原発性胆汁性肝硬変

英

primary biliary cirrhosis, PBC

関

胆汁性肝硬変、続発性胆汁性肝硬変、慢性非化膿性破壊性胆管炎、無症候性原発性胆汁性肝硬変

難病

歴史

• 診断の改善に伴い、肝硬変をきたしていないPBCが多く見られるようになったため、2016年に日本で病名変更が承認された。

→ 原発性胆汁性胆管炎

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2019/05/02 07:30:57」(JST)

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原発性胆汁性肝硬変
分類および外部参照情報
診療科・ 学術分野	消化器学
ICD-10	K74.3
ICD-9-CM	571.6
DiseasesDB	10615
eMedicine	med/223
Patient UK	原発性胆汁性胆管炎
MeSH	D008105

原発性胆汁性胆管炎（げんぱつせいたんじゅうせいたんかんえん、英語: PBC：Primary biliary Cholangitis）とは、胆汁うったい（うっ滞）型の肝硬変を呈する疾患。旧来「原発性胆汁性肝硬変」と呼ばれていた。特定疾患治療研究事業対象疾患の一つ。

名称

以前は「肝硬変」になって発見されることが多かったが、近年は血液検査等での精査で「肝硬変」に至らない無症候性での発見診断が多くなり、また早期からの内服加療等にて「肝硬変」へ進行しない症例が多くなってきていた。

そこで、2015年に「欧州肝臓学会（European Association for the Study of the Liver：EASL）」と「米国肝臓学会（American Association for the Study of Liver Diseases：AASLD）」がそれぞれ「Primary Biliary Cirrhosis→Cholangitis」と名称変更を行った。略称は「PBC」で同じ。

日本でも、2016年3月に「日本肝臓学会」と「日本消化器病学会」が連名で、「日本医学会」へ「原発性胆汁性肝硬変→原発性胆汁性胆管炎」の名称変更を要請し、同年4月に同学会において名称変更がなされた。

疫学

比較的中年の女性に多い。多くの症例で、自己抗体の一つである抗ミトコンドリア抗体が陽性になる。

臨床像

以前は黄疸、腹水貯留、意識障害などの肝硬変・肝不全症状を呈して発見された場合が多かったが、近年は健康診断が普及し、無症状で血液検査での軽度黄疸や肝胆道系酵素の異常値で早期に発見されて診断に至る場合が80%以上でほとんどである。

分類

以下の種類に大別されている。

• 症候性(symptomatic PBC：sPBC)
• 無症候性(asymptomatic PBC：aPBC)

症状

症状は以下が多く認められる。

• 黄疸
• 皮膚掻痒感、疲労感

合併症

• 食道・胃静脈瘤
• 骨粗鬆症、骨塩減少などの骨病変、口腔・眼の乾燥症状(Sicca syndrome)
• 高率に脂質異常症
• 自己免疫疾患（日本では、シェーグレン症候群 - 20%、慢性関節リウマチ - 約5%、慢性甲状腺炎 - 約5%）
• 全身性エリテマトーデス

病理

Cholangitis慢性非化膿性破壊性胆管炎(CNSDC：chronic non-suppurative destructive cholangitis)

検査

一般検査

• 黄疸（T-Bil↑）
• 肝胆道系酵素高値（AST/ALT↑ ALP/γ-GTP↑）

自己抗体

以下の自己抗体検査が診断精査に有用とされている。

• 抗ミトコンドリア抗体(AMA)陽性 特にM2分画(AMA-M2)陽性（約90%）
• 抗セントロメア抗体（抗核抗体）陽性（約30%）
• 抗核膜孔抗体（抗gp210抗体）（約25%）
• 抗Sp100抗体（約10%）

治療

内服加療

治療は胆汁排泄促進剤（ウルソデオキシコール酸：UDCA）の内服で経過をみていく。内服加療での奏功によって肝硬変へ移行せずに無症候性のまま自然経過の場合が多くなってきている。

