カルシウムチャネルブロッカー

カルシウム拮抗薬


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Japanese Journal

  • 傍腫瘍性網膜症
  • 大黒 浩,斉藤 由幸
  • 日本内科学会雑誌 97(8), 1790-1795, 2008-08-10
  • NAID 10021930870

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カルシウム拮抗剤(カルシウムきっこうざい、英: calcium channel blocker, CCB)とは 、血管の平滑筋にあるカルシウムチャネルの機能を拮抗(阻害)し、血管拡張作用を示す 薬剤のこと。適用症例として主に高血圧、狭心症があげられる。 カルシウム拮抗剤 ...


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100Cases 71」

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症例
72歳 女性
現病歴胸部感染症ドキシサイクリンGP処方された。関節リウマチ長期間罹患しており、9年間、1日7mgのプレドニゾロン服用している。関節痛のため時々パラセタモール服用GP測定した血圧は138/82mmHgであった。抗菌薬服用し始める2日前からはじまって5日間熱っぽく、食欲不振であり、ベットから動けないでいる。水は十分に飲ませている。5日目に傾眠傾向となり、起こすことが困難になったため、救急車救急部に連れてきた。
主訴傾眠
生活歴:単身。退職した娘が世話をするために引っ越してきている。
家族歴:なし。
身体所見 examination
 小柄である(50kgと評価された)が、最近になって体重が減少したということはない。体温38.8℃。眠たそうであり、命令には応じる。簡単質問にしか答えない。全身性筋緊張低下。局所神経症状無し。脈拍:118/min血圧:104/68mmHg。頚静脈圧上昇せず。足首に腫脹無し。肺底部crackles(ラ音)とwheezes(笛音)を認める。関節にわずかに活動性炎症変形が認められる。これは関節リウマチ既往と合う所見である。
検査 investigation
 ヘモグロビン:軽度低下。MCV正常。白血球増多。ナトリウム低下。カリウム正常。尿素上昇クレアチニン上昇
問題0. □と○に入る言葉を述べよ
 1) 傾眠とは□□障害に含まれ
 2) 傾眠とは、刺激を与えなければ□□が低下するが、刺激を与えれば○○する状態である。
問題1. 患者関連する以下の事項のうち何が傾眠関係あるのだろうか?2つ選べ。
 1) ドキシサイクリン副作用
 2) 関節リウマチの重症化
 3) プレドニゾロン服用
 4) パラセタモール服用
 5) 胸部感染症
問題2. 異常な検査所見をどう説明しますか?口頭で述べてください。ぶっちゃけ、やや低血圧であることと、ナトリウム低値が着目点です。腎機能低下二次的なものです。
意識障害
意識障害 (PSY.38)
 単純意識障害
  明識困難状態 < 昏蒙 < 傾眠 < 昏眠 < 昏睡
傾眠
 昏睡状態分類の一つ
 ・somnolence
  放置すれば意識が低下し、眠ったようになるが、刺激覚醒する。病的場合にのみ用いられる。(BET.130)
  sleepiness; also, unnatural drowsiness. A depressive mental state commonly caused by encephalitis, encephalomalacia, hepatic encephalopathy, hypoxia and some poisonings, e.g. Filix mas, the male fern.
   (Saunders Comprehensive Veterinary Dictionary, 3 ed. c 2007 Elsevier, Inc. All rights reserved)
