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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/12/21 03:27:35」(JST)

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Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), also known as adenosine deaminase complexing protein 2 or CD26 (cluster of differentiation 26) is a protein that, in humans, is encoded by the DPP4 gene.^[1]

Function

The protein encoded by the DPP4 gene is an antigenic enzyme expressed on the surface of most cell types and is associated with immune regulation, signal transduction and apoptosis. It is an intrinsic membrane glycoprotein and a serine exopeptidase that cleaves X-proline dipeptides from the N-terminus of polypeptides.

It is a rather indiscriminate enzyme for which a diverse range of substrates are known.^[2] The substrates of CD26/DPPIV are proline(or alanine)-containing peptides and include growth factors, chemokines, neuropeptides, and vasoactive peptides.

DPP4 is related to attractin, FAP, DPP8 and DPP9.

DPP4 plays a major role in glucose metabolism. It is responsible for the degradation of incretins such as GLP-1.^[3]

Furthermore, it appears to work as a suppressor in the development of cancer and tumours.^[4]^[5]^[6]

CD26/DPPIV plays an important role in tumor biology, and is useful as a marker for various cancers, with its levels either on the cell surface or in the serum increased in some neoplasms and decreased in others.^[7]

DPP-4 also binds the enzyme adenosine deaminase specifically and with high affinity. The significance of this interaction has yet to be established.

Animal studies suggest its pathogenetic role in development of fibrosis of various organs, such as liver and kidney.^[8]^[9]

Clinical significance

A new class of oral hypoglycemics called dipeptidyl peptidase-4 inhibitors work by inhibiting the action of this enzyme, thereby prolonging incretin effect in vivo.^[10]

A new coronavirus related to SARS, named Middle East respiratory syndrome coronavirus, has been found to bind to DPP4. DPP4 is found on the surface of cells in the airways (such as the lungs) and kidneys. Scientists may be able to use this to their advantage by blocking the virus's entry into the cell.^[11]

References

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External links

The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: S09.003
Dipeptidyl-Peptidase IV at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Banting and Best Diabetes Centre at UT dpp4

UpToDate Contents

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1. 2型糖尿病のGlucagon-like peptide-1をベースとした治療 glucagon like peptide 1 based therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus
2. 高齢患者における2型糖尿病の治療 treatment of type 2 diabetes mellitus in the elderly patient
3. ACE 阻害薬誘発性血管浮腫 ace inhibitor induced angioedema
4. 2型糖尿病における持続性高血糖のマネージメント management of persistent hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus
5. MERSコロナウイルス middle east respiratory syndrome coronavirus

English Journal

Iterative design of emetine-based prodrug targeting fibroblast activation protein (FAP) and dipeptidyl peptidase IV DPPIV using a tandem enzymatic activation strategy.

Akinboye ES1, Brennen WN1, Rosen DM1, Bakare O2, Denmeade SR1.
The Prostate.Prostate.2016 Jun;76(8):703-14. doi: 10.1002/pros.23162. Epub 2016 Feb 2.
BACKGROUND: There is an urgent need to develop new agents for treating metastatic prostate cancer to overcome multiple drug resistance to the current standard targeted cancer therapy. Emetine is a highly cytotoxic natural product protein synthesis inhibitor, which is toxic to all cell types. Its cyt
PMID 26835873

CD26/DPPIV inhibition alters the expression of immune response-related genes in the thymi of NOD mice.

Julián MT1, Alonso N2, Colobran R3, Sánchez A4, Miñarro A5, Pujol-Autonell I6, Carrascal J6, Rodríguez-Fernández S6, Ampudia RM6, Vives-Pi M7, Puig-Domingo M8.
Molecular and cellular endocrinology.Mol Cell Endocrinol.2016 May 5;426:101-12. doi: 10.1016/j.mce.2016.02.014. Epub 2016 Feb 18.
The transmembrane glycoprotein CD26 or dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) is a multifunctional protein. In immune system, CD26 plays a role in T-cell function and is also involved in thymic maturation and emigration patterns. In preclinical studies, treatment with DPPIV inhibitors reduces insulitis and
PMID 26911933

A specific, transmembrane interface regulates fibroblast activation protein (FAP) homodimerization, trafficking and exopeptidase activity.

Wonganu B1, Berger BW2.
Biochimica et biophysica acta.Biochim Biophys Acta.2016 May 4. pii: S0005-2736(16)30143-2. doi: 10.1016/j.bbamem.2016.05.001. [Epub ahead of print]
Fibroblast activation protein (FAP) is a cell-surface serine protease which promotes invasiveness of certain epithelial cancers and is therefore a potential target for cancer drug development and delivery. Unlike dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), FAP exhibits prolyl endopeptidase activity and is acti
PMID 27155568

Japanese Journal

ランチョンセミナー DPPIV阻害薬の新たなる可能性

井口登與志
日本体質医学会雑誌 = The Japanese journal of constitutional medicine 76(2), 138-142, 2014-06
NAID 40020143665

甲状腺腫瘍マーカーとしてのCD26/DPPIVの有用性 : 多年度・多施設における検査成績からの評価

荒武八起,清山和昭,白濱幸生,花牟禮富美雄,梅木一美,大野英治,小谷富男,田村和夫,年森啓隆,栗林忠信
日本臨床細胞学会雑誌 52(2), 107-115, 2013-03-22
NAID 10031138842