治療抵抗例において、ベザフィブラートとウルソデオキシコール酸の併用は、ウルソデオキシコール酸単独に比べ、有意に肝機能を改善させたとの報告がある。

手術加療

肝硬変へと進展し、肝不全に至る症例では肝移植の適応疾患。生体肝移植の成績は他疾患の場合に比較して良好である。

出典

• 原発性胆汁性胆管炎(PBC) 慶應義塾大学病院

外部リンク

• 原発性胆汁性肝硬変（指定難病93） - 難病情報センター

UpToDate Contents

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• 1. 原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変）の治療の概要overview of the treatment of primary biliary cholangitis primary biliary cirrhosis [show details]
  … Primary biliary cholangitis (PBC; previously referred to as primary biliary cirrhosis) is characterized by an ongoing immunologic attack on the intralobular bile ducts that eventually leads to cirrhosis …
• 2. 原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変）の臨床症状、診断、および予後 clinical manifestations diagnosis and prognosis of primary biliary cholangitis primary biliary cirrhosis [show details]
  … Primary biliary cholangitis (PBC; previously referred to as primary biliary cirrhosis) is characterized by a T-lymphocyte-mediated attack on small intralobular bile ducts. A continuous assault on the …
• 3. 原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変）の病因pathogenesis of primary biliary cholangitis primary biliary cirrhosis [show details]
  … Primary biliary cholangitis (PBC; previously referred to as primary biliary cirrhosis) is characterized by a T-lymphocyte-mediated attack on small intralobular bile ducts A continuous assault on the …
• 4. 原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変）患者に生じる高コレステロール血症hypercholesterolemia in primary biliary cholangitis primary biliary cirrhosis [show details]
  … Hypercholesterolemia is a common feature of primary biliary cholangitis (PBC; previously referred to as primary biliary cirrhosis) and other forms of cholestatic liver disease. The mechanism of hyperlipidemia …
• 5. 原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変）における肝移植liver transplantation in primary biliary cholangitis primary biliary cirrhosis [show details]
  …treating end-stage liver disease from primary biliary cholangitis (PBC; previously referred to as primary biliary cirrhosis). The total number of transplants performed for PBC in recent years has declined slightly …

Japanese Journal

• 総合診療外来 原発性胆汁性肝硬変で2次性高HDL血症を認めた1例

• 八島 広典
• 総合診療 = Journal of generalist medicine : ジェネラルに診ることが求められる時代の臨床誌 29(4), 485-487, 2019-04
• NAID 40021881167

• 長期経過加療中の非肝硬変期に肝細胞癌を合併した原発性胆汁性胆管炎の２例

• 杉浦 亜弓,梅村 武司,田中 榮司,城下 智,山下 裕騎,木村 岳史,山崎 智生,藤森 尚之,小松 通治,松本 晶博,小林 翔太
• 信州医学雑誌 66(1), 39-49, 2018
• <p>We describe two primary biliary cholangitis (PBC) cases with hepatocellular carcinoma (HCC) in a non-cirrhotic stage. Case 1 : A 61-year-old woman was diagnosed as having PBC by anti-mitochon …
• NAID 130006588582

• 症例 原発性胆汁性肝硬変に合併し手掌線条黄色腫を含む多彩な臨床像を呈した黄色腫の1例

• 栗田 あさひ,竹中 祐子,川島 眞
• 皮膚科の臨床 59(7), 1153-1156, 2017-06
• NAID 40021241561

Related Links

• 難病情報センター | 原発性胆汁性胆管炎（指定難病93）

の段階で診断がつき、実際には肝硬変まで進展していない場合がほとんどです。つまり、「原発性胆汁性肝硬変」という病名は多くの患者さんの病状とはかけ離れていることになり、このため病名を変えるべきであるという議論がなさ ...

• 原発性胆汁性肝硬変｜肝臓・胆嚢・膵臓の病気｜分類から ...

原発性胆汁性肝硬変 げんぱつせいたんじゅうせいかんこうへん Primary biliary cirrhosis 初診に適した診療科目：消化器科 内科 分類：肝臓・胆嚢・膵臓の病気 ＞ 肝臓の病気／肝硬変・門脈圧亢進症

• 原発性胆汁性肝硬変 - 04. 肝臓と胆嚢の病気 - MSDマニュアル ...

