- 英
- pioglitazone
- 化
- 塩酸ピオグリタゾン pioglitazone hydrochloride ピオグリタゾン塩酸塩
- 商
- アクトスOD、アクトス、ソニアス配合、メタクト配合、リオベル配合
- 関
- 糖尿病
- 糖尿病用剤
-
作用機序
- アクトスOD錠15
- 末梢組織におけるインスリン作用増強:
- 肝におけるインスリン作用増強:モデル動物で、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制
- インスリン受容体作用増強:モデル動物骨格筋で、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進
- TNF-α産生抑制作用:骨格筋TNF-α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減
薬理作用
- アクトスOD錠15
- インスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。
添付文書
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ピオグリタゾン
|
IUPAC命名法による物質名 |
(RS)-5-(4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl)thiazolidine-2,4-dione
|
臨床データ |
商品名 |
アクトス |
AHFS/Drugs.com |
monograph |
MedlinePlus |
a699016 |
ライセンス |
EMA:リンク、US FDA:リンク |
胎児危険度分類 |
|
法的規制 |
- UK: 処方箋のみ (POM)
- US: ℞-only
|
投与方法 |
oral |
薬物動態データ |
血漿タンパク結合 |
>99% |
代謝 |
liver (CYP2C8) |
半減期 |
3–7 時間 |
排泄 |
胆汁排泄型 |
識別 |
CAS番号 |
111025-46-8 |
ATCコード |
A10BG03 |
PubChem |
CID: 4829 |
IUPHAR/BPS |
2694 |
DrugBank |
DB01132 |
ChemSpider |
4663 |
UNII |
X4OV71U42S |
KEGG |
D08378 |
ChEBI |
CHEBI:8228 |
ChEMBL |
CHEMBL595 |
化学的データ |
化学式 |
C19H20N2O3S |
分子量 |
356.44 g/mol |
SMILES
-
O=C1NC(=O)SC1Cc3ccc(OCCc2ncc(cc2)CC)cc3
|
InChI
-
InChI=1S/C19H20N2O3S/c1-2-13-3-6-15(20-12-13)9-10-24-16-7-4-14(5-8-16)11-17-18(22)21-19(23)25-17/h3-8,12,17H,2,9-11H2,1H3,(H,21,22,23)
-
Key:HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N
|
ピオグリタゾン(Pioglitazone、商品名:アクトス)はチアゾリジン(TZD)系の経口血糖降下薬である。 日本においては1999年9月22日に武田薬品工業が承認を取得している[1]。2009年12月21日付けで再審査結果が通知され、効能・効果及び用法・用量に変更なく了解された。
2012年12月現在は後発品も多数販売されている[2]。
目次
- 1 薬理
- 2 効能・効果
- 3 禁忌
- 4 副作用
- 5 米国での訴訟
- 6 参照
- 7 外部リンク
薬理
ピオグリタゾンは核内転写因子であるPPARγのアゴニストとして作用し、TNF-αの発現を抑制することでインスリン抵抗性を改善する。また、インスリン受容体に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される[3]。
効能・効果
2型糖尿病。
米国では、非アルコール性脂肪性肝炎にも有効であるとの研究も有る[4]。
禁忌
- 心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者[ 動物試験において循環血漿量の増加に伴う代償性の変化と考えられる心重量の増加がみられており、また、臨床的にも心不全を増悪あるいは発症したとの報告がある。]
- 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者[ 輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となる。]
- 重篤な肝機能障害のある患者[ 本剤は主に肝臓で代謝されるため、蓄積するおそれがある。]
- 重篤な腎機能障害のある患者
- 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者 [ インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
副作用
重大な副作用として、添付文書に 心不全、浮腫、肝機能障害、黄疸、低血糖症状、横紋筋融解症、間質性肺炎、胃潰瘍 が記載されている。
