すなわち、副作用につながる
肝障害
抗アンドロゲン作用(女性化乳房、乳汁分泌)

相互作用

シメチジン（消化性潰瘍治療薬）→ビタミンB12の吸収低下？(根拠となる文献不明)
http://www2s.biglobe.ne.jp/~coop-dr/sougosayou.htm

添付文書

シメチジン錠200mg「タナベ」／**シメチジン錠400mg「タナベ」／**シメチジン細粒20％「タナベ」

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2325001C1126_1_01/2325001C1126_1_01?view=body

「テルフェナジン」

　　[★]

英: terfenadine
商: トリルダン, Seldane
関: 抗ヒスタミン薬

第二世代ヒスタミン薬
抗アレルギー薬

抗ヒスタミン薬

ピペリジン系

ヒスタミンH₁受容体拮抗作用
化学伝達物質遊離抑制作用
ロイコトリエン拮抗作用
販売停止

副作用

QT延長、心房性不整脈(torsades de pointes)を起こし、心停止を起こしうる
テルフェナジンはプロドラッグであり、99.5%がすぐ代謝されフェキソフェナジンとなる
代謝が滞るとテルフェナジンは電位依存性Kチャネルを抑制するので危険。
テルフェナジン代謝酵素はCYP3A4で代謝されるので、これを阻害する薬物(CYP3A4と親和性の高い薬物)との併用は危険

イトコナゾール、ミコナゾール、抗真菌剤、マクロライド抗生物質、ドセタキセル、パクリタキセル
肝障害、グレープフルーツ

服用に注意を要するのはQT延長をおこしやすい人

「CYP3A」

　　[★]

CYP3Aタンパク質

関: cytochrome P-450 CYP3A

cytochrome P-450 CYP3A

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[WikiPathways-31] The interactive pathway map can be edited at WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP46359". http://www.wikipathways.org/index.php/Pathway:WP46359.

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目次

分布

基質と反応

変異

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Function

Tissue distribution

Variability

Induction

Turnover

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「血糖降下薬」

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adverse effect=

αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)

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特徴

種類

作用機序

副作用

禁忌

「マクロライド系抗菌薬」

特徴

構造

作用機序

薬理作用

動態

抗菌スペクトル

適応

注意

禁忌

副作用

マクロライド系抗菌薬

14員環

15員環

16員環

14員環 (ケトライド系抗菌薬)

有効性 (SMB.147)

「シメチジン」

薬効薬理

効能又は効果

禁忌

副作用

相互作用

添付文書

「テルフェナジン」

副作用

「CYP3A」