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精神刺激薬(せいしんしげきやく、英: stimulant[1][2][3], 英: psychostimulant[1])とは、中枢神経系の活動を増加させる薬物の総称である[1]。刺激薬、興奮剤[4]とも呼ばれる。乱用のため一定の規制があるが、医療や研究上の用途が認可されているものも多い。
デキストロアンフェタミン（英語版）やメタンフェタミンを含むアンフェタミン類[5]、コカイン、カフェインや他のキサンチン類、ニコチン、メチルフェニデートが含まれる[1]。ということは、日本におけるアンフェタミン類の覚醒剤を含むものである。a-PVP（英語版）のような新規向精神薬(NPDs)のデザイナードラッグも含む。MDMAは化学構造としてアンフェタミン類に分類される。しかし幻覚作用を有し特性が異なる[6]。
関連障害の単位としては、世界保健機関はコカインと、それ以外のものに分け[1]ているがタバコの分類もある[7]。アメリカ精神医学会は、アンフェタミン様の作用を持つものと、コカイン、またニコチンとカフェインに分類している[8]。共にMDMAは、幻覚剤に分類される[1][9]。
次に訳語の問題があり、訳語が一定していない。同じような薬物を表すstimulantという単語に対して興奮剤、覚醒剤、刺激薬といった訳語が混在してきた。
日本における乱用が問題となってくることによって取締法が制定される。
『グッドマン・ギルマン薬理書』第12版では、英単語が見当たらないが、「興奮薬」にてコカインやアンフェタミン、カフェインに言及している[17]
日本では、第二次世界大戦後に、アンフェタミンと特にメタンフェタミンの注射剤の乱用が問題となった。このため、1951年(昭和26年)6月30日に覚せい剤取締法が公布される。「日本の法律上の覚醒剤」が規定されている。
この法律の日本語訳は、法務省刑事局の『法律用語対訳集』によれば、Stimulant Control Lawである[11]。しかし、国連薬物犯罪事務所(UNDOC)における厚生省の報告ではAmphetamines Control Law[13][12]、UNDOCの認識やユネスコでの厚生省麻薬課の報告では、Awakening Drug Control Lawである[18][19]。
第二条 この法律で「覚せい剤」とは、左に掲げる物をいう。
一 フエニルアミノプロパン、フエニルメチルアミノプロパン及び各その塩類
二 前号に掲げる物と同種の覚せい作用を有する物であつて政令で指定するもの
三 前二号に掲げる物のいずれかを含有する物— 覚せい剤取締法
第三条に規定されるように、医療および研究上の使用は認められている。
なおコカインやMDMAは「日本の麻薬取締法における麻薬」である。
1961年の麻薬に関する単一条約は、第二次世界大戦後に解体した国際連盟による万国阿片条約を、国際連合および世界保健機関が引き継いだことによって締結された国際条約である[20]。これはコカインなどの使用も制限している[20]。当時、コカインは飲料のコカ・コーラなどにも含まれ乱用が問題となったためである。ただし、麻薬に関する単一条約の第30条(b)(i)および(ii)は、個人の治療に関して、処方箋を要して施用するための規定である。「コカインは国際条約上の麻薬」である。
しかし、麻薬に関する単一条約が公布される過程においても、1956年の「沈溺性薬物に関する世界保健機関専門委員会」は、日本におけるアンフェタミンの乱用を問題に挙げ、同時に睡眠薬のようなトランキライザーの国際的な乱用も問題に挙げた[21]。1963年には、「依存性薬物に関する世界保健機関専門委員会」と名を変えた委員会は、中枢神経系に対して鎮静あるいは覚醒作用のある鎮静剤や精神刺激薬(stimulants)の乱用が、麻薬の乱用のような問題となっていることを懸念し、新たな規制条約につながっていった[22]
1971年の向精神薬に関する条約において新たな規制の範囲が示された。条約の翻訳文では、stimulationに興奮の字をあてている。
1) A state of dependence, and
2) Central nervous system stimulation or depression, resulting in hallucinations or disturbances in motor function or thinking or behaviour or perception or mood, or
(i) (1)依存の状態及び
(2)幻覚をもたらし又は運動機能、思考、行動、知覚若しくは感情に障害を起こす中枢神経系の興奮又は抑制— 向精神薬に関する条約 (PDF) (外務省)
アンフェタミンやメタンフェタミン、メチルフェニデートなどが同じスケジュールIIに指定され規制管理下にある[23]。後の、1984年の世界保健機関の会議では、乱用が流行していたMDMAは医療価値がないとしてスケジュールIに規定された[24]。同条約の1条(e)に定義されるように、これらは「国際条約上の向精神薬」である。
『疾病及び関連保健問題の国際統計分類』第10版(ICD-10)では、stimulantに精神刺激薬の語を用いている。
stimulants, including caffeine
カフェインおよび他の精神刺激薬— 『疾病及び関連保健問題の国際統計分類』第10版(ICD-10):DCR研究用診断基準[2]
For stimulant drugs such as cocaine and amfetamines[25]
コカインやアンフェタミンのような刺激性の薬物の場合[26]— 『疾病及び関連保健問題の国際統計分類』第10版(ICD-10):臨床記述と診断ガイドライン
世界保健機関の『アルコールと薬物の用語集』においては、精神刺激薬(Stimulant)とは、中枢神経系に作用し、神経活動を増加させ、主要な作用が刺激作用である薬物であり、アンフェタミン類、コカイン、カフェインや他のキサンチン類、ニコチン、メチルフェニデートやフェンメトラジン（英語版）のようなものを挙げ、ICD-I0においてはコカインによるものと、カフェインを含む他の精神刺激薬によるものに分けているということである[1]。なおMDMAは幻覚剤に分類されている[27]。
最近の世界保健機関の文書では、精神刺激薬に分類される薬物は、コカイン、ニコチン、カフェイン、アンフェタミン、メタンフェタミンといった中枢神経系の活動を増加させる薬物である[6]。したがってメチルフェニデートも含まれる[28]。MDMAは、精神刺激薬に属するが幻覚特性があり[6]、依存性がないなど異なった特徴を持つ[29]。