米国での10年間の疫学研究の中間報告が武田薬品工業から示された。それはピオグリタゾンと膀胱癌の関係を示唆するものであった(長期間の使用に因る上昇傾向)[5][6]pp1 2(2)。又相次いで複数の疫学研究の結果が示されたが、膀胱癌リスクの上昇が有るとしたものと無いとしたものが有った[6]。これによりFDAは2010年9月に安全性についてのレビューを指示した[7]。然し、同疫学調査の最終結果では、膀胱癌リスクの上昇が認められないとされた[8]。尚、リスク上昇の有無について相反する結果が存在する事については、「使用経験有り群と無し群を単純に比較すると、割付バイアスが生じ易い為」と説明されている[9]。
2015年7月、膀胱癌に関する欧州での観察研究の結果が発表された。最長フォローアップ10年間の観察の結果、膀胱癌の発生リスクハザードは0.99(95%信頼区間:0.75-1.30)であった[10]。
米国での訴訟
米国にて、2014年2月、ピオグリタゾンが膀胱癌を誘発するリスクについて患者や医師に警告する事を怠ったとして、武田薬品工業及びイーライ・リリーが提訴された。米連邦地裁は2014年9月、懲罰的損害賠償金として総額約90億ドル(約9160億円)の支払いを命じた[11]が、2014年10月27日、3680万ドルに減額した[12]。
武田薬品工業は日米欧各国の規制当局に対して、市販後に課された10年間の疫学研究の結果を示し、膀胱癌発生リスクの統計学的有意な増加は見られなかったと報告した[8]。また、米ネバダ州での同様の訴訟について、裁判所陪審は原告の膀胱癌はピオグリタゾンに拠るものではないとの評決を下している[12]。
参照
- ^ “医薬品インタビューフォーム”. 2014年10月29日閲覧。
- ^ “QLifeお薬検索 ピオグリタゾン塩酸塩”. 2014年10月29日閲覧。
- ^ “アクトス錠15/アクトス錠30 添付文書”. 2014年10月29日閲覧。
- ^ Belfort, R; Harrison, SA; Brown, K; Darland, C; Finch, J; Hardies, J; Balas, B; Gastaldelli, A et al. (November 2006). "A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis". N. Engl. J. Med. 355 (22): 2297–307. doi:10.1056/NEJMoa060326. PMID 17135584.
- ^ “ピオグリタゾン塩酸塩と膀胱癌について” (2011年6月). 2014年11月4日閲覧。
- ^ a b “ピオグリタゾン塩酸塩含有製剤の安全対策について” (2011年6月23日). 2014年11月4日閲覧。
- ^ Peck, Peggy (2010年9月17日). “FDA Says It Will Review Pioglitazone Safety”. MedPage Today. http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/22274 2010年9月18日閲覧。
- ^ a b “ピオグリタゾン含有製剤に関する市販後に課された疫学研究の完了と各国規制当局へのデータ提出について” (2014年8月29日). 2014年10月29日閲覧。
- ^ “ピオグリタゾンに有意な膀胱癌リスク上昇なし” (2015年1月31日). 2015年1月31日閲覧。
- ^ “アクトス膀胱癌リスクは欧州も「関連性なし」”. 日経メディカル (2015年8月4日). 2015年8月8日閲覧。
- ^ “武田「アクトス」にぼうこうがん責任なし-ネバダ州地裁陪審” (2014年5月22日). 2014年10月29日閲覧。
- ^ a b 武田薬品のアクトス訴訟、米裁判所が賠償金を大幅減額, (2014-10-27), http://jp.reuters.com/article/businessNews/idJPKBN0IG29A20141027 2014年10月29日閲覧。
外部リンク
- 武田薬品工業
- アクトス錠15
- ピオグリタゾン塩酸塩と膀胱癌について
UpToDate Contents
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Japanese Journal
- 脂肪細胞における時計遺伝子発現に及ぼすピオグリタゾンの影響
- メトホルミンとピオグリタゾン合剤の使い方 (特集 糖尿病治療最前線2011) -- (新しい糖尿病治療薬)
- 糖尿病が主体のメタボリックシンドロームの薬物療法 糖尿病患者に対するピオグリタゾン介入試験による心血管疾患発症・進展抑制,動脈硬化進展抑制のエビデンス--PROactive,PERISCOPEを中心に (メタボリックシンドローム(第2版)--基礎・臨床の最新知見) -- (予防・管理・治療)
Related Links
- アクトスとは?ピオグリタゾンの効能,副作用等を説明,ジェネリックや薬価も調べられる( おくすり110番:薬事典版)
- 2011年6月13日 ... ピオグリタゾン(商品名アクトス)は、 インスリン抵抗性を改善するタイプの糖尿病 治療薬で、 その主な作用は、 PPARγと呼ばれる一種の ... ピオグリタゾン以外にも多く 開発されましたが、 実際にはグラクソ社のロシグリタゾン以外は、 ...
