- 英
- peroxisome proliferator-activated receptor
- 関
- peroxisome proliferator activated receptor-7
- 肝臓に多く発現して、脂肪酸の分解に関わる
- 脂肪細胞の分化を抑制し、脂肪貯蔵に関わる
Wikipedia preview
出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/11/11 18:03:21」(JST)
[Wiki ja表示]
|
「PPAR」のその他の用法については「PPAR (曖昧さ回避)」をご覧ください。 |
細胞生物学においては、peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR:邦訳は確定的ではないが、「ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体」など)は殆どの脊椎動物において発現している核内受容体の一種のことである。細胞内のペルオキシゾームの増生を誘導するレセプターとしてアフリカツメガエルにおいて初めて発見され炭化水素、脂質、タンパク質等の細胞内代謝と細胞の分化に密接に関与している転写因子群であるとされている。
PPAR-α
- PPAR-αは遊離脂肪酸やロイコトリエンB4などを生理的なリガンドとして活性化され、ペルオキシゾームの増生を通じて血中トリグリセリド濃度の低下を導く。
- 外因性リガンドとしてはフェノフィブラート（英: Fenofibrate）、ベザフィブラート（英: Bezafibrate）、クロフィブラート（英: Clofibrate）などのいわゆるフィブラート（英: Fibrate）系の薬物がある。
- 脂肪酸のβ酸化に関与する多くの遺伝子の調整を行っていると考えられている。
- この作用ゆえ，高脂血症改善薬の主要な標的となっている。
- 発現臓器は骨格筋・心臓・肝臓・腎臓などがある。
PPAR-γ
詳細は「PPARγ」を参照
- PPAR-γは3つのフォームが知られている
- PPAR-γ1は心臓・筋肉・結腸・腎臓・膵臓・脾臓を含む多くの組織で発現している。
- PPAR-γ2はPPAR-γ1よりも30アミノ残基だけ長く、主に脂肪組織に発現している。
- PPAR-γ3はマクロファージ・大腸・白色脂肪組織で発現している。
- PPAR-γはプロスタグランジンJ2を生理的リガンドとして活性化され、筋肉でのグルコース取り込みを活性化する。
- 外因性リガンドとしてはトログリタゾンやピオグリタゾンのようないわゆるチアゾリジン系の薬剤がある。
- PPAR-γは組織のインスリン感受性を亢進させるといわれており、糖尿病治療のターゲットの一つとなっているほか、免疫過程への関与も指摘されている。
[Wiki en表示]
PPAR -alpha and -gamma pathways.
In the field of molecular biology, the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are a group of nuclear receptor proteins that function as transcription factors regulating the expression of genes.[1] PPARs play essential roles in the regulation of cellular differentiation, development, and metabolism (carbohydrate, lipid, protein), and tumorigenesis[2] of higher organisms.[3][4]
Contents
- 1 Nomenclature and tissue distribution
- 2 Physiological function
- 3 Genetics
- 4 Structure
- 5 Pharmacology and PPAR modulators
- 6 See also
- 7 References
- 8 External links
Nomenclature and tissue distribution
| Peroxisome proliferator-activated receptor alpha |
| Identifiers |
| Symbol |
PPARA |
| Alt. symbols |
PPAR |
| Entrez |
5465 |
| HUGO |
9232 |
| OMIM |
170998 |
| RefSeq |
NM_001001928 |
| UniProt |
Q07869 |
| Other data |
| Locus |
Chr. 22 q12-q13.1 |
| Peroxisome proliferator-activated receptor gamma |
|
| Identifiers |
| Symbol |
PPARG |
| Entrez |
5468 |
| HUGO |
9236 |
| OMIM |
601487 |
| RefSeq |
NM_005037 |
| UniProt |
P37231 |
| Other data |
| Locus |
Chr. 3 p25 |
| Peroxisome proliferator-activated receptor delta |
| Identifiers |
| Symbol |
PPARD |
| Entrez |
5467 |
| HUGO |
9235 |
| OMIM |
600409 |
| RefSeq |
NM_006238 |
| UniProt |
Q03181 |
| Other data |
| Locus |
Chr. 6 p21.2 |
Three types of PPARs have been identified: alpha, gamma, and delta (beta):[3]
- α (alpha) - expressed in liver, kidney, heart, muscle, adipose tissue, and others[5]
- β/δ (beta/delta) - expressed in many tissues but markedly in brain, adipose tissue, and skin
- γ (gamma) - although transcribed by the same gene, this PPAR through alternative splicing is expressed in three forms:
- γ1 - expressed in virtually all tissues, including heart, muscle, colon, kidney, pancreas, and spleen
- γ2 - expressed mainly in adipose tissue (30 amino acids longer)
- γ3 - expressed in macrophages, large intestine, white adipose tissue.