甲状腺癌の分化度推定マーカーとしてのCD26/DPP IV 活性染色の有用性:—低分化癌を中心に—

清山和昭,荒武八起,白濱幸生,寺田一弥,佐藤信也,丸塚浩助,佐藤勇一郎,年森啓隆,栗林忠信
日本臨床細胞学会雑誌 52(5), 422-427, 2013
… 甲状腺癌の組織型分化度推定における CD26/Dipeptidyl (amino) peptidase IV (DAPIV, DPPIV : CD26/DPPIV活性染色) の有用性について検討した.方法 : 甲状腺乳頭癌, 濾胞癌, 低分化癌の穿刺吸引細胞診標本を対象に, 細胞学的所見ならびに CD26/DPPIV活性染色について評価した.成績 : 甲状腺癌における CD26/DPPIV活性染色パターンには, apical pattern (APP), diffuse pattern (DFP), dot pattern (DTP) …
NAID 130004513192

Related Pictures

known as dipeptidyl peptidase-IV (DPPIV DPPIV (CD26) Mouse ELISA Kit si lexpression de la DPPIV est polarisée DPPIV/ CD26 Antigen Labs Maximum Spectrum EnZym Complete/DPPIV staining with ICAM-1 (red) and DPPIV DPPIV/CD26 in Human PBMCs. Human DPP4 / DPPIV / CD26 Protein SDS-PAGE

★リンクテーブル★

リンク元	「血糖降下薬」
関連記事	「DPP」

「血糖降下薬」

Dipeptidyl-peptidase 4
	; Ribbon diagram of human DPP-4.; From PDB 1PFQ.
Available structures
PDB	Ortholog search: PDBe, RCSB
List of PDB id codes
	1J2E, 1N1M, 1NU6, 1NU8, 1PFQ, 1R9M, 1R9N, 1RWQ, 1TK3, 1TKR, 1U8E, 1W1I, 1WCY, 1X70, 2AJL, 2BGN, 2BGR, 2BUB, 2FJP, 2G5P, 2G5T, 2G63, 2HHA, 2I03, 2I78, 2IIT, 2IIV, 2JID, 2OAG, 2OGZ, 2OLE, 2ONC, 2OPH, 2OQI, 2OQV, 2P8S, 2QJR, 2QKY, 2QOE, 2QT9, 2QTB, 2RGU, 2RIP, 3BJM, 3C43, 3C45, 3CCB, 3CCC, 3D4L, 3EIO, 3F8S, 3G0B, 3G0C, 3G0D, 3G0G, 3H0C, 3HAB, 3HAC, 3KWF, 3KWJ, 3NOX, 3O95, 3O9V, 3OC0, 3OPM, 3Q0T, 3Q8W, 3QBJ, 3SWW, 3SX4, 3VJK, 3VJL, 3VJM, 3W2T, 4A5S, 4DSA, 4DSZ, 4DTC, 4G1F, 4J3J, 4JH0, 4KR0, 4L72, 4LKO, 4N8D, 4N8E, 4PNZ
Identifiers
Symbols	DPP4 ; ADABP; ADCP2; CD26; DPPIV; TP103
External IDs	OMIM: 102720 MGI: 94919 HomoloGene: 3279 ChEMBL: 284 GeneCards: DPP4 Gene
EC number	3.4.14.5
Gene ontology
Molecular function	• protease binding; • serine-type endopeptidase activity; • receptor binding; • protein binding; • serine-type peptidase activity; • dipeptidyl-peptidase activity; • identical protein binding; • protein homodimerization activity;
Cellular component	• lysosomal membrane; • plasma membrane; • cell surface; • membrane; • integral component of membrane; • apical plasma membrane; • lamellipodium; • endocytic vesicle; • lamellipodium membrane; • membrane raft; • intercellular canaliculus; • extracellular vesicular exosome; • invadopodium membrane;
Biological process	• response to hypoxia; • proteolysis; • cell adhesion; • positive regulation of cell proliferation; • negative regulation of extracellular matrix disassembly; • T cell costimulation; • regulation of cell-cell adhesion mediated by integrin; • T cell activation; • endothelial cell migration;
	Sources: Amigo / QuickGO
RNA expression pattern
	More reference expression data
Orthologs
	This box: view; talk; edit;

　　[★]

英: hypoglycemics
同: hypoglycemic agent、antidiabetic agent、antidiabetic drug、antidiabetics、glucose-lowering agent、hypoglycemic、hypoglycemic drug、hypoglycemics
関: [[]]

→経口血糖降下薬

投稿記事

k氏より

歴史

インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。

スルフォニルウレア薬 SU薬

作用機序

膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係 SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。 SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。

ADME

SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。

adverse effect

めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。 SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。

治療的使用

SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。 SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。

メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミン B12や葉酸のきゅうしゅうが　落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミン B12の吸収が改善されます。血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。

αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)

αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。

GLP1(グルカゴン様ペプチド)

経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIV プロテアーゼの不活性化で、それによって GLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM 治療に新しい薬がでるかもしれないですね。

「DPP」

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