原発性胆汁性肝硬変 －原因、症状、診断、および治療については、MSDマニュアル－家庭版のこちらをご覧ください。 ... 原発性胆汁性肝硬変は、胆管の炎症から始まります。この炎症によって、肝臓外への胆汁（緑がかった黄色の消化 ...

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★リンクテーブル★

国試過去問	「105I046」「101A028」「103I077」「098B014」「096G094」「099E034」「104E010」「110I006」「109I015」「100G072」「101C016」「101F062」「089A060」
リンク元	「難病リスト」「原発性胆汁性胆管炎」「自己免疫性肝炎」「続発性骨粗鬆症」「原発性硬化性胆管炎」

「105I046」

　　[★]

• 70歳の女性。自宅近くの診療所で初めて受けた血液検査で異常を指摘され来院した。飲酒歴はない。輸血歴はない。常用薬はない。意識は清明。身長158cm、体重74kg.腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。血液所見:赤血球 310万、Hb 10.9g/dl、Ht 31%、白血球 4,200、血小板 9.7万、PT 68%(基準80-120)、血液生化学所見:HbA1c 6.8%(基準4.3-5.8)、アルブミン 3.3g/dl、IgG 2,614mg/dl(基準739-1,649)、IgM 82mg/dl(基準46-260)、総コレステロール 122mg/dl、トリグリセリド 140mg/dl、AST 84IU/l、ALT 98IU/l、γ-GTP 62IU/l(基準8-50)。免疫学所見: HBs抗原、HBs抗体陰性、HBc抗体陰性、HCV抗体陰性、抗核抗体陰性、抗ミトコンドリア抗体陰性。腹部超音波検査で肝表面の凹凸不整、肝腎コントラストの明瞭化および軽度の脾腫を認める。
• 最も考えられるのはどれか。

• a　薬物性肝障害
• b　自己免疫性肝炎
• c　原発性胆汁性肝硬変
• d　特発性門脈圧亢進症
• e　非アルコール性脂肪性肝炎

[正答]

E

※国試ナビ4※　［105I045］←［国試_105］→［105I047］

「101A028」

　　[★]

• 55歳の女性。2週前からの褐色調尿を主訴に来院した。身長155cm、体重52kg。眼球結膜に黄染を認める。右肋骨弓下に肝を3cm、左肋骨弓下に脾を2cm触知する。血液所見:赤血球325万、Hb9.2g/dl、Ht30%、白血球5,400、血小板9万。血清生化学所見:総蛋白6.7g/dl、アルブミン3.8g/dl、IgG1,360mg/dl(基準960～1,960)、IgA150mg/dl(基準110～410)、IgM480mg/dl(基準65～350)、総ビリルビン3.2mg/dl、直接ビリルビン1.9mg/dl、AST62IU/l、ALT59IU/l、ALP782IU/l(基準260以下)、γ-GTP322IU/l(基準8～50)。免疫学所見:CRP0.3mg/dl、HBs抗原陰性、HCV抗体陰性、抗核抗体80倍(基準20以下)、抗ミトコンドリア抗体160倍(基準20以下)。
• この疾患に合併する頻度が高いのはどれか。2つ選べ。

• a. 胃潰瘍
• b. 骨粗鬆症
• c. 食道静脈瘤
• d. 潰瘍性大腸炎
• e. Behcet病

[正答]

BC

• 原発性胆汁性肝硬変

※国試ナビ4※　［101A027］←［国試_101］→［101A029］

「103I077」

　　[★]

• 56歳の女性。皮膚そう痒感を主訴に来院した。3年前の健康診断で肝機能異常を指摘されたが放置していた。輸血歴と服薬歴とはない。飲酒歴は機会飲酒。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。血液所見:赤血球340万、Hb 11.6 g/dl、血小板14万。血液生化学所見: 総蛋白7.7 g/dl、アルブミン4.2 g/dl、総ビリルビン1.8 mg/dl、AST 56IU/l、ALT 65 IU/l、ALP 935 IU/l (基準 115～359)、γ-GTP 616 IU/l (基準8～50)。免疫学所見：HBs抗原陰性、HCV抗体陰性。肝生検組織のH-E染色標本を以下に示す。
• 診断に最も有用なのはどれか。

