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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/12/16 06:27:37」(JST)

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メトホルミン（英: Metformin）は、ビグアナイド系薬剤に分類される経口糖尿病治療薬の一つである。塩酸塩が製剤化されている^[1]。日本での商品名は「メトグルコ®」「メルビン®(販売中止)」（ともに大日本住友製薬）^[2]^:1や「グリコラン®錠」（日本新薬）^[3]^:1が先発品として上市されている。後発医薬品としては「メデット®」(トーアエイヨー)や「ネルビス®」(三和化学)などがある。（添付文書情報検索画面でメトホルミンを検索出来る。）

薬理

メトホルミンが糖新生抑制作用などによって糖尿病に効能をもつことは開発当初から知られていたが、その薬理については複数の作用が考えられている。メトホルミンを含むビグアナイド系薬の直接の標的としてはミトコンドリアの呼吸鎖複合体Iが知られ、その活性阻害により、結果的に細胞内のAMP/ATP比を増加させて細胞内のエネルギーバランスを変化させる^[4]^[5] 。このため主に肝細胞において、細胞内のエネルギーバランスのセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼ（英語版）（AMPK）を介した細胞内シグナル伝達系を刺激することにより、糖代謝を改善することが示唆されている^[2]^:17^[6]^[7]。またAMPKによりリン酸化されて活性が調節される基質分子には、脂質の産生に関わる様々な因子も含まれる（アセチルCoAカルボキシラーゼ（英語版）（ACC1,2）、HMG-CoAレダクターゼ、転写調節因子SREBP-1など）。このため、メトホルミンはAMPKによる基質分子のリン酸化亢進を介し、糖新生だけでなく中性脂肪やコレステロールの合成も抑制し、脂肪肝や血中の脂質レベルの改善にも効果を示すものと考えられている^[8]。さらに、AMPKによる脂質産生抑制は結果的にジアシルグリセロール産生を抑制するため、プロテインキナーゼC（PKCε）によるインスリン受容体に対する負の制御を解除し、インスリン抵抗性を改善することも示唆されている^[9]。

一方マウスを用いた研究では、AMPK（英語版）やその活性化に関わるLKB1（英語版）の遺伝子を欠損させてもメトホルミンによる糖新生抑制などが見られたことから、メトホルミンの作用にはAMPKを介さない他の経路も寄与することが示唆されている^[10]。実際、ビグアナイド系薬は、グルカゴンによる血糖上昇作用（肝細胞でのグリコーゲン分解・糖新生促進作用など）に対し、AMPK非依存的に抑制作用を示すことがマウスにおいて明らかにされている^[11]。なおその作用機序は、メトホルミンのミトコンドリアでのATP産生抑制作用により上昇した細胞内AMPが、アデニル酸シクラーゼによるサイクリックAMP（cAMP）産生に抑制的に作用することで、cAMPをセカンドメッセンジャーとするグルカゴンの細胞内シグナル伝達（PKA（英語版）経路）を負に制御する、というものである。

また呼吸鎖複合体I以外のメトホルミンの新たな作用標的として、2014年にミトコンドリア内膜のグリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ2（mGPD）が同定された^[12]。同報告によると、マウス、ラットを用いた実験において、メトホルミンは肝臓でmGPDを非競合的に阻害し、グリセロールリン酸シャトルを阻害する。このため細胞質側ではNAD⁺に対してNADHが優位となり、NAD⁺を利用する乳酸脱水素酵素が阻害されるため、乳酸からのピルビン酸供給が抑制される。またmGPDによるジヒドロキシアセトンリン酸の産生も減少する。これらの結果、ピルビン酸およびジヒドロキシアセトンリン酸からの糖新生が抑制され、血糖値を低下させることが明らかとされている。このため、これまでメトホルミンの作用機序の中心と考えられたAMPKの活性化は、グリセロールリン酸シャトル抑制による内呼吸阻害の結果の一つとも考えられる。

適応症

2型糖尿病 (インスリン非依存型糖尿病)^[1]

メトグルコ®のみが高用量(一日2250mgまで)での処方が可能であり、グリコラン®および後発品では一日750mgまで。

副作用

重大な副作用とされているものは、乳酸アシドーシス（頻度不明）、低血糖（1～5％未満）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）、横紋筋融解症（頻度不明）である^[1]。

乳酸アシドーシス（ブホルミンなどの他のビグアナイド系薬剤に比べ少ないため、肝障害・腎障害がなければ頻度は少ない。我が国のMORE studyでは一例もみられなかった^[13]。）

心不全、肝障害、慢性腎臓病、高齢者、アルコール多飲者では、乳酸アシドーシスが起こりやすい。

アルコールはNAD⁺を消費し、枯渇させる。メトホルミンも呼吸鎖複合体Iを阻害し、NAD⁺の供給を阻害する。結果として相加的にNAD⁺が枯渇し、クエン酸回路が反応できなくなる。

皮膚瘙痒感
下痢、嘔吐、嘔気、腹痛
3年以上の長期投与や1000mg/日以上の投与の場合、ビタミンB12欠乏症^[14]

エビデンス

メトホルミンはアテローム性血栓症をもつ糖尿病患者の全死亡率を24％低下させることが報告された^[15]。（Adverse CV Events with Metformin vs. Sulfonylureas の節）
新規に処方をされた糖尿病患者において、メトホルミンはスルホニルウレア剤と比べ、心血管イベント発症リスクが低いことが示唆された^[16]。