History
PPARs were originally identified in Xenopus frogs as receptors that induce the proliferation of peroxisomes in cells.[6] The first PPAR (PPARα) was discovered during the search of a molecular target for a group of agents then referred to as peroxisome proliferators, as they increased peroxisomal numbers in rodent liver tissue, apart from improving insulin sensitivity.[7] These agents, pharmacologically related to the fibrates were discovered in the early 1980s. When it turned out that PPARs played a much more versatile role in biology, the agents were in turn termed PPAR ligands. The best-known PPAR ligands are the thiazolidinediones; see below for more details.
After PPARδ (delta) was identified in humans in 1992,[8] it turned out to be closely related to the PPARβ (beta) previously described during the same year in other animals (Xenopus). The name PPARδ is generally used in the US, whereas the use of the PPARβ denomination has remained in Europe where this receptor was initially discovered in Xenopus.
Physiological function
All PPARs heterodimerize with the retinoid X receptor (RXR) and bind to specific regions on the DNA of target genes. These DNA sequences are termed PPREs (peroxisome proliferator hormone response elements). The DNA consensus sequence is AGGTCANAGGTCA, with N being any nucleotide. In general, this sequence occurs in the promotor region of a gene, and, when the PPAR binds its ligand, transcription of target genes is increased or decreased, depending on the gene. The RXR also forms a heterodimer with a number of other receptors (e.g., vitamin D and thyroid hormone).
The function of PPARs is modified by the precise shape of their ligand-binding domain (see below) induced by ligand binding and by a number of coactivator and corepressor proteins, the presence of which can stimulate or inhibit receptor function, respectively.[9]
Endogenous ligands for the PPARs include free fatty acids and eicosanoids. PPARγ is activated by PGJ2 (a prostaglandin) and certain members of the 5-HETE family of arachidonic acid metabolites including 5-oxo-15(S)-HETE and 5-oxo-ETE.[10] In contrast, PPARα is activated by leukotriene B4. Certain members of the 15-Hydroxyicosatetraenoic acid family of arachidonic acid metabolites, including 15(S)-HETE, 15(R)-HETE, and 15-HpETE activate to varying degrees PPAR alpha, beta/delta, and gamma.[11] PPARγ activation by agonist RS5444 may inhibit anaplastic thyroid cancer growth.[12] See[13] for a review and critique of the roles of PPAR gamma in cancer.
Genetics
The three main forms are transcribed from different genes:
- PPARα - chromosome 22q12-13.1 (OMIM 170998)
- PPARβ/δ - chromosome 6p21.2-21.1 (OMIM 600409)
- PPARγ - chromosome 3p25 (OMIM 601487).
Hereditary disorders of all PPARs have been described, generally leading to a loss in function and concomitant lipodystrophy, insulin resistance, and/or acanthosis nigricans.[14] Of PPARγ, a gain-of-function mutation has been described and studied (Pro12Ala) which decreased the risk of insulin resistance; it is quite prevalent (allele frequency 0.03 - 0.12 in some populations).[15] In contrast, pro115gln is associated with obesity. Some other polymorphisms have high incidence in populations with elevated body mass indexes.