• a. 抗核抗体
• b. 抗DNA抗体
• c. 抗RNP抗体
• d. 抗平滑筋抗体
• e. 抗ミトコンドリア抗体

[正答]

E

• 原発性胆汁性肝硬変

※国試ナビ4※　［103I076］←［国試_103］→［103I078］

「098B014」

　　[★]

• 41歳の女性。3か月前から皮膚掻痒感があり来院した。2年前に人間ドックで肝障害を指摘されたことがある。身長152cm、体重51kg。血清生化学所見：総蛋白8.3g/dl、トリグリセライド130mg/dl(基準50～130)、AST78単位(基準40以下)、ALT94単位(基準35以下)、アルカリホスファターゼ(ALP)724単位(基準260以下)、γ-GTP340単位(基準8～50)、IgA350mg/dl(基準110～410)、IgG1,850mg/dl(基準960～1,960)、IgM525mg/dl(基準65～350)、免疫学所見：HBs抗原陰性、HCV抗体陰性、抗核抗体陰性。考えられる疾患はどれか。2つ選べ。

• a. 脂肪肝
• b. 自己免疫性肝炎
• c. 原発性硬化性胆管炎
• d. 原発性胆汁性肝硬変
• e. アルコール性肝炎

[正答]

CD

※国試ナビ4※　［098B013］←［国試_098］→［098B015］

「096G094」

　　[★]

• 血清アルカリホスファターゼ値が上昇するのはどれか。

• (1)　甲状腺機能亢進症
• (2)　副甲状腺機能亢進症
• (3)　原発性胆汁性肝硬変
• (4)　肝海綿状血管腫
• (5)　膵尾部癌

• a. (1)(2)(3)
• b. (1)(2)(5)
• c. (1)(4)(5)
• d. (2)(3)(4)
• e. (3)(4)(5)

[正答]

A

※国試ナビ4※　［096G093］←［国試_096］→［096G095］

「099E034」

　　[★]

• 原発性胆汁性肝硬変の特徴はどれか。

• a. 好発年齢は30歳代である。
• b. 血清IgMが高値である。
• c. 抗平滑筋抗体が高率に陽性である。
• d. HLA-DR4が高頻度に陽性である。
• e. 胆管細胞癌の合併が多い。

[正答]

B

※国試ナビ4※　［099E033］←［国試_099］→［099E035］

「104E010」

　　[★]

• 高カルシウム血症を呈するのはどれか。 2つ選べ。

• a　Cushing症候群
• b　サルコイドーシス
• c　原発性胆汁性肝硬変
• d　慢性甲状腺炎 橋本病
• e　多発性内分泌腫瘍I型 MEN I

[正答]

BE

※国試ナビ4※　［104E009］←［国試_104］→［104E011］

「110I006」

　　[★]

• 血中γ-GTPが高値で、ALPが基準範囲内に留まるのはどれか。

• a　胆管癌
• b　総胆管結石
• c　原発性硬化性胆管炎
• d　原発性胆汁性肝硬変
• e　非アルコール性脂肪性肝炎

[正答]

E

※国試ナビ4※　［110I005］←［国試_110］→［110I007］

「109I015」

　　[★]

• 胆管癌のリスクファクターでないのはどれか。

• a　肝内結石症
• b　先天性胆道拡張症
• c　膵・胆管合流異常症
• d　原発性硬化性胆管炎
• e　原発性胆汁性肝硬変

[正答]

E

※国試ナビ4※　［109I014］←［国試_109］→［109I016］

「100G072」

　　[★]

• 自己免疫疾患でないのはどれか。

• a. 原発性胆汁性肝硬変
• b. 進行性筋ジストロフィー
• c. 重症筋無力症
• d. 慢性甲状腺炎
• e. 強皮症

[正答]

B

※国試ナビ4※　［100G071］←［国試_100］→［100G073］

「101C016」

　　[★]

• 皮膚掻痒を生じることが多いのはどれか。

• a. アルコール性肝障害
• b. 原発性胆汁性肝硬変
• c. 慢性肝炎
• d. 急性膵炎
• e. 胆石症

[正答]

B

※国試ナビ4※　［101C015］←［国試_101］→［101C017］

「101F062」

　　[★]

