英: metformin
化: 塩酸メトホルミン、メトホルミン塩酸塩
商: Glucophage、メデット、グリコラン、ネルビス、メタクト、メトグルコ、メトホルミン塩酸塩、メトリオン
関: 糖尿病治療薬、ビグアナイド系薬物。糖尿病用剤

糖尿病治療薬

経口血糖下降薬

ビグアナイド系薬物 biguanide

適応

2型糖尿病

用量

最大9錠まで服用可能
副作用の消化管症状に気をつけて

服薬指導

食事をとれなかったときには内服しない。
激しい運動をしない
脱水(水が十分にとれない。下痢・嘔吐)が1,2日続くようであれば、その間は内服を中止。
発熱が2，3日以上続く時には内服しない。
過剰のアルコール摂取をさける。

副作用

下痢、悪心、食欲不振、腹痛、嘔吐
肝逸脱酵素上昇

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/01/23 14:45:22」(JST)

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メトホルミン（英: Metformin）は、ビグアナイド系薬剤に分類される経口糖尿病治療薬のこと。塩酸塩が製剤化されている^[1]。日本での商品名は「メトグルコ®」「メルビン®(販売中止)」（ともに大日本住友製薬）や「グリコラン®錠」（日本新薬）が先発品として上市されている^[2]。後発医薬品としては「メデット®」(トーアエイヨー)や「ネルビス®」(三和化学)などがある^[2]。

薬理

メトホルミンが糖新生抑制作用などによって糖尿病に効能をもつことは開発当初から知られていたが、その薬理については複数の作用が考えられている。メトホルミンを含むビグアナイド系薬の直接の標的としてはミトコンドリアの呼吸鎖複合体Ⅰが知られ、その活性阻害により、結果的に細胞内のAMP/ATP比を増加させて細胞内のエネルギーバランスを変化させる ^[3] ^[4] 。このため主に肝細胞において、細胞内のエネルギーバランスのセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を介した細胞内シグナル伝達系を刺激することにより、糖代謝を改善することが示唆されている ^[5] ^[6] ^[7]。またAMPKによりリン酸化されて活性が調節される基質分子には、脂質の産生に関わる様々な因子も含まれる（アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC1,2）、HMG-CoAレダクターゼ、転写調節因子SREBP-1など）。このため、メトホルミンはAMPKによる基質分子のリン酸化亢進を介し、糖新生だけでなく中性脂肪やコレステロールの合成も抑制し、脂肪肝や血中の脂質レベルの改善にも効果を示すものと考えられている ^[8] 。さらに、AMPKによる脂質産生抑制は結果的にジアシルグリセロール産生を抑制するため、プロテインキナーゼC（PKCε）によるインスリン受容体に対する負の制御を解除し、インスリン抵抗性を改善することも示唆されている ^[9]。

一方マウスを用いた研究では、AMPKやその活性化に関わるLKB1の遺伝子を欠損させてもメトホルミンによる糖新生抑制などが見られたことから、メトホルミンの作用にはAMPKを介さない他の経路も寄与することが示唆されている ^[10] 。実際、ビグアナイド系薬は、グルカゴンによる血糖上昇作用（肝細胞でのグリコーゲン分解・糖新生促進作用など）に対し、AMPK非依存的に抑制作用を示すことがマウスにおいて明らかにされている ^[11] 。なおその作用機序は、メトホルミンのミトコンドリアでのATP産生抑制作用により上昇した細胞内AMPが、アデニル酸シクラーゼによるサイクリックAMP（cAMP）産生に抑制的に作用することで、cAMPをセカンドメッセンジャーとするグルカゴンの細胞内シグナル伝達（PKA経路）を負に制御する、というものである。

また呼吸鎖複合体Ⅰ以外のメトホルミンの新たな作用標的として、2014年にミトコンドリア内膜のグリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ2（mGPD）が同定された ^[12] 。同報告によると、マウス、ラットを用いた実験において、メトホルミンは肝臓でmGPDを非競合的に阻害し、グリセロールリン酸シャトルを阻害する。このため細胞質側ではNAD+に対してNADHが優位となり、NAD+を利用する乳酸脱水素酵素が阻害されるため、乳酸からのピルビン酸供給が抑制される。またmGPDによるジヒドロキシアセトンリン酸の産生も減少する。これらの結果、ピルビン酸およびジヒドロキシアセトンリン酸からの糖新生が抑制され、血糖値を低下させることが明らかとされている。このため、これまでメトホルミンの作用機序の中心と考えられたAMPKの活性化は、グリセロールリン酸シャトル抑制による内呼吸阻害の結果の一つとも考えられる。