『精神障害の診断と統計マニュアル』第4版(DSM-IV)では、アンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害に、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンのような置換されたフェニルアラニン構造をもつものすべてと、メチルフェニデートのように構造は異なるが同様の作用を有する物質やカートを含め、作用がコカインに似ているがコカインのように局所麻酔効果のないものを想定している[30]。DSM-IVの日本語訳書では、コカインやアンフェタミンを指すのに精神刺激薬と興奮剤の語が両方用いられている。MDMAは、幻覚剤に分類される[9]。
DSM-5においては、上位に精神刺激薬関連障害群(Stimulant—Related Disorders)を用意し、この下位に、アンフェタミン型、コカイン、他のまたは特定不能の精神刺激薬が分類される[3]。
アンフェタミン、デキストロアンフェタミンはその活性型右旋性異性体である[31]。
メチルキサンチン類は、カフェインやテオフィリンが含まれる[31]。
精神刺激薬は、前述した規制が存在するように、乱用されやすい薬物であることが分かっている。医学的な薬物乱用とは、薬物の使用により、身体への害や使用によるトラブルなど、有害な結果が生じている状態である。
耐性とは、短時間に反復的に薬物を使用した後に、以前と同じ作用を得られなくなることである[32]。そうして、使用量が増加していくことにつながることがある。また逆によくアンフェタミンやコカインにて言及されていることは、間隔をある程度あけて反復的に使用した場合に、より少ない量で同じ作用を得ることがあり、これは感作あるいは逆耐性と呼ばれる[32]。
向精神薬では、薬物の過剰摂取が起こりやすい。薬物は、適切な使用量を超えると、有毒域に達するため、様々な副作用を生じ、最も深刻なものは死亡である。
慢性的に使用した後の、アンフェタミンやメタンフェタミン、コカイン、またニコチンやカフェインでは、アルコールからの離脱によって起きる振戦せん妄のような身体依存は形成されない。命にかかわるような症状は呈さないため、いきなり使用を中断することは可能である。
しかし、これら精神刺激薬からの離脱によって反跳作用(リバウンド)として、疲労感、抑うつ、過眠症、頭痛などが生じる。離脱症状の急性期は、数日から2週間程度であり、特に症状が強ければ自殺にも注意が必要である。その急性の離脱症状が去った後に、急性期よりもいくらか弱い離脱症状が続くこともある。
離脱症状の一部は、統合失調症の陰性症状に似ている[33]。
薬物依存症は、乱用がすすみ耐性が形成され、使用量が増加し、使用に対する渇望があるといった診断基準を満たした場合に診断されうる。
薬物を定期的に使用していた時とは異なり、しばらく使用を中止していた場合、薬物に対する耐性が回復するため、以前と同じ量を摂取して過剰摂取することがある[34]。特に解毒施設や薬物更生施設、刑務所から解放された後はリスクが高い[34]。
精神刺激薬を慢性的に使用していると、精神刺激物質に誘発性された不眠症に陥ることがある。これは薬物を減量するか、中止すると改善される。しかし、上述したように、離脱症状としてしばらく、日中にも眠いといった精神刺激物質の離脱に誘発された過眠症の傾向が続くことがある。
精神病と呼ばれる、狙われている、追われているといった被害妄想を伴った状態に至ることがある。通常、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、コカインといった薬物によって生じる。薬物の使用者自身が、薬物によって引き起こされているのではと、いくらか洞察している場合もある。これは少ない使用状態でも生じうるが、慢性的に使用した場合に生じやすい。使用を中止した後、しばらく持続することがあるが、長くて1か月前後を目途として、統合失調症と鑑別診断される。
特にアンフェタミンやメタンフェタミンによるものは、覚醒剤精神病と呼ばれる。中毒と呼ばれることもあるかもしれないが、この用語は、以前には依存症を指して用いられ、現行では毒性作用が過剰な状態を指しているので、正確な医学用語ではない。
コカインとアンフェタミンの使用の高い率が高い国では、一般集団と比較して統合失調症の患者において、使用率が2倍から5倍の間で高く、いくつかの仮説につながっている[33]。ニコチンにおいても統合失調症の患者では喫煙率が高いが、そのような仮説は提唱されていない[33]。しかし、ニコチンが軽い精神刺激薬であることを考えると驚くべきことではないと世界保健機関は報告している[33]。また精神刺激薬の離脱症状は、統合失調症の陰性症状に似ている[33]。
アメリカ精神医学会による統合失調症の診療ガイドラインにおいては、統合失調症にはニコチン依存が併存していることが多いとされ、禁煙を推奨している[35]。
コカインはコカの葉から見いだされた成分である[31]。精神科医のジークムント・フロイトは患者とその家族にコカインを投与し、1884年に論文を書きコカインを神経刺激薬だとした[31]。そして、フロイトの同僚のケラーがコカインの麻酔作用を発見している[31]。
コカインの沈溺性と犯罪性が問題となり、1903年にはコカ・コーラからコカインは除去される[31]。
メタンフェタミンは、1888年に長井長義の麻黄からエフェドリンを抽出した際に発見した[36]。それが時を経て、1938年にはドイツにてメタンフェタミンが臨床応用され1954年までにドイツ、スイス、チェコスロバキアにてその精神病が20数例報告される[37]。アメリカでも陸軍刑務所の従業員と受刑者の264名、全体のうち24.4%が乱用者とされた[38]。
日本でもこれらのアンフェタミン類は精神疾患の治療薬として導入され[12]、1941年(昭和16年)ごろから、精神科医の方面から仕事の能率を高めるなどと宣伝された[36]。第二次世界大戦中(1939年～1945年)の日本では、夜戦の兵士や軍需工場の工員に半ば強制的にヒロポン(メタンフェタミン製剤の商品名)が用いられた[39]。戦後に在庫を抱えた製薬会社は市場への放出を急いだ[36]。そして国際的にも著名な日本におけるアンフェタミン類の流行が起きることとなる[18]。青少年の間に覚せい剤中毒が蔓延し[40]、1946年には東京大学神経科に慢性の中毒者がはじめて入院、1948年には劇薬に指定、翌年製造自粛、1950年には要処方の医薬品とし、1951年には覚せい剤取締法を施行した[41]。1954年(昭和29年)には20万人の中毒、使用者100万人と言われた[40]。坂口安吾、田中英光、織田作之助といった作家も中毒となる[39]。取締法が制定され、中毒者の治療制度も作られ、治療患者は1954年約4000人、1955年1200人、1956年300人、1957年200人と減少の一途を辿った[12]。このような乱用の流行は世界保健機関にも報告され[21]、後に条約につながることになる。
1950年代後半には、医薬品として様々な精神刺激薬が発売されることになる[39]。ピプラドロールのように乱用を恐れ販売中止にした例もある[39]。以降、イギリス、アメリカでアンフェタミン、スウェーデンではフェンメトラジン（英語版）が流行する[42]。
日本では1969年頃から、取締法が逆に暴力団に流通を握らせ、国外ルートのメタンフェタミン類の流行が問題になってくる[42]。