 ・drowsiness
  正常病的の区別無く眠り込む状態(BET.130)
  a decreased level of consciousness characterized by sleepiness and difficulty in remaining alert but easy arousal by stimuli. It may be caused by a lack of sleep, medications, substance abuse, or a cerebral disorder.
   (Mosby's Medical Dictionary, 8th edition. c 2009, Elsevier.)
意識障害を呈する患者に対してどのような疾患鑑別に挙げるべきか?
1. 脳原発の疾患(一次性)
 a. テント上病変(脳幹の圧迫性病変ないし脳ヘルニアをきたす疾患)
  1) 脳血管障害:脳出血脳梗塞
  2) 硬膜下血腫
  3) 脳腫瘍:原発性転移性
  4) 脳膿瘍
 b. テント下病変(脳幹網様体の障害)
  1) 脳幹出血、脳幹梗塞、小脳出血、小脳梗塞、脳腫痛、多発性硬化症など
 c. びまん性病変
  1) くも膜下出血、中枢神経感染症:髄膜炎脳炎播種性血管内凝固症候群など
2. 全身疾患に伴う病態(二次性)
 a. 代謝性またはびまん性病変
  1) ショック:心筋梗塞大出血など
  2) 薬物毒物
  3) 無酸素ないし低酸素血症
  4) DIC全身性感染症:敗血症など
  5) 肝不全腎不全糖尿病性高血糖重症肝炎、内分泌疾患など
  6) 低血糖ビタミンB1欠乏: Wernicke脳症
  7) 脳振盪てんかん大発作後
  8) 酸塩基平衡および電解質異常
  9) 栄養障害
10) 低体温
 b. 心因性無反応
  1) ヒステリー統合失調症
■低ナトリウム血症
血清ナトリウムが134mEq/L以下の病態。(正常下限は135mEq/Lとされる)
病因 ICU.525
循環血減少性低ナトリウム血症
利尿・副腎不全 :尿中Na > 20mEq
嘔吐下痢     :尿中Na < 20mEq
等容量性低ナトリウム血症:細胞外液増加していないが、水の方が多くなった状態臨床的浮腫が無い。
SIADH     :尿浸透圧 > 100 mOsm/L
心因性多飲症  :尿浸透圧 < 100 mOsm/L
循環血増加性低ナトリウム血症:細胞外液ナトリウムと水が増加しており、なおかつ水の方が多い病態
腎不全 :尿中Na > 20mEq
心不全肝不全 :尿中Na < 20mEq
症状
全身 :無力感全身倦怠感
消化器食欲不振悪心嘔吐
神経 :意識障害(傾眠昏睡)
筋  :痙攣、腱反射低下、筋力低下
アルドステロン
1. 腎の接合尿細管集合管唾液腺乳腺、汗腺等に働いてNa+の再吸収促進し、K+の排出(分泌)を促進する (SP.791,792 によれば、腎接合尿細管を含む)
2. 腎集合管でH+の排出(分泌)を促進する。
Na+/K+-ATPase活性↑@遠位尿細管・皮質集合管 → 管腔側K↑ → K再吸収/H+分泌 (QB CBT vol2 p.360)
■副腎皮質球状層から分泌されるアルドステロン分泌制御
 1. レニン-アンギオテンシン-アルドステロン
 2. 血清カリウム濃度上昇
 3. ACTH(寄与は小さい)
■低アルドステロン症の症状と臨床検査
症状
脱水、低血圧代謝性アシドーシス
検査
ナトリウム血症、高カリウム血症
尿中ナトリウム高値、尿中カリウム低値
血中HCO3-低下
■起こっていることは何か?
 ステロイド突然中断による急性の副腎不全。特に低アルドステロン症が前面に出た病態
 副腎不全原因(病期による分類)(BPT.793)
  急性:ウォーターハウス・フリーデリクセン症候群長期コルチコイド療法突然中断慢性腎不全患者へのストレス
  慢性:(major)自己免疫性副腎炎結核、後天性免疫不全症候群転移性疾患(metastatic disease)
