メタクト

ピオグリタゾン塩酸塩(ピオグリタゾン)、メトホルミン塩酸塩(メトホルミン)

関

糖尿病用剤

UpToDate Contents

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• 2. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus
• 3. 脂肪異栄養症症候群 lipodystrophic syndromes
• 4. 妊娠糖尿病：血糖コントロールおよび母体の予後 gestational diabetes mellitus glycemic control and maternal prognosis

Japanese Journal

• 注目の新薬 メタクト配合錠

• 松浦 文三
• 診断と治療 99(5), 907-910, 2011-05
• NAID 40018849031

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• ピオグリタゾン・メトホルミン:メタクト

メタクトとは?ピオグリタゾン・メトホルミンの効能,副作用等を説明,ジェネリックや薬価も 調べられる(おくすり110番:薬事典版)

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• チアゾリジン系薬/ビグアナイド系薬配合剤　−2型糖尿病治療剤−

販売名

メタクト配合錠LD

組成

1錠中の有効成分

• ピオグリタゾンとして15mg（ピオグリタゾン塩酸塩 16.53mg）
  メトホルミン塩酸塩 500mg

添加物

• 結晶セルロース 、ポビドン 、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、タルク、酸化チタン

禁忌

• 心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者［ピオグリタゾンでは、動物試験において循環血漿量の増加に伴う代償性の変化と考えられる心重量の増加がみられており、また、臨床的にも心不全を増悪あるいは発症したとの報告がある。］
• 次に示す状態の患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい。］
• 乳酸アシドーシスの既往
• 腎機能障害（軽度障害も含む）［腎臓におけるメトホルミンの排泄が減少する。］
• 透析患者（腹膜透析を含む）［高い血中メトホルミン濃度が持続するおそれがある。］
• ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓など心血管系、肺機能に高度の障害のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態［乳酸産生が増加する。］
• 過度のアルコール摂取者［肝臓における乳酸の代謝能が低下する。］
• 脱水症、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者
• 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
• 肝機能障害［肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスを起こしやすい。また、ピオグリタゾンは主に肝臓で代謝されるため、重篤な肝機能障害のある患者では蓄積するおそれがある。］
• 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となる。］
• 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。また、乳酸アシドーシスを起こしやすい。］
• 栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある。］
• 本剤の各成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
• 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

効能または効果

• 2型糖尿病
• ただし、ピオグリタゾン塩酸塩及びメトホルミン塩酸塩の併用による治療が適切と判断される場合に限る。

• 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状（腎性糖尿、甲状腺機能異常等）を有する疾患があることに留意すること。
• 本剤を2型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。
• 原則として、既にピオグリタゾン塩酸塩（ピオグリタゾンとして1日15mg又は30mg）及びメトホルミン塩酸塩（メトホルミン塩酸塩として1日500mg）を併用し状態が安定している場合、あるいはピオグリタゾン塩酸塩（ピオグリタゾンとして1日15mg又は30mg）又はメトホルミン塩酸塩（メトホルミン塩酸塩として1日500mg）単剤の治療により効果不十分な場合に、本剤の使用を検討すること。
• 本剤投与中において、本剤の投与がピオグリタゾン塩酸塩及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。

• 通常、成人には1日1回1錠（ピオグリタゾン/メトホルミン塩酸塩として15mg/500mg又は30mg/500mg）を朝食後に経口投与する。

• ピオグリタゾンの投与により浮腫が比較的女性に多く報告されているので、女性に投与する場合は、浮腫の発現に留意し、本剤に含まれるピオグリタゾンとしての投与量は1日1回15mgから投与を開始することが望ましい。

慎重投与

• 心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者
  ［循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。］（「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照）
• 次に掲げる状態の患者
• 不規則な食事摂取、食事摂取量の不足［低血糖を起こすおそれがある。］
• 激しい筋肉運動［低血糖を起こすおそれがある。］
• 感染症［乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。］
• ヨード造影剤、腎毒性の強い抗生物質との併用［乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。］
• 他の糖尿病用薬を投与中の患者（「相互作用」、「重大な副作用」の項参照）