• 原発性副甲状腺機能亢進症に合併するのはどれか。

• a. 緑内障
• b. 消化性潰瘍
• c. 原発性胆汁性肝硬変
• d. 嚢胞腎
• e. 関節リウマチ

[正答]

B

※国試ナビ4※　［101F061］←［国試_101］→［101F063］

「089A060」

　　[★]

• 肝内胆管が拡張するのはどれ

• a. Wilson病
• b. Crigler-Najjar症候群
• c. 原発性胆汁性肝硬変
• d. 十二指腸乳頭部癌
• e. 慢性膵炎

「難病リスト」

　　[★]

「原発性胆汁性胆管炎」

　　[★]

英

primary biliary cholangitis

同

原発性胆汁性肝硬変

• first aid step1 2006 p.280
• 2009/7/16 III 消化器

まとめ

• 肝内の小葉間胆管が組織的に慢性非可能性破壊性胆管炎により障害され、肝内に胆汁うっ滞をきたしてうっ血性肝障害を起こす疾患である。発症は中年以降の女性に好発する。またHLA-DR8と関連があるらしい。初期症状は皮膚掻痒感であり、黄疸を示さない無症候性PBCがほとんどである。疾患の進行により、黄疸、全身倦怠感が出現、やがて肝硬変、さらに非代償性の肝硬変に陥り、腹水、門脈圧亢進症などを呈する。病理学的には慢性非化膿性破壊性胆管炎が特徴的であり、門脈域周囲にリンパ球の浸潤、非乾酪性壊死を認める。血清学的には抗ミトコンドリア抗体(M2抗体)が疾患特異的に出現し、抗平滑筋抗体も50%弱の症例で陽性となり、またIgMの上昇が認められる。その他血液検査は胆汁うっ滞による肝障害に特徴的な異常がみられる。合併症として、シェーグレン症候群が多く、関節リウマチ、橋本甲状腺炎、強皮症(あるいはCREST症候群)の合併もありうる。治療は対症療法的にウルソデオキシコール酸、ベサフィブラートを用い、肝障害が末期的になれば肝移植の適応となる。

概念

• 特定疾患治療研究対象疾患
• 肝内の中等大小葉間胆管ないし隔壁胆管が障害される原因不明の慢性肝内胆汁うっ滞症。
• 慢性非化膿性破壊性胆管炎(CNSDC)による慢性の肝内胆汁うっ滞を来す疾患(YN.)。
• 初発症状は皮膚掻痒感。
• 末期になると肝硬変像を示す。　→　門脈圧亢進症
• 血清学的には抗ミトコンドリア抗体(IgM)が特徴的だが、胆管障害機序は不明。　→　自己免疫機序？
• 胆汁うっ滞に基づく症状を呈さないPBCを無症候性PBC、症状を呈すものを症候性PBCという。

疫学

• 発症年齢は40から60歳代に集中。約90%は女性。　→　中年以降の女性に好発

YN.

• 有病率：3-4人/10万人。欧米より低いと推定されている。
• 40-60歳の女性。女性が90%

病型と症状

初発症状：皮膚掻痒が最も多い。門脈圧亢進症に基く消化管出血が初発症状の場合がある。

• 無症候性PBC:皮膚掻痒感、黄疸など症状を欠く。新規症例の2!3
• 症候性PBC-S1:倦怠感、掻痒感
• 症候性PBC-S2:非代償性。黄疸,腹水

病理

• 隔壁胆管に慢性非化膿性破壊性胆管炎(CNSDC)あるいは胆管消失を認める。

[show details]

病理所見

胆管上皮の増殖性変化,胆管上皮細胞の壊死, 胞体の腫大や好酸性変化

基底膜の破壊、核の非偏在化、核の重層化、門脈域にリンパ球、形質細胞が浸潤

門脈域主体の炎症細胞浸潤

小葉内胆管の障害像

非乾酪性類上皮肉芽腫

好酸球

病態

• 自己免疫機序によると思われる胆管の傷害　→　胆汁うっ滞　→　肝細胞傷害および線維化　→　門脈圧亢進症　→　肝硬変

肝内の中等大小葉間胆管ないし隔壁胆管が障害されることによる肝内性胆汁うっ滞　←　これは「肝内胆管が拡張しない」ことの説明になるの？(QB.B-339)