適応症

2型糖尿病 (インスリン非依存型糖尿病)^[13]

メトグルコ®のみが高用量(一日2250mgまで)での処方が可能であり、グリコラン®および後発品では一日750mgまで。

副作用

皮膚掻痒感
下痢、嘔吐、嘔気、腹痛
乳酸アシドーシス^[14]（ブホルミンなどの他のビグアナイド系薬剤に比べ少ないため、肝障害・腎障害がなければ頻度は少ない。我が国のMORE studyでは一例もみられなかった。^[15]）

心不全、肝障害、慢性腎臓病、高齢者、アルコール多飲者では、乳酸アシドーシスが起こりやすい。

アルコールはNAD⁺を消費し、枯渇させる。メトホルミンも呼吸鎖複合体Iを阻害し、NAD⁺の供給を阻害する。結果として相加的にNAD⁺が枯渇し、クエン酸回路が反応できなくなる。

3年以上の長期投与や1000mg/日以上の投与の場合、ビタミンB12欠乏症^[16]。

エビデンス

メトホルミンはアテローム性血栓症をもつ糖尿病患者の全死亡率を24%低下させることが報告された。^[17]Adverse CV Events with Metformin vs. Sulfonylureas
新規に処方をされた糖尿病患者において、メトホルミンはスルホニルウレア剤と比べ、心血管イベント発症リスクが低いことが示唆された。^[18]

脚注

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^ 大日本住友製薬、p2。
^ ^a ^b 大日本住友製薬、p19。
^ El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X (2000). "Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I." (abstract). J Biol Chem. 275 (1): 223–228. doi:10.1074/jbc.275.1.223. PMID 10617608.
^ Owen MR, Doran E, Halestrap AP (2000). "Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain." (abstract). Biochem J. ;348 (3): 607–14. doi:10.1042/0264-6021:3480607. PMID 10839993.
^ 大日本住友製薬、p7。
^ Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE (2001). "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action." (fulltext). J Clin Invest. 108 (8): 1167–74. doi:10.1172/JCI13505. PMID 11602624.
^ Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA, Montminy M, Cantley LC (2005). "The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin." (abstract). Science 310 (5754): 1642–6. doi:10.1126/science.1120781. PMID 16308421.
^ Pernicova I, Korbonits M (2014). "Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer." (fulltext). Nat Rev Endocrinol. 10 (3): 143–56. doi:10.1038/nrendo.2013.256. Check |doi= value (help). PMID 24393785.
^ Fullerton MD, Galic S, Marcinko K, Sikkema S, Pulinilkunnil T, Chen ZP, O'Neill HM, Ford RJ, Palanivel R, O'Brien M, Hardie DG, Macaulay SL, Schertzer JD, Dyck JR, van Denderen BJ, Kemp BE, Steinberg GR (2013). "Single phosphorylation sites in Acc1 and Acc2 regulate lipid homeostasis and the insulin-sensitizing effects of metformin." (fulltext). Nat Med. 19 (12): 1649–54. doi:10.1038/nm.3372. PMID 24185692.
^ Foretz M, Hébrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, Sakamoto K, Andreelli F, Viollet B (2010). "Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state." (full text). J Clin Invest. 120 (7): 2355–69. doi:10.1172/JCI40671. PMID 20577053.
^ Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ (2013). "Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP." (full text). Nature 494 (7436): 256–60. doi:10.1038/nature11808. PMID 23292513.
^ Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S, MacDonald MJ, Jurczak MJ, Camporez JP, Lee HY, Cline GW, Samuel VT, Kibbey RG, Shulman GI (2014). "Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase." (full text). Nature 510 (7506): 542–6. doi:10.1038/nature13270. PMID 24847880.
^ 大日本住友製薬、p6。
^ 大日本住友製薬、p11-17。
^ 加来浩平他, 糖尿病; 2006; 49: 325-331
^ 世界糖尿病会議ダイジェストメトホルミン投与3年以上あるいは1000mg/日以上ではVB12欠乏症に注意日経メディカルオンライン記事：2013年12月4日閲覧：2013年12月5日
^ Metformin Use and Mortality Among Patients With Diabetes and Atherothrombosis. Roussel R. and others, Arch Intern Med. 2010;170(21):1892-1899
^ Ann Intern Med 2012 Nov 6; 157:601.