     (minor)全身性アミロイドーシス真菌感染ヘモクロマトーシスサルコイドーシス
症状
 グルココルチコイド欠乏 :易疲労感食欲不振悪心嘔吐体重減少、脱力嗜眠、低血圧
 ミネラルコルチコイド欠乏:低血圧、低Na血症、高K血症、味覚変化(塩分の故意食事を好むようになる)
■答え
(第一パラグラフ)診断とその根拠
二次性急性アルドステロンsecondary acute aldosteronism
病因:本症例では、長期にわたるステロイドホルモンの使用により視床下部-下垂体-副腎軸の不全を来した。ステロイドホルモンを長期に使用している状態ステロイドホルモンの需要が高まったとき(感染外傷(手術))、あるいは嘔吐などで経口ステロイド服用できないときに起こる。
症状:本症例では傾眠と低血圧として症状が現れている。
(第二パラグラフ)
・本疾患の低ナトリウム血症の解釈 → (1)ナトリウム摂取の低下、(2)水分摂取による希釈
視床下部-下垂体-副腎軸は障害を受けておらずナトリウム補充する治療をすべき。
・一次性急性アルドステロン症(addisonian crisis)では、鉱質コルチコイド糖質コルチコイド分泌不全がおこり、低ナトリウム血症と高カリウム血症を来す。
二次性急性アルドステロン症はしばしば間違ってaddisonian crisisと呼ばれる。
(第三パラグラフ)
感染拡散考慮すべき;一次部位が脳で髄膜炎脳膿瘍を伴っている、あるいは局所的肺膿瘍あるいは膿胸を起こしている。
高齢ステロイド服用ということで免疫力がある程度低下している。
ステロイドの量が多いかもしれない。
(第四パラグラフ)
治療すぐに経験的治療であるヒドロコルチゾン生理食塩水輸液を行う。
患者は(治療に?)反応し、5時間以内に意識レベル正常となった。そして血圧上昇し136/78mmHgとなった。胸部X線では両側の肺に肺炎一致する陰影が見られたが、それ以外に異常は認められなかった。
■KEY POINTS
二次性アルドステロン症はmedical emergency(医学的緊急事態)である、すぐに経験的治療を行うことが求められる。
長期にわたりステロイド投与されている患者では、以下の時にステロイドを増量すべき;別の疾患発症したとき。嘔吐反復する場合には全身投与に切り替える。
■低アルドステロン症ってなによ
 http://enotes.tripod.com/hypoaldosteronism.htm
・時々、低アルドステロン症は副腎不全唯一の、あるいは支配的徴候である
アルドステロン生合成障害 → まれ
アルドステロン生合成の部分的欠損 → 21-ヒドロキシラーゼ欠損による先天性副腎皮質過形成症状としての低アルドステロン
▲特発性低アルドステロンidiopathic hypoaldosteronism
 症状:高カリウム血症に続発する心ブロック顕著な低ナトリウム血症の有無を問わず血液量不足続発する体位性低血圧
 検査血清アルドステロン低値。尿中アルドステロン低値血清レニン高値
▲低レニンアルドステロン
 特発性低アルドステロン症より一般的な低アルドステロン
 疫学:45歳以上の慢性腎臓病。
 病因
  ・腎臓患者において腎臓間質尿細管障害存在 → レニン分泌能が低下。
  ・レニン分泌が低下する原因は分からないけど傍糸球体装置における障害が常に寄与している。
  ・NSAIDによるプログラスタンジン欠乏は、可逆的な低レニンアルドステロン症の原因である。SP.793によればレニン分泌刺激 → Na+再吸収亢進 だそうな。
  ・ヘパリンカルシウムチャネルブロッカー、βブロッカー原因となる。
 症状
  ・腎臓障害原因の低レニンアルドステロン患者では糖尿病一般的みられる所見である。
  ・顕著特徴は、慢性的で著明な高カリウム血症である。これは高血糖突然悪化する。???
  ・高Cl代謝性アシドーシス+正常orナトリウム血症が常に存在
 増悪因子ナトリウム制限
 検査:高カリウム血症、体液量の減少、かつ低ナトリウム血症が存在しているにもかかわらず低レニンであることが特徴的。