Structure
Like other nuclear receptors, PPARs are modular in structure and contain the following functional domains:
- (A/B) N-terminal region
- (C) DBD (DNA-binding domain)
- (D) flexible hinge region
- (E) LBD (ligand binding domain)
- (F) C-terminal region
The DBD contains two zinc finger motifs, which bind to specific sequences of DNA known as hormone response elements when the receptor is activated. The LBD has an extensive secondary structure consisting of 13 alpha helices and a beta sheet.[16] Natural and synthetic ligands bind to the LBD, either activating or repressing the receptor.
Pharmacology and PPAR modulators
Main article: PPAR modulator
PPARα and PPARγ are the molecular targets of a number of marketed drugs. For instance the hypolipidemic fibrates activate PPARα, and the anti diabetic thiazolidinediones activate PPARγ. The synthetic chemical perfluorooctanoic acid activates PPARα while the synthetic perfluorononanoic acid activates both PPARα and PPARγ. Berberine activates PPARγ, as well as other natural compounds from different chemical classes.[17][18]
See also
- Thiazolidinedione
- Anti-diabetic drug
- Diabetes mellitus
- Insulin resistance
- Metabolic syndrome
References
- ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W (2006). "International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors". Pharmacol. Rev. 58 (4): 726–41. doi:10.1124/pr.58.4.5. PMID 17132851.
- ^ Belfiore A, Genua M, Malaguarnera R (2009). "PPAR-gamma Agonists and Their Effects on IGF-I Receptor Signaling: Implications for Cancer". PPAR Res 2009: 830501. doi:10.1155/2009/830501. PMC 2709717. PMID 19609453.
- ^ a b Berger J, Moller DE (2002). "The mechanisms of action of PPARs". Annu. Rev. Med. 53: 409–35. doi:10.1146/annurev.med.53.082901.104018. PMID 11818483.
- ^ Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (2006). "From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions". Prog. Lipid Res. 45 (2): 120–59. doi:10.1016/j.plipres.2005.12.002. PMID 16476485.
- ^ Tyagi S, Gupta P, Saini AS, Kaushal C, Sharma S (October 2011). "The peroxisome proliferator-activated receptor: A family of nuclear receptors role in various diseases". J Adv Pharm Technol Res 2 (4): 236–40. doi:10.4103/2231-4040.90879. PMC 3255347. PMID 22247890.
- ^ Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W (1992). "Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors". Cell 68 (5): 879–87. doi:10.1016/0092-8674(92)90031-7. PMID 1312391.
- ^ Issemann I, Green S (1990). "Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators". Nature 347 (6294): 645–50. doi:10.1038/347645a0. PMID 2129546.
- ^ Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (1992). "Identification of a new member of the steroid hormone receptor superfamily that is activated by a peroxisome proliferator and fatty acids". Mol. Endocrinol. 6 (10): 1634–41. doi:10.1210/me.6.10.1634. PMID 1333051.
- ^ Yu S, Reddy JK (2007). "Transcription coactivators for peroxisome proliferator-activated receptors". Biochim. Biophys. Acta 1771 (8): 936–51. doi:10.1016/j.bbalip.2007.01.008. PMID 17306620.
- ^ Biochim. Biophys. Acta 1736:228-236, 2005
- ^ Mol. Pharmacol. 77-171-184, 2010
- ^ Marlow LA, Reynolds LA, Cleland AS, Cooper SJ, Gumz ML, Kurakata S, Fujiwara K, Zhang Y, Sebo T, Grant C, McIver B, Wadsworth JT, Radisky DC, Smallridge RC, Copland JA (February 2009). "Reactivation of suppressed RhoB is a critical step for the inhibition of anaplastic thyroid cancer growth". Cancer Res. 69 (4): 1536–44. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-3718. PMC 2644344. PMID 19208833.
- ^ Curr. Mol. Med. 7:532-540, 2007
- ^ Meirhaeghe A, Amouyel P (2004). "Impact of genetic variation of PPARgamma in humans". Mol. Genet. Metab. 83 (1-2): 93–102. doi:10.1016/j.ymgme.2004.08.014. PMID 15464424.
- ^ Buzzetti R, Petrone A, Ribaudo MC, Alemanno I, Zavarella S, Mein CA, Maiani F, Tiberti C, Baroni MG, Vecci E, Arca M, Leonetti F, Di Mario U (2004). "The common PPAR-gamma2 Pro12Ala variant is associated with greater insulin sensitivity". European Journal of Human Genetics 12 (12): 1050–4. doi:10.1038/sj.ejhg.5201283. PMID 15367918.