症状(YN., HIM.chapter 302)

• 初発症状：皮膚掻痒感(診断された症例の50%に見られる)、皮膚黄色腫
• 疲労感：肝臓の状態や年齢にそぐわないようなひどい疲労感
• 黄疸

身体所見

• 門脈圧亢進症に基づく症状：肝腫大、脾腫大、腹水、浮腫
• 原発性胆汁性肝硬変に特有：色素沈着(皮膚を掻爬するため)、黄色腫・眼瞼周囲の黄色腫(高脂血症による)

合併症

YN.

• 自己免疫疾患：Sjogren症候群、関節リウマチ、慢性甲状腺炎、不応性貧血(RA)、CREST症候群、自己免疫性肝炎(AIH)
• 門脈圧亢進症状：脾腫、腹水、浮腫
• 骨軟化症、骨粗鬆症：胆汁排泄障害によりビタミンD(脂溶性だから)やカルシウム(ビタミンDの欠乏による)の吸収阻害を来す。
• 高脂血症：胆汁酸排泄の障害による　→　黄色腫

検査(YN.)

血液一般

• 赤血球、白血球、血小板：減少　→　門脈圧亢進症による脾腫が原因

生化学 - 脂質

• 高コレステロール血症　←　閉塞性の黄疸であり、胆汁がうっ滞するから

生化学 - 銅

• 体内Cu：増加

• 血清Cu：上昇、尿中Cu：上昇、肝組織内銅含有量：上昇
• 血清セルロプラスミン：上昇

肝障害

• ALT、AST：中等度上昇

胆汁

• T-bil：上昇。直接ビリルビン優位

• 胆汁うっ滞の所見が特徴的。ただし総ビリルピンの上昇は末期

• 胆道系酵素：上昇。γ-GTP,ALP, LAP)。

免疫血清学

• 抗ミトコンドリア抗体(AMA)：陽性。臓器特異性はない　←　90%の患者で陽性。PBCに特異的。
• M2抗体：PBCに特異的。 AMA陰性患者でもほとんどの場合M2抗体が陽性。

• M2の主要対応抗原はミトコンドリア内膜のpyruvate dehydrogenase (PDH) E2 component。

• 抗PDH抗体：陽性。抗PDH-E2抗体と反応する分子がPBCの胆管上皮に高濃度に存在。
• IgM：上昇：70%の症例　　←　　PBCではIgM産生能が高まったB細胞が末梢血中に存在する。PBCの発症機序との関連が示唆されている。(参考3)
• ANA、抗平滑筋抗体は50%の症例で陽性

• AMA陽性 ＋ ANA陽性　＝　オーバーパップ症候群

AMAのターゲット(HIM.chapter.302)

これらの抗原に対する自己抗体は病態形成には関与していないが、疾患のマーカーとなる。

• pyruvate dehydrogenase complex
• branched chain-2-oxoacid dehydrogenase complex
• 2-oxogluterate dehydrogenase complex

超音波検査・CT・MRI

• 胆道の閉塞がないか確認　→　続発性胆汁性肝硬変

診断

• 組織像　＋　抗ミトコンドリア抗体陽性

• 臨床症状、血清学的検査、エコー、CTで疑い、肝生検による組織診で確定診断する。

ALP、γ-GTP　→　エコーで胆道閉塞性疾患を否定　→　AMA、IgM検査　→　肝生検

AMA陰性の場合は肝生検が決め手

参考2より抜粋

• 次のいずれか1つに該当するものをPBCと診断する。

• 1. 組織学的にCNSDCを認め，検査所見がPBCとして矛盾しないもの。
• 2. AMAが陽性で，組織学的にはCNSDCの所見を認めないが，PBCに矛盾しない組織像を示すもの。
• 3. 組織学的検索の機会はないが，AMAが陽性で，しかも臨床像及び経過からPBCと考えられるもの。

鑑別診断

• 閉塞性黄疸、原発性硬化性胆管炎、慢性薬物性肝内胆汁鬱帯

• PSCは核磁気共鳴膵胆管造影(MRCP)、内視鏡的逆行性膵胆管造影(ERCP)