参考文献

“メルビン®錠250mg (PDF)”. 大日本住友製薬 (2009年7月). 2010年6月22日閲覧。

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UpToDate Contents

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1. メトホルミン中毒 metformin poisoning
2. 成人の2型糖尿病治療におけるメトホルミン metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus
3. 多嚢胞性卵巣症候群の治療を目的としたメトホルミン metformin for treatment of the polycystic ovary syndrome
4. 黒色表皮腫 acanthosis nigricans
5. 成人の2型糖尿病における血糖の初期マネージメント initial management of blood glucose in adults with type 2 diabetes mellitus

Japanese Journal

くすりグリメピリド単剤にてコントロール不十分な2型糖尿病患者へのメトホルミン追加投与の有効性の検証 : 多施設共同ランダム化比較試験

加来浩平
医学のあゆみ 239(11), 1135-1144, 2011-12-10
NAID 40019068277

症例報告メトホルミン大量内服の1例 : 血液透析の適応についての検討

池田大輔,吉村治彦,宇野元博 [他]
糖尿病 54(10), 820-824, 2011-10
NAID 40019055506

Related Pictures

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

経口糖尿病用剤

販売名

メデット錠250mg

組成

成分・含量（1錠中）

日本薬局方　メトホルミン塩酸塩　250mg

添加物

ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン

効能または効果

２型糖尿病

ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。
食事療法・運動療法のみ
食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用

通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として１日量500mgより開始し、１日２?３回食後に分割経口投与する。
維持量は効果を観察しながら決めるが、１日最高投与量は750mgとする。

慎重投与

次に掲げる状態の患者［乳酸アシドーシス及び低血糖を起こすおそれがある。］
不規則な食事摂取、食事摂取量の不足
激しい筋肉運動
感染症
「相互作用」（1）、（2）に示す薬剤との併用

重大な副作用

乳酸アシドーシス

頻度不明

乳酸アシドーシス（血中乳酸値の上昇、乳酸／ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示す）は予後不良のことが多いので、悪心、嘔吐、腹痛、下痢等の胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果などを待つことなく適切な処置を行うこと。特に、投与開始初期、投与量を増加した場合には乳酸アシドーシスが発生しやすいので注意すること。

低血糖

頻度不明

ビグアナイド系薬剤で重篤かつ遷延性の低血糖症があらわれたとの報告があるので、患者の状態を十分観察しながら投与する。低血糖症状（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）が認められた場合には、通常はショ糖を投与し、α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース、ミグリトール）との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。

肝機能障害、黄疸

頻度不明

AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、γ‐GTP、ビリルビンの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

メトホルミン塩酸塩は主として、肝臓におけるグルコース産生を抑制し、筋肉や脂肪におけるインスリンの作用を増大させることによって血糖値を減少させる。
分子レベルでは、これらの反応の一部はメトホルミン塩酸塩による細胞内AMP活性化プロテインキナーゼの活性化に関与していることが示唆されている。^4）

有効成分に関する理化学的知見

一般名

メトホルミン塩酸塩
（Metformin Hydrochloride）

化学名

1, 1-Dimethylbiguanide monohydrochloride

分子式

C₄H₁₁N₅・HCl

分子量

165.62

融点

約221℃（分解）

性状

メトホルミン塩酸塩は白色の結晶又は結晶性の粉末である。水に溶けやすく、酢酸（100）にやや溶けにくく、エタノール（99.5）に溶けにくい。

★リンクテーブル★

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「経口血糖降下薬」

メトホルミン
IUPAC命名法による物質名
	N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide
臨床データ
ライセンス	US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: C; US: B;
法的規制	UK: POM; US: ℞-only;
投与方法	Oral
薬物動態的データ
生物学的利用能	50 to 60% under fasting conditions
代謝	None
半減期	6.2 hours
排泄	Active renal tubular excretion by OCT2
識別
CAS番号	657-24-9
ATCコード	A10BA02; A10BD02 (with sulfonylureas); A10BD03 (with rosiglitazone); A10BD05 (with pioglitazone); A10BD07 (with sitagliptin); A10BD08 (with vildagliptin)
PubChem	CID 4091
DrugBank	APRD01099
別名	1,1-dimethylbiguanide
化学的データ
化学式	C4H11N5
分子量	129.164 g/mol (free); 165.63 g/mol (HCl)

　　[★]

英: oral hypoglycemic agent OHA
同: 経口血糖下降薬 oral antidiabetic、経口血糖降下剤、経口糖尿病薬
関: 糖尿病治療薬、糖尿病

新規

インクレチン関連薬