- ^ Zoete V, Grosdidier A, Michielin O (2007). "Peroxisome proliferator-activated receptor structures: ligand specificity, molecular switch and interactions with regulators". Biochim. Biophys. Acta 1771 (8): 915–25. doi:10.1016/j.bbalip.2007.01.007. PMID 17317294.
- ^ Atanasov AG, Wang JN, Gu SP, Bu J, Kramer MP, Baumgartner L, Fakhrudin N, Ladurner A, Malainer C, Vuorinen A, Noha SM, Schwaiger S, Rollinger JM, Schuster D, Stuppner H, Dirsch VM, Heiss EH (2013). "Honokiol: a non-adipogenic PPARγ agonist from nature". Biochim. Biophys. Acta 1830 (10): 4813–9. doi:10.1016/j.bbagen.2013.06.021. PMC 3790966. PMID 23811337.
- ^ Atanasov AG, Blunder M, Fakhrudin N, Liu X, Noha SM, Malainer C, Kramer MP, Cocic A, Kunert O, Schinkovitz A, Heiss EH, Schuster D, Dirsch VM, Bauer R (2013). "Polyacetylenes from Notopterygium incisum--new selective partial agonists of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma". PLoS ONE 8 (4): e61755. doi:10.1371/journal.pone.0061755. PMC 3632601. PMID 23630612.
External links
- [1] (PPAR Resource Page, Penn State University).
- [2] (Nuclear Receptor Resource).
- PPAR reference outline (Rutgers University).
- Peroxisome Proliferator-Activated Receptors at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Proteopedia Peroxisome_Proliferator-Activated_Receptors - the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Structure in Interactive 3D
UpToDate Contents
全文を閲覧するには購読必要です。 To read the full text you will need to subscribe.
English Journal
- Carnitine palmitoyltransferase-1 up-regulation by PPAR-β/δ prevents lipid-induced endothelial dysfunction.
- Toral M1, Romero M2, Jiménez R2, Mahmoud AM3, Barroso E4, Gómez-Guzmán M1, Sánchez M1, Cogolludo Á5, García-Redondo AB6, Briones AM6, Vázquez-Carrera M4, Pérez-Vizcaíno F5, Duarte J7.
- Clinical science (London, England : 1979).Clin Sci (Lond).2015 Nov 1;129(9):823-37. doi: 10.1042/CS20150111.
- Fatty acids cause endothelial dysfunction involving increased ROS (reactive oxygen species) and reduced NO (nitric oxide) bioavailability. We show that in MAECs (mouse aortic endothelial cells), the PPARβ/δ (peroxisome- proliferator-activated receptor β/δ) agonist GW0742 prevented the decreased
- PMID 26253087
- Effects of canola proteins and hydrolysates on adipogenic differentiation of C3H10T/2 mesenchymal stem cells.
- Alashi AM1, Blanchard CL2, Mailer RJ3, Agboola SO4, Mawson AJ4, Aluko RE5, Strappe P2.
- Food chemistry.Food Chem.2015 Oct 15;185:226-32. doi: 10.1016/j.foodchem.2015.03.054. Epub 2015 Mar 27.
- This study assessed the ability of canola protein isolate (CPI) and enzymatic hydrolysates (CPHs) to inhibit adipogenic differentiation of C3H10T1/2 murine mesenchymal stem cells in vitro. Cell viability was maintained at concentrations of 60 μg/ml of sample. Cells treated with Alcalase hydrolysate
- PMID 25952862
- AMP-activated protein kinase suppresses the expression of LXR/SREBP-1 signaling-induced ANGPTL8 in HepG2 cells.
- Lee J1, Hong SW1, Park SE2, Rhee EJ2, Park CY2, Oh KW2, Park SW2, Lee WY3.
- Molecular and cellular endocrinology.Mol Cell Endocrinol.2015 Oct 15;414:148-55. doi: 10.1016/j.mce.2015.07.031. Epub 2015 Aug 4.