病期分類(Scheuer分類)

• 1期: florid duct lesion - 無症候性

慢性非化膿性破壊性胆管炎(CNSDC)といわれる所見、すなわち、胆管上皮細胞の変性、壊死、脱落と、胆管周囲へのリンパ球、形質細胞の浸潤。

• 2期: ductular prliferation - 無症候性

細胆管の増生と門脈域より肝実質へのリンパ球浸潤。

• 3期: scarring - 症候性-s1]

架橋壊死と線維性隔壁を伴った瘢痕。

• 4期: cirrhosis - 症侯性-s2

肝硬変

予後

• 黄疸が出現したら肝臓の予後は不良　→　つまり進行性
• 無症候性PBCの予後はおおむね良好、15-20年間経過観察された無症候性PBCの約10%が症候性PBC(黄疸あり)へ移行
• 症候性PBCの5年生存率は約40%、総ビリルビン>2.0mg/mlで数年以内に腹水貯留などの肝不全の徴候があらわれてくることが多い

冶瞭

• UDCA(ウルソデオキシコール酸)、ベサフィブラート、肝移植(scheuer stage IV)

薬物療法

• UDCA(ウルソデオキシコール酸)

• ウルソデオキシコール酸：胆汁排泄を促進して胆道系酵素を低下させる。　→　病態の進行を遅らせるだけに過ぎない

• ベサフィブラート
• 皮膚掻痒感：コレスチラミン。抗ヒスタミン薬、ナルトレキソン、リファンピン
• 骨粗鬆症：ビタミンD

臓器移植

• 進行例に対して肝移植を施行
• 肝移植: 1年生存率　75-90%、 5年生存率　75-85%

• 再発は20-30%(確診), 28-90%(compartible)

禁忌

• ステロイド：骨粗鬆症の増悪を招くため！　→　自己免疫性肝炎ではステロイドを使用(よく反応するらしい)。　　PBCに対するステロイド療法は症状緩和のみで根治できず、長期投与が必要になるということか？？？

鑑別診断

• 原発性硬化性胆管炎：胆管周囲の線維化、男性に多い。

他疾患との比較

PBCとPSCの比較

• see BPT.659

Table 16-7. Main Features of Primary Biliary Cirrhosis and Primary Sclerosing Cholangitis
Parameter	primary biliary cirrhosis	primary sclerosing cholangitis
Age	Median age 50 years (30-70)	Median age 30 years
Gender	90% female	70% male
Clinical course	Progressive	Unpredictable but progressive
Associated conditions	Sjogren syndrome (70%)	inflammatory bowel disease (70%)
	scleroderma (5%)	pancreatitis (≦25%)
	thyroid disease (20%)	idiopathic fibrosing disease (retroperitoneal fibrosis)
Serology	95% AMA positive	0% to 5% AMA positive (low titer)
	20% ANA positive	6% ANA positive
	60% ANCA positive	82% ANCA positive
Radiology	normal	strictures and beading of large bile ducts; pruning of smaller ducts
duct lesion	florid duct lesion; loss of small ducts	concentric periductal fibrosis; loss of small ducts

自己免疫性肝炎と原発性胆汁性肝硬変

		自己免疫性肝炎	原発性胆汁性肝硬変
		AIH	PBC
疫学	年齢	中年女性	中年女性
	HLA	HLA-DR4	HLA-DR8
自己抗体		抗核抗体 ANA	抗ミトコンドリア抗体 AMA
		抗平滑筋抗体 ASMA
検査		↑血清IgG	↑血清IgM
			胆道系酵素上昇
合併症		各種自己免疫疾患	Sjogren症候群
			関節リウマチ
			慢性甲状腺炎
			強皮症
治療		ステロイド	ウルソデオキシコール酸
			肝移植
禁忌			ステロイド

症例

• 52歳女性。3ヶ月前から皮膚の掻痒感と軽度の黄疸が出現したため来院した。抗ミトコンドリア抗体が陽性である。

参考

• 1. 原発性胆汁性肝硬変 - 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/029_i.htm

• 2.

http://www.nanbyou.or.jp/pdf/029_s.pdf

• 3. [charged] Pathogenesis of primary biliary cirrhosis - uptodate [1]