1971年には向精神薬に関する条約が制定される。しかし、日本が条約に批准したのは19年遅れの1990年である[43]。1980年代からMDMAやMDAといった、化学構造としてはアンフェタミン類だが、現行の関連障害においては幻覚剤に分類される薬物が登場した。心理療法などで用いられた。1984年に条約により規制物質に指定される。
日本において2000年代半ばから、メチルフェニデートの精神科医による乱処方が問題となった。2007年には厚生労働省が適応症を削除する措置をとった[44]。
2010年に入ると、大麻に似た作用である新規向精神薬であるデザイナードラッグを含む脱法ハーブが国際的に広く問題となっていった[45][46]。その界隈からa-PVP（英語版）といった精神刺激薬が流行し、日本の麻薬及び向精神薬取締法における麻薬に指定されるなどの措置が取られた。
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k氏より
インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。 メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。 チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。
膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。 治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。 SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。
SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。 第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。
めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。 重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。 第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。 ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。 SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。
SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。 普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。 トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。 SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。
レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。 SU薬と同様にレパグリニドは膵臓βセルにおけるATP依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌を促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。
Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。
メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代に乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独かSUと併用して使われます。
ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴン・コルチゾール・成長ホルモン・ソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生を抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。
小腸から吸収。安定な構造で、血中の蛋白と結合しないで、そのまま尿中に排泄。半減期は二時間。2.5グラムを食事と一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。
メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。 メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミンB12や葉酸のきゅうしゅうが 落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミンB12の吸収が改善されます。 血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。
PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質の代謝を調整します。
ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性の肝疾患があるときや肝臓のトランスアミナーゼが上昇しているときは、使用しないこと。 ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンはCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。
ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能をモニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。
αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。 インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。 アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。
経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。 そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIVプロテアーゼの不活性化で、それによってGLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM治療に新しい薬がでるかもしれないですね。