脚注

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^ ^a ^b ^c “メトグルコ錠250mg／メトグルコ錠500mg 添付文書” (2014年8月). 2015年9月21日閲覧。
^ ^a ^b “メトグルコ錠250mg／メトグルコ錠500mg インタビューフォーム”. 大日本住友製薬 (2014年8月). 2015年9月21日閲覧。
^ “グリコラン錠250mg インタビューフォーム”. 日本新薬 (2014年9月). 2015年9月21日閲覧。
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^ 加来浩平, 田嶼尚子, 河盛隆造 (2006-05-30). "2型糖尿病治療におけるメトホルミンの使用実態に関する観察研究（MORE study）". 糖尿病 49 (5): 325–31.
^ “世界糖尿病会議ダイジェストメトホルミン投与3年以上あるいは1000mg/日以上ではVB12欠乏症に注意”. 日経メディカル (2013年12月4日). 2013年12月5日閲覧。
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UpToDate Contents

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1. 成人の2型糖尿病治療におけるメトホルミン metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus
2. メトホルミン中毒 metformin poisoning
3. 2型糖尿病の治療のためのジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害剤 dipeptidyl peptidase 4 dpp 4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
4. 多嚢胞性卵巣症候群の治療を目的としたメトホルミン metformin for treatment of the polycystic ovary syndrome
5. 2型糖尿病における持続性高血糖のマネージメント management of persistent hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus

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PTP2T スメトグルコ glucophage 製造元本住友メトグルコ本体写真本住友メトグルコ包装写真投稿者医療法人社団緑祐会メトグルコ錠250mgPTP10T(99×37) メトグルコ錠 250mg

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

ビグアナイド系経口血糖降下剤

販売名

メトグルコ錠250mg

組成

有効成分

1錠中メトホルミン塩酸塩250mg

添加物

ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール400、マクロゴール6000、タルク

禁忌

次に示す状態の患者〔乳酸アシドーシスを起こしやすい。〕

乳酸アシドーシスの既往
中等度以上の腎機能障害〔腎臓における本剤の排泄が減少する。「重要な基本的注意」の項参照〕
透析患者（腹膜透析を含む）〔高い血中濃度が持続するおそれがある。〕
重度の肝機能障害〔肝臓における乳酸の代謝能が低下する。「重要な基本的注意」の項参照〕
ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等心血管系、肺機能に高度の障害のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態〔乳酸産生が増加する。〕
過度のアルコール摂取者〔肝臓における乳酸の代謝能が低下する。〕
脱水症、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者

重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者〔輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須である。〕
重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者〔インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。また、乳酸アシドーシスを起こしやすい。〕
栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者〔低血糖を起こすおそれがある。〕
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕
本剤の成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

2型糖尿病

ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。

　
(1)食事療法・運動療法のみ
　
(2)食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用

通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として1日500mgより開始し、1日2〜3回に分割して食直前又は食後に経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常1日750〜1,500mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日最高投与量は2,250mgまでとする。

慎重投与

次に掲げる状態の患者

不規則な食事摂取、食事摂取量の不足〔低血糖を起こすおそれがある。〕
激しい筋肉運動〔低血糖を起こすおそれがある。〕
軽度の腎機能障害〔乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。「重要な基本的注意」の項参照〕
軽度〜中等度の肝機能障害〔乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。「重要な基本的注意」の項参照〕
感染症〔乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。〕
高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕
「相互作用」（1）に示す薬剤との併用〔乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。〕
他の糖尿病用薬を投与中の患者〔「相互作用」、「重大な副作用」の項参照〕

重大な副作用

乳酸アシドーシス（頻度不明）^注1）

乳酸アシドーシス(血中乳酸値の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示す)は予後不良のことが多い。一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。

低血糖（1〜5％未満）^注1）

低血糖症状があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与する。低血糖症状(初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等)が認められた場合には通常はショ糖を投与し、α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ボグリボース、ミグリトール)との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。

肝機能障害、黄疸（頻度不明）^注1）

AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、γ-GTP、ビリルビンの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症（頻度不明）^注1）

筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

血糖降下作用

肥満を呈する糖尿病モデル動物であるdb/dbマウスにおいて、血糖値の低下作用及びHbA1c値の増加抑制作用を示す。

作用機序⁵⁾

主に肝臓における糖新生を抑制し、膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。また、末梢組織における糖取り込みの促進、小腸における糖吸収の抑制等も知られている。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

メトホルミン塩酸塩（Metformin Hydrochloride）

化学名

1,1-Dimethylbiguanide monohydrochloride

分子式

C₄H₁₁N₅・HCl

分子量

165.62

性状

白色の結晶又は結晶性の粉末である。水に溶けやすく、酢酸(100)にやや溶けにくく、エタノール(99.5)に溶けにくい。

融点

約221℃（分解）

★リンクテーブル★

リンク元	「ビグアナイド系薬物」「糖尿病用剤」「メトホルミン」

「ビグアナイド系薬物」

メトホルミン
IUPAC命名法による物質名
	N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide
臨床データ
ライセンス	US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: C; US: B; ;
法的規制	UK: 処方箋のみ (POM); US: ℞-only;
投与方法	Oral
薬物動態データ
生物学的利用能	50 to 60% under fasting conditions
代謝	None
半減期	6.2 hours
排泄	Active renal tubular excretion by OCT2
識別
CAS番号	657-24-9
ATCコード	A10BA02; A10BD02 (with sulfonylureas); A10BD03 (with rosiglitazone); A10BD05 (with pioglitazone); A10BD07 (with sitagliptin); A10BD08 (with vildagliptin)
PubChem	CID: 4091
DrugBank	APRD01099
別名	1,1-dimethylbiguanide
化学的データ
化学式	C4H11N5
分子量	129.164 g/mol (free); 165.63 g/mol (HCl)

　　[★]

英: biguanide,(総称)biguanides, hypoglycemic of biguanide derivative
関: 糖尿病治療薬、薬理学