国試

• 103I077、101A028

「自己免疫性肝炎」

　　[★]

英

autoimmune hepatitis AIHA, AIH

関

類狼瘡肝炎(ルポイド肝炎)、難病

まとめ

• 中年の女性に好発する慢性経過の肝炎であり、自己免疫機序が関与していると考えられる。HLA-DR4陽性例に多いといわれている。診断は除外診断であり、ウイルス性肝炎や原発性胆汁性肝硬変などをを除外する。

概念

• 難病
• 慢性肝炎
• 中年女性に好発
• HLA-DR4に多い　⇔原発性胆汁性肝硬変ではHLA-DR8が多い
• 抗核抗体(ANA)：陽性
• 抗平滑筋抗体(ASMA)：陽性
• 抗ミトコンドリア抗体(AMA)：陰性
• 高ガンマグロブリン血症
• IgGの上昇　　⇔　　原発性胆汁性肝硬変ではIgMが上昇

疫学

• 男女比=1:7で女性に多く、発症は10-30歳での発症もみられるが、多くは40歳以降。

病型

AIH	自己抗体				HCV感染
	抗核抗体	抗平滑筋抗体	抗LKM-1抗体	抗SLA抗体
	ANA	ASMA
I型	＋	＋	－	－	－
IIa型	－	－	＋	－	－
IIb型	－	－	＋	－	＋
III型	－	－	－	＋	－
IV型	－	＋	－	－	－

病型と病態

LAB.894

• II型は抗LKM-1抗体の存在で特徴づけられる
• IIa型は女性に多く、高力価を示し、肝硬変への進展が早い
• IIb型は中年男性に多く、力価はそれほど高くない

病態生理

• 自己免疫機序により肝細胞が障害されるらしいが、詳細は不明である。

病理

• (診断基準に含まれているように)組織学的には肝細胞壊死所見およびpiecemeal necrosisに伴う慢性肝炎あるいは肝硬変であり、しばしば著明な形質細胞浸潤を認める。

症状

• 自覚症状に乏しく、血液検査で偶然発見される
• 肝障害：黄疸、全身倦怠感、食欲不振。重症例では腹水、肝性脳症、肝不全。

検査

• 血液検査

• AST, ALT：高値
• γ-グロブリン：高値(2g/dl以上)
• 免疫グロブリンG：高値(2g/dl以上)
• ウイルスマーカー：陰性 (除外診断)

• 免疫血清学的検査

• 抗核抗体：I型で陽性
• 抗平滑筋抗体：I,IV型で陽性
• 抗LKM-1抗体：II型で陽性
• 抗SLA抗体：III型で陽性

• 肝生検：piecemeal necrosisの所見をもつ慢性肝炎の像

診断基準

参考3

1.　血中自己抗体(特に抗核抗体、抗平滑筋抗体など)が陽性。

2.　血清γグロブリン値またはIgGの上昇 (2g/dl以上)。

3.　持続性または反復性の血清トランスアミナーゼ値の異常。

4.　肝炎ウィルスマーカーは原則として陰性。

5.　組織学的には肝細胞壊死所見およびpiecemeal necrosisに伴う慢性肝炎あるいは肝硬変であり、しばしば著明な形質細胞浸潤を認める。時に急性肝炎像を呈する。

註 * 本邦ではHLA-DR4陽性症例が多い ** 本邦ではC型肝炎ウィルス血症を伴う自己免疫性肝炎がある。 *** C型肝炎ウィルス感染が明らかな症例では、インターフェロン治療が奏功する例もある。

診断

• 病歴により、アルコール性肝炎、薬物性肝障害、超音波検査にて脂肪肝を除外。
• 免疫血清学検査を行いウイルス性肝炎を除外。自己抗体や免疫グロブリンの変動、サブタイプの変動をみて絞り込み、病理組織学検査で確定診断する。

鑑別疾患

• 原発性胆汁性肝硬変、ウイルス性肝炎、急性アルコール性肝炎

治療

副腎皮質ステロイドが著効する

• ステロイド：十分量の後、維持量を継続する
• ウルソデオキシコール酸：ステロイドの減量に有効。また