- ANGPTL8 is a liver-derived secretory protein that leads to elevated serum triglyceride and the level of circulating ANGPTL8 is strongly associated with obesity and diabetes. Here we investigated the mechanisms of activation and inhibition of ANGPTL8 expression in hepatocytes. The expression of ANGPT
- PMID 26254015
Japanese Journal
- 石澤 里枝,山田 達也,Hamidie D. R. Ronald [他]
- 北陸体育学会紀要 (51), 41-54, 2015-03
- NAID 40020416373
- チアゾリジン薬 (特集 糖尿病治療薬update : 適正な血糖管理を目指して) -- (糖尿病治療薬の薬効と適応基準)
- Putative PPAR Target Genes Express Highly in Skeletal Muscle of Insulin-Resistant MetS Model SHR/NDmc-cp Rats
- HARIYA Natsuyo,MIYAKE Kunio,KUBOTA Takeo [他]
- Journal of nutritional science and vitaminology 61(1), 28-36, 2015-02
- NAID 40020377953
Related Pictures
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- hypoglycemics
- 同
- hypoglycemic agent、antidiabetic agent、antidiabetic drug、antidiabetics、glucose-lowering agent、hypoglycemic、hypoglycemic drug、hypoglycemics
- 関
- [[]]
投稿記事
k氏より
インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。
1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。
メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。
チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。
スルフォニルウレア薬 SU薬
膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。
治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係SUの糖を下げる効果と関係しています。
SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。
SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。
SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。
第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。
SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。
めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。
重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。
第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。
ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。
SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。
SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。
普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。
トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。
SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。
レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。
SU薬と同様にレパグリニドは膵臓βセルにおけるATP依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌を促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。
Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。
メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代に乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独かSUと併用して使われます。
ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴン・コルチゾール・成長ホルモン・ソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生を抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。
小腸から吸収。安定な構造で、血中の蛋白と結合しないで、そのまま尿中に排泄。半減期は二時間。2.5グラムを食事と一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。
メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。
メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミンB12や葉酸のきゅうしゅうが 落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミンB12の吸収が改善されます。
血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。
PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質の代謝を調整します。
ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性の肝疾患があるときや肝臓のトランスアミナーゼが上昇しているときは、使用しないこと。
ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンはCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。
ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能をモニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。
αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。
インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。
アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。
αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。
経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。
そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIVプロテアーゼの不活性化で、それによってGLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM治療に新しい薬がでるかもしれないですね。
[★]
- 英
- fibrate
- 関
- フィブラート系薬物、高脂血症治療薬
- fibric acidの誘導体(fibric acid derivatves)
- PPAR activators
- HDL↑、LDL↓
- peroxisome proliferator activated receptor(PPAR)を介して薬理作用を発現←転写因子
- PPARα：肝臓、褐色脂肪細胞で発現。腎臓、心臓、骨格筋でやや発現 (GOO.957)
- 作用：(1)脂肪酸酸化、LPL合成↑、apoC-III↓ (GOO.957)
- apoC-IIIは肝臓分解やレセプターを介した(LDLなどの)取り込みのinhibitorとして機能 (GOO.957)
- HDL-Cの増加はapoA-IとApoA-IIの発現を刺激することによる (GOO.957)
フィブラート系薬物
[★]
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター
- 関
- PPAR
[★]
- 英
- peroxisome proliferator-activated receptor、PPAR
- 関
- ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体
[★]
- 英
- peroxisome proliferator-activated receptor、PPAR
- 関
- ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体
[★]
- 関
- peroxisome proliferator-activated receptor alpha、PPARalpha
[★]
- 関
- peroxisome proliferator-activated receptor beta
[★]
- 英
- (n
- 関
- ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δ、PPAR-δ
[★]
- 英
- (n
- 関
- ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体β、PPAR-β
[★]
- 英
- (n
- 関
- ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体β、PPARβ
[★]
[★]
- 関
- primary progressive aphasia
- 同
- pure pulmonary atresia
- 同
- pure pulmonary atresia