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
アクトスOD錠15
組成
1錠中の有効成分
- ピオグリタゾンとして15mg(ピオグリタゾン塩酸塩 16.53mg)
添加物
- 結晶セルロース、乳糖水和物、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテーム、塩化ナトリウム、黄色三二酸化鉄、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、D-マンニトール
効能または効果
- 2型糖尿病
- ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合に限る。
- 1)食事療法、運動療法のみ
2)食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用
3)食事療法、運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用
4)食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用
- 食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用
- 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状(腎性糖尿、老人性糖代謝異常、甲状腺機能異常等)を有する疾患があることに留意すること。
食事療法、運動療法のみの場合及び食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤又はα-グルコシダーゼ阻害剤若しくはビグアナイド系薬剤を使用する場合
- 通常、成人にはピオグリタゾンとして15?30mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、45mgを上限とする。
食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用する場合
- 通常、成人にはピオグリタゾンとして15mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、30mgを上限とする。
- 浮腫が比較的女性に多く報告されているので、女性に投与する場合は、浮腫の発現に留意し、1日1回15mgから投与を開始することが望ましい。
- 1日1回30mgから45mgに増量した後に浮腫が発現した例が多くみられているので、45mgに増量する場合には、浮腫の発現に留意すること。
- インスリンとの併用時においては、浮腫が多く報告されていることから、1日1回15mgから投与を開始すること。本剤を増量する場合は浮腫及び心不全の症状・徴候を十分に観察しながら慎重に行うこと。ただし、1日量として30mgを超えないこと。
- 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、1日1回15mgから投与を開始することが望ましい。
- 本剤は口腔内で崩壊するが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、唾液又は水で飲み込むこと。(「適用上の注意」の項参照)
慎重投与
- 次に掲げる患者又は状態
- 心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者
[循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。](「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照)
- 肝又は腎機能障害(【禁忌】の項参照)
- 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
[低血糖を起こすおそれがある。]
- 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
[低血糖を起こすおそれがある。]
- 激しい筋肉運動
[低血糖を起こすおそれがある。]
- 過度のアルコール摂取者
[低血糖を起こすおそれがある。]
- 高齢者(「高齢者への投与」の項参照)
- 他の糖尿病用薬を投与中の患者(「相互作用」、「重大な副作用」の項参照)
重大な副作用
- 心不全が増悪あるいは発症することがあるので、投与中は観察を十分に行い、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候(息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等)がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと。特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者に投与する際やインスリンと併用する際には、心不全の徴候に注意すること。(「慎重投与」、「重要な基本的注意」の項参照)
- 循環血漿量の増加によると考えられる浮腫(8.2%、112/1,368例)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行うこと。これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤(フロセミド等)の投与等を考慮すること。なお、女性やインスリン併用時、糖尿病性合併症発症例において浮腫の発現が多くみられており、本剤を1日1回30mgから45mgに増量した後に浮腫が発現した例も多くみられている。これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること。(<用法・用量に関連する使用上の注意>の項参照)
- AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸(0.1%未満)があらわれることがあるので、基礎に肝機能障害を有するなど必要な場合には定期的に肝機能検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
- 他の糖尿病用薬との併用で、低血糖症状(0.1?5%未満)があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を投与するが、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。なお、低血糖症状はインスリン併用時に多くみられている。
- 筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症(頻度不明)があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
- 間質性肺炎(頻度不明)があらわれることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常(捻髪音)等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
- 胃潰瘍が再燃した例が報告されている。
薬効薬理
- 本剤はインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。
糖代謝改善作用
- 食事療法、運動療法のみの2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1Cの下降、1,5-AGの上昇が認められている。10)
- 食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1Cの下降、1,5-AGの上昇、血中インスリンの下降が認められている。11)
- 食事療法、運動療法に加えてボグリボースを使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを16週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1Cの下降が認められている。
- 食事療法、運動療法に加えてメトホルミンを使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして15mgを12週間、その後30mgを16週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1Cの下降が認められている。
- 食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを16週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1Cの下降が認められている。
- インスリン抵抗性を有する肥満型2型糖尿病モデル動物(KKAyマウス、Wistar fattyラット)において、高血糖及び高インスリン血症を軽減する。一方、インスリン欠乏の1型糖尿病モデル動物(ストレプトゾシン糖尿病ラット)の高血糖、正常ラット(Sprague-Dawleyラット)の正常血糖には作用を示さない。15,16)
耐糖能改善作用
- インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10?12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められている。15,16)
インスリン抵抗性改善作用
- 食事療法、運動療法のみ又は食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した臨床薬理試験(グルコース・クランプ法)において、末梢組織及び肝の糖取り込み率の上昇が認められている。17,18)
- インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるWistar fattyラット及び肥満であるZucker fattyラットにピオグリタゾンを14日間投与し、20時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められている。15,16)
- 肥満型糖尿病であるKKAyマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させる。15)
- 肥満型糖尿病であるWistar fattyラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高める。19)
作用機序
末梢組織におけるインスリン作用増強
- Wistar fattyラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用(グリコーゲン合成及び解糖亢進作用)を増強する(ex vivo)。また、Wistar fattyラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用(グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用)を増強する(ex vivo)。16)
肝におけるインスリン作用増強
- Wistar fattyラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制する(in vivo)。19)
インスリン受容体作用増強
- Wistar fattyラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進する(in vivo)。20)
TNF-α産生抑制作用
- Wistar fattyラットに認められる骨格筋TNF-α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減する(in vivo)。21)
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- ピオグリタゾン塩酸塩(Pioglitazone Hydrochloride)〔JAN〕
化学名
- (5RS)-5-{4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl}thiazolidine-2, 4-dione monohydrochloride
分子式
分子量
融点
性状
- ピオグリタゾン塩酸塩は白色の結晶又は結晶性の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミド又はメタノールにやや溶けやすく、エタノール(99.5)に溶けにくく、水にほとんど溶けない。0.1mol/L塩酸試液に溶ける。N,N-ジメチルホルムアミド溶液(1→20)は旋光性を示さない。
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- hypoglycemics
- 同
- hypoglycemic agent、antidiabetic agent、antidiabetic drug、antidiabetics、glucose-lowering agent、hypoglycemic、hypoglycemic drug、hypoglycemics
- 関
- [[]]
投稿記事
k氏より
インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。
1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。
メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。
チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。
スルフォニルウレア薬 SU薬
膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。
治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係SUの糖を下げる効果と関係しています。
SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。
SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。
SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。
第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。
SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。
めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。
重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。
第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。
ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。
SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。
SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。
普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。
トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。
SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。
レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。
SU薬と同様にレパグリニドは膵臓βセルにおけるATP依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌を促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。
Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。
メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代に乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独かSUと併用して使われます。
ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴン・コルチゾール・成長ホルモン・ソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生を抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。
小腸から吸収。安定な構造で、血中の蛋白と結合しないで、そのまま尿中に排泄。半減期は二時間。2.5グラムを食事と一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。
メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。
メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミンB12や葉酸のきゅうしゅうが 落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミンB12の吸収が改善されます。
血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。
PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質の代謝を調整します。
ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性の肝疾患があるときや肝臓のトランスアミナーゼが上昇しているときは、使用しないこと。
ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンはCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。
ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能をモニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。
αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。
インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。
アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。
αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。
経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。
そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIVプロテアーゼの不活性化で、それによってGLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM治療に新しい薬がでるかもしれないですね。
[★]
- 関
- 賦形剤
- 商
- ATP、dl-メチルエフェドリン塩酸塩、PL配合、アーチスト、アイデイト、アイデイトロール、アクタミン、アクトス、アクトネル、アコニンサン、アザニン、アスコルビン酸、アスゾール、アストモリジン配合、アスペノン、アスベリン、アセトアミノフェン、アテノート、アドリアシン、アトルバスタチン、アナストロゾール、アニスタジン、アプリトーン、アベマイド、アポプロン、アミサリン、アミプリン、アモペニキシン、アリーゼS配合、アリセプト、アリチア配合、アルフロシン、アレギサール、アレファリン、アレルギン、アロシトール、アロプリノール、アンブロン、イソパール・P配合、イダマイシン、イトプリド塩酸塩、イプリフラボン、イミダプリル塩酸塩、イミドール、イリコロンM配合、インヒベース、ウテメック、ウブテック、ウルサミック、ウルソ、ウルソトラン、ウルペティック、エイムゲン 、エースコール、エカテリシン、エクセラーゼ配合、エストリオール、エチゾラム、エチゾラン、エトドラク、エナラート、エナラプリルマレイン酸塩、エバスチン、エピカルスS配合、エピカルス配合、エビプロスタット配合、エフェドリン塩酸塩、エフォリン、エホチール、エリーテン、エルサメット配合、エレンタールP乳幼児用配合、エレンタール配合、エンセバック、エンテラーゼ配合、オーネスN配合、オーネスSP配合、オーネスST配合、オーネスSZ配合、オステン、おたふくかぜ生ワクチン、オフタルムK配合、カオルトーン、ガスイサン、ガスポート、カズマリン、ガスメット、ガスリック、ガスロンN、カプセーフ、ガモファー、カルスロット、カルタレチン、カルデナリン、カルバドゲン、カルベジロール、キョーリンAP2配合、クールスパン、クエチアピン、クバクロン、グペリース、クラリスロマイシン、グリクラジド、グリノラート、グリメピリド、クロポリジン、クロミッド、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クロルプロマジン塩酸塩、グロント、ケイラーゼS 、ケトブン、ゲファルナート、ケルナック、ゴクミシン、コデインリン酸塩、コナン、コニール、コニプロス、コバステン、コバテンシン、コバマミド、コレキサミン、コレリット、コロキノン、コンスーン、コントール、コントミン、サアミオン、サニアーゼ配合、サラザック配合、サルポグレラート塩酸塩、ジアイナミックス、シェトラゾーナ、ジゴキシン、ジゴハン、ジソピラミド、ジヒドロコデインリン酸塩、ジピリダモール、ジフェニドール塩酸塩、シロスタゾール、シンベノン、シンレスタール、ストマルコン、スパクロミン、スパトニン、スピロノラクトン、ズファジラン、スルピリド、セエルカム、セチリジン塩酸塩、セドリーナ、セナプリド、セナプロスト、セファランチン、セフジニル、セフジニル、セブンイー・P配合、セラピエース、セラピナ配合、セルニルトン、セレガスロン、セレナミン、センセファリン、センブリ・重曹、ソクワール、ソビラール、ソルイルビン、ゾルピデム酒石酸塩、ソルファ、ダウンテンシン、タフマックE配合、タムスロシン塩酸塩OD、ダラシン、タンチパン配合、チウラジール、チョコラA、テオロング、テナキシル、デパス、テモカプリル塩酸塩、デュファストン、デラキシー配合、テルビナフィン、トーワチーム配合、ドキサゾシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドネペジル塩酸塩、トフラニール、ドライアーゼ配合、トラベルミン配合、ドラマミン、トランコロンP配合、ドランジン、トリアゾラム、トリクロルメチアジド、トリドセラン配合、トリヘキシフェニジル塩酸塩、トリヘキシン、トリラホン、ドルナリン、トルブタミド、トレキサメット、トロキシン、ドンペリドン、ナーセット配合、ナテグリニド、ナトリックス、ナフトジール、ニセルゴリン、ニチファーゲン配合、ニトレジック、ニトロールR、ネオ・エフラーゼ配合、ネオアムノール配合、ノイダブル、ノイファン、ノイロビタン配合、ノズレン、ノバミン、ノンネルブ、ハーフジゴキシンKY、バイカロン、バイニロード、ハイフル配合、バイロテンシン、はしか生ワクチン、はしか風しん混合生ワクチン、パスターゼSA配合、バップベリン、パトコン、パパベリアン、パルギン、バルレール、ハロステン、ハロペリドール、バンコミック、パントテン酸カルシウム、パンピオチン、パンビタン末 