重大な副作用

• 心不全が増悪あるいは発症することがあるので、投与中は観察を十分に行い、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと。特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者には注意すること。（「慎重投与」、「重要な基本的注意」の項参照）
• 乳酸アシドーシス（血中乳酸値の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示す）（頻度不明）は予後不良のことが多い。一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。
• 循環血漿量の増加によると考えられる浮腫があらわれることがあるので、観察を十分に行い、浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行うこと。これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること。
  なお、女性においてピオグリタゾンによる浮腫の発現が多くみられている［ピオグリタゾン国内臨床試験：男性4.2％（29/687例）、女性12.2％（83/681例）］。また、ピオグリタゾンによる浮腫の発現頻度は、糖尿病性網膜症合併例で10.4％（44/422例）、糖尿病性神経障害合併例で11.4％（39/342例）、糖尿病性腎症合併例で10.6％（30/282例）であり、糖尿病性合併症発症例は非発症例に比べ高い傾向に ある。これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること。
• AST（GOT）、ALT（GPT）、AL-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
• 低血糖症状（0.1〜5％未満）があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること。低血糖症状（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を投与するが、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。
• 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症（頻度不明）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
• 間質性肺炎（頻度不明）があらわれることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
• 胃潰瘍が再燃した例が報告されている。

薬効薬理

ピオグリタゾン塩酸塩

• ピオグリタゾン塩酸塩はインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。

糖代謝改善作用^14,15）

• インスリン抵抗性を有する肥満型2型糖尿病モデル動物（KKA^yマウス、Wistar fattyラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減した。一方、インスリン欠乏の1型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Sprague-Dawleyラット）の正常血糖には作用を示さなかった。

耐糖能改善作用^14,15）

• インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10〜12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められた。

インスリン抵抗性改善作用

• インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるWistar fattyラット及び肥満であるZucker fattyラットにピオグリタゾンを14日間投与し、20時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められた。^14,15）
• 肥満型糖尿病であるKKA^yマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させた。^14）
• 肥満型糖尿病であるWistar fattyラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高めた。^16）

末梢組織におけるインスリン作用増強

• Wistar fattyラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強した（ex vivo）。また、Wistar fattyラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強した（ex vivo）。^15）

肝におけるインスリン作用増強

• Wistar fattyラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制した（in vivo）。^16）

インスリン受容体作用増強

• Wistar fattyラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進させた（in vivo）。^17）

TNF-α産生抑制作用

• Wistar fattyラットに認められる骨格筋TNF−α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減した（in vivo）。^18）

血糖低下作用

• メトホルミン塩酸塩は各種動物（マウス^19）、ラット^20,21）、ウサギ^21）等）において血糖低下作用を示す。この血糖低下作用はエタノール（ウサギ^22））、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ラット^20））により抑制され、水素化麦角アルカロイド（ウサギ^23））により増強された。

作用機序

• 膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。以下のものが血糖降下作用の主要な作用として提唱されている。^24）
• 肝での糖新生抑制
• 末梢での糖利用促進
• 腸管からのグルコース吸収抑制

有効成分に関する理化学的知見

一般名

• メトホルミン塩酸塩（Metformin Hydrochloride）〔JAN〕

化学名

• 1,1-Dimethylbiguanide monohydrochloride

分子式

• C₄H₁₁N₅・HCl

分子量

• 165.62

融点

• 約221℃（分解）

性状

• メトホルミン塩酸塩は白色の結晶又は結晶性の粉末である。水に溶けやすく、酢酸（100）にやや溶けにくく、エタノール（99.5）に溶けにくい。

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「メトホルミン」

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英

metformin

化

塩酸メトホルミン、メトホルミン塩酸塩

商

Glucophage、メデット、グリコラン、ネルビス、メタクト、メトグルコ、メトホルミン塩酸塩、メトリオン

関

糖尿病治療薬、ビグアナイド系薬物。糖尿病用剤

• 糖尿病治療薬

• 経口血糖下降薬

• ビグアナイド系薬物 biguanide

適応

• 2型糖尿病

用量

• 最大9錠まで服用可能
• 副作用の消化管症状に気をつけて

服薬指導

• 食事をとれなかったときには内服しない。
• 激しい運動をしない
• 脱水(水が十分にとれない。下痢・嘔吐)が1,2日続くようであれば、その間は内服を中止。
• 発熱が2，3日以上続く時には内服しない。
• 過剰のアルコール摂取をさける。

副作用

• 下痢、悪心、食欲不振、腹痛、嘔吐
• 肝逸脱酵素上昇

「メタクト配合」

　　[★] ピオグリタゾン塩酸塩(ピオグリタゾン)、メトホルミン塩酸塩(メトホルミン)