カルシウム拮抗薬」

  [★]

calcium antagonist
カルシウムチャネル遮断薬 calcium channel blocker CCB calcium channel blockers CCBs, Ca2+ channel blockerカルシウムチャネル拮抗薬カルシウムチャネル阻害薬カルシウムチャネルブロッカー
カルシウムブロッカー, calcium blocker, Ca blockerカルシウム拮抗薬カルシウム阻害薬Ca拮抗薬
薬理学カルシウムチャネル

概念

  • 細胞膜の膜電位依存性Caチャネルに特異的に結合し、細胞内へのカルシウムの流入を減少させる作用を有する薬物の総称。

適応

分類

  • 第1世代
ベラパミル  verapamil  心臓
ジルチアゼム diltiazem  心臓 血管
ニフェジピン nifedipine    血管
  • 第2世代
  • 徐放化的製剤 ・・・剤形が変わる
  • 組織特異性・長時間作用
  • 第3世代 ↓
  • 生物学的利用能↑。血中半減期が長い
アムロジピン amlodipine

副作用

YN.C-64他
  • 1. 末梢血管拡張作用による頭痛、顔面紅潮、めまい
  • 2. 不整脈
  • ジルチアゼム、ベラパミル → 洞性徐脈、房室伝導障害
  • ニフェジピン → 反射性頻脈
  • 3. 下腿浮腫  ←  細静脈拡張せずに細動脈が拡張するため
  • 4. 歯肉肥厚

禁忌

  • 動物実験にて催奇形性がある→妊婦への使用は禁忌→胎児の形成が終わればO.K.

カルシウム」

  [★]

calcium
カルシウムイオンリン
calcium channel blockers, calcium channels

基準値

  • 血清総Ca 8.6-10.1 mg/dl(臨床検査法提要第32版)
  • 8.6-10.2 mg/dL (QB)   だいたい  9.4 ± 0.8
  • 血清Caイオン 1.15-1.30 mmmol/l(臨床検査法提要第32版), 4.6-5.1 mg/dl

血液ガス

  • 血液ガスでは (mEq/l)で出されるが 4倍すれば (mg/dl)に変換できる  原子量が約40ゆえ

溶解度積

リン酸カルシウム 366x10-6 (30℃)
リン酸カルシウム 0.35x10-6 (38℃)
炭酸カルシウム 0.0087x10-6 (25℃)
酒石酸カルシウム 0.0077x10-6 (25℃)
シュウ酸カルシウム 0.00257x10-6 (25℃)
オレイン酸カルシウム 0.000291x10-6 (25℃)
パルチミン酸カルシウム 0.000000161x10-6 (23℃)

カルシウムの吸収(SP.744)

  • +健康成人の1日あたりの食物Ca摂取0.6g
  • +消化管分泌物と脱落上皮細胞のCa 0.6g
  • -吸収されるCa          0.7g
  • -そのまま排泄          0.5g
  • 正味吸収されるCa 0.1g

カルシウムの吸収部位

  • 十二指腸

カルシウム代謝の調節機構

副甲状腺ホルモン

  • 血中Ca上昇+血中P低下を行う。
  • 1. 破骨細胞に作用してCa,Pが血中へ。
  • 2. 腎の遠位尿細管に作用してCa再吸収の亢進、近位尿細管でのP再吸収の抑制。
  • 3. 近位尿細管に作用して酵素を活性化し、1,25水酸化ビタミンD3の産生亢進。

1,25(OH)2D3

  • 血中Ca上昇+血中P上昇
  • 1. 空腸からのCaとPの吸収。
  • 2. 骨形成促進。
  • 3. 遠位尿細管でのCaとPの再吸収促進。
  • 4. 副甲状腺ホルモンの合成を抑制

尿細管における部位別カルシウム輸送

  • 糸球体で濾過されるのはイオン化Caと陰イオン複合型Ca(蛋白結合型Caは濾過されない)
  • 濾過されたカルシウムのうち95%が再吸収される。
  • 近位尿細管:60-70%
  • ヘンレループ:20-25%
  • 遠位尿細管、集合管:10-15%

近位尿細管

  • Na+依存的に再吸収。受動輸送80%、能動輸送20%
  • 基底側のCa2+ ATPase, 3Na+-Ca2+逆輸送系

ヘンレループ

  • 太いヘンレループ上行脚で
  • 受動輸送:管腔内電位が正であるため
  • 基底側のCa2+ ATPase

遠位尿細管~集合管

  • 糸球体濾過量の10-15%が再吸収されている → 量としては少ないが能動的に吸収が行われる部位。
  • 能動輸送:管腔内電位が負であるため。
  • PTHカルシトニンに調節されている
  • チアジド系利尿薬により細胞内Na↓となるとCa再吸収↑となる!!!! ← ループ利尿薬と違う点。よって高カルシウム血症が起こることがある。

接合尿細管

  • 管腔側:Ca2+チャネル/非選択的カチオンチャネル
  • 基底側:Na+-K+ ATPase, 3Na+-Ca2+交換系

尿細管におけるカルシウムの輸送の調節 SP.796

  • 循環血漿量
  • Ca2+の尿中排泄量はNa+の尿中排泄量と比例。循環血漿量が増加するとCa2+排泄も増加
  • 血漿電解質濃度
  • Ca2+の尿中排泄量は血漿Ca2+濃度と比例する。
  • 酸塩基平衡

血清カルシウム濃度

  • 血液中でCa2+は調節を受けて一定に保たれるが、蛋白と結合しているCaはアルブミンの量によって増減する。
血清アルブミン濃度 4 g/dl、血清Ca濃度 9mg/dl。補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
血清アルブミン濃度 2 g/dl、血清Ca濃度 7mg/dl。 → 大変!!低カルシウム血症!! → ホント? ってことになる。アルブミンの量が減ってAlb-Caが減っただけで生理的に重要なCa2+は保たれているのではないか。 → こんな時に補正Ca濃度を用いるのである
                       →補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
つまり、低アルブミン血症ではCa2+は保たれているにもかかわらず、血清Caは低値となりそのままでは評価できないために補正を行う。
補正Ca濃度(mg/dl)=Ca実測値(mg/dl)+(4-血清アルブミン濃度(g/dl)) ・・・Payneの式
アルブミンのpIは7より小さく、アシデミアでは負に帯電しているアルブミンが減少、アルカレミアでは負に帯電しているアルブミンが増加する。すなわち、pHが下がるとアルブミンとくっつなくなったCaが増加するので、血液pH0.1の低下につきfreeイオン化Ca(Ca2+)は0.12mg/dl増加する???????????

循環血液量

  • 循環血液量↑→尿中Na排泄↑、尿中Ca排泄↑

血清Ca濃度

  • 血清Ca濃度↑→PTH↓
  • 生理活性のあるのはイオン化Ca(Ca2+)のみ
血清Ca濃度=イオン化Ca(45%) + 蛋白結合型Ca(40%) + 陰イオン複合型Ca(15%)
イオン化Caは一定に保たれる

pH

アシドーシス :pHが小さくなると負電荷減少:蛋白のCa結合能↓、イオン化Ca↑
アルカローシス:pHが大きくなると負電荷増加:蛋白Caの結合能↑、イオン化Ca↓→Ca欠乏(低カルシウム血症)

低蛋白血症

  • 低蛋白血症の際、蛋白結合型Caは減少するが、イオン化Ca一定。

尿中カルシウム

血中カルシウムと尿中カルシウム

  • 薬剤などの影響がなければ、血中カルシウムと尿中カルシウムは相関がありそうである → 副甲状腺ホルモン

血清カルシウムと心電図

  • QT時間と血清カルシウムは負の相関関係にある

元素

  • 金属元素。周期表第2族アルカリ土類金属元素
  • 原子番号:20
  • 元素記号:Ca
  • 原子量 40.078  g/mol

臨床関連

参考

  • カルシウム製剤の特徴
[display]http://www.orth.or.jp/osteoporose/caseizai.html

チャネル」

  [★]

channel
チャンネル


ブロッカー」

  [★]

blocker
遮断剤遮断薬阻害薬