、パンホリータ、ピーエイ配合、ピーゼットシー、ピオグリタゾン、ビオスミン配合、ビオスリー配合、ビオチン、ビオフェルミン、ビオフェルミンR、ビオフェルミン配合、ビカルタミド、ヒシロミン、ヒスタール、ビソテート、ビタミンB6、ビタメジン配合、ヒダントール、ヒダントールD配合、ビフロキシン配合、ビホープA、ピラミスチン、ピロラクトン、ファスティック、ファモガスト、ファモチジン、ファルプリル、ファンテゾール、フィオランス、フェニトイン、フェニルアラニン除去ミルク配合、フェノバルビタール、フェルターゼ配合、フォリアミン、フスコデ配合、フッコラート、プラコデ配合、プラノバール配合、プラバスタチンNa塩、プラバスタチンナトリウム、プラバメイト、プラメバン、プランルカスト、フルイトラン、プレドニゾロン、プレドニン、プレドハン、プレロン、プロスタリン、フロセミド、ブロチゾラム、プロノン、プロパフェノン塩酸塩、プロピベリン塩酸塩、ブロプレス、プロヘパール配合、プロモーション、プロルナー、ベイスン、ヘキサトロン、ベグリラート、ベゲタミン-A配合、ベザフィブラートSR、ベザリップ、ベスタミオン、ベスタリットL、ベストルナー、ベニジピン塩酸塩、ペニフォー、ベネット、ベハイドRA配合、ヘパンED配合、ペミラストン、ヘモリンガル、ベラストリン、ベラパミル塩酸塩、ペラプリン、ベラプロストNa、ベラプロストナトリウム、ベリチーム配合、ベルナール、ベルラー、ベロム、ボインリール、ボグシール、ボグリボース、ポリトーゼ、ボルトミー配合、マカシーA、マゴチロン、マサトン、マズレニンガーグル、マニカロット、マニジピン塩酸塩、マリレオンN、マレイン酸クロルフェニラミン、ミクトノーム、ミデナールL、ミラドール、メコバラミン、メサフィリン配合、メシル酸ドキサゾシン、メタヒスロン、メチルエルゴメトリンマイレン酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩、メチルドパ、メチルホエドリン、メトプリック、メトリオン、メバトルテ、メバリッチ、メバロチン、メリシン、メリストラーク、メロキシカム、メントリース、モサプリドクエン酸塩、モミアロン、ユーリック、ユリロシン、ライドラース、ラクスパン、ラクデーン、ラクボン、ラックメロン、ラリルドン、ランソプラゾール、リウマトレックス、リスペリドン、リセドロン酸Na、リセドロン酸ナトリウム、リトドリン、リトドリン塩酸塩、リトメリン、リネステロン、リンドルフ、リントン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸ピリドキサール、ルフレン配合、レスタス、レスポリート、レチコラン、レニベース、レバミピド、レビンベース、レプター、レベニン、レボフロキサシン、レモナミン、ロイシン・イソロイシン・バリン除去ミルク配合、ロキシーン、ロサルタンK、ロサルタンカリウム、ロラタジン、ワーファリン、ワーリン、ワルファリンK、ワルファリンカリウム、塩酸クロルプロマジン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸パパベリン、塩酸プロピベリン、塩酸ベニジピン、塩酸ミノサイクリン、乾燥弱毒生おたふくかぜワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、乾燥弱毒生麻しん風しん混合ワクチン、強力ビスラーゼ、組織培養不活化狂犬病ワクチン 、乳糖、乳糖水和物、硫酸キニジン
[★]
- 英
- oral hypoglycemic agent OHA
- 同
- 経口血糖下降薬 oral antidiabetic、経口血糖降下剤、経口糖尿病薬
- 関
- 糖尿病治療薬、糖尿病
新規
経口血糖降下薬の比較
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名称
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一般名
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主な特徴
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適応
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副作用
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空腹時 血糖改善
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食後 過血糖改善
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低血糖の 少なさ
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肥満者に 使いやすい
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他の リスク ファクター 改善
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膵β細胞を 疲弊させない
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インスリン分泌促進薬
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スルホニル尿素薬 (SU薬)
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グリベンクラミド グリクラジド グリメピリド
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・インスリン追加分泌・基礎分泌上昇 ・食後血糖の選択的低下は期待できない
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・空腹時高血糖が顕著 ・非肥満がよい適応 (肥満にはグリメピリド)
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・低血糖 ・肝障害 ・腎障害 ・白血球減少 ・貧血
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++
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-
|
-
|
-
|
-
|
-
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フェニルアラニン誘導体 (速効型インスリン分泌促進薬)
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ナテグリニド メチグリニド
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・食後のインスリン追加分泌上昇 ・インスリン分泌パターンの改善 ・SU薬に比べ低血糖を来しにくい
|
・食後高血糖が顕著 (軽症2型糖尿病)
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-~+
|
++
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+
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-~+
|
-
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-~+
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インスリン抵抗性改善薬
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チアゾリジン誘導体
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ピオグリタゾン
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・脂肪細胞のインスリン抵抗性惹起物質分泌を抑制 ・その他 ・肝臓・筋のインスリン抵抗性改善 ・肝臓の糖新生抑制
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・インスリン抵抗性を呈す (肥満2型糖尿病)
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・肝機能障害 ・浮腫 ・心不全 ・貧血
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+~++
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-
|
+
|
++
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++
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+
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ビグアナイド薬 (BG薬)
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メトホルミン ブホルミン
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・肝臓:糖新生抑制による糖放出率抑制 ・小腸:糖吸収抑制 ・筋・脂肪組織:糖取り込み増加・インスリン抵抗性改善
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・乳酸アシドーシス (嫌気性解糖の亢進による)
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+
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-
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+
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++
|
+
|
+
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糖吸収調節薬
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α-グルコシダーゼ阻害薬 (α-GI)
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アカルボース ボグリボース
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・食後の急激な血糖上昇を抑制 (高血糖刺激によるインスリン分泌も抑制)
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・食後高血糖
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・消化器症状(腹部膨満・放屁・下痢など) ・低血糖 ・肝機能障害
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-~+
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+
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+
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++
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+
|
+
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[★]
- 関
- インスリン抵抗解除薬
[show details]
チアゾリジン薬 : 約 4,380 件
チアゾリジン系薬 : 約 4,970 件
チアゾリジン誘導体 : 約 12,500 件
チアゾリジンジオン薬 : 32 件
チアゾリジンジオン系薬 : 約 15 件
チアゾリジンジオン誘導体 : 約 20,000 件
分類
-
-
特徴
- チアゾリジンジオン環を有する
- 肥満者やインスリン抵抗性が疑われる糖尿病において有効性が高い
作用機序
- 炭化水素や脂質代謝を制御するインスリン応答遺伝子insulin-responsive genesを活性化する
- 筋肉にはPPARγは欠いており、脂肪組織で発現している (GOO.1639)
- 脂肪組織でのPPARγの活性化は筋肉への遊離脂肪酸への流れを止める (GOO.1639)
- 脂肪組織が放出するadipocyte hormoneやadipokineの活性化、おそらくアディポネクチンによる (GOO.1639)
薬理作用
- 末梢でのインスリン抵抗性を改善する、すなわちインスリンの感受性を上げる。 (GOO.1639)
- 肝臓ではグルコースの産生を抑制する(かもしれない)。 (GOO.1639)
- 肝臓や筋肉でグルコース輸送体の合成と膜上への発現を促す。末梢で脂質代謝を調節する遺伝子の発現を促進する (GOO.1639)
- 前脂肪細胞は小型脂肪細胞なり、大型脂肪細胞はネクローシスを起こす。
DMR.112
- 脂肪組織:炎症性サイトカインの発現低下、アディポネクチンの発現増強
- 骨格筋:インスリン依存的なブドウ糖取り込み増強。
- 肝臓:ブドウ糖産生抑制。 肝臓内脂肪酸量減少 → インスリン抵抗性解除
- 末梢血:血糖↓、血中インスリン↓
適応
禁忌
- 心不全患者、心不全の既往がある患者 ← 循環血漿量を増加させるため
副作用
- 循環血漿量の増加
- 浮腫:循環血漿量の増加に伴う。ピオグリタゾン服用者の7-8%で報告されており、特に女性で発症頻度が高い。
- 体重増加:循環血漿量の増加とは独立した要因
- 肝機能障害:
- 低血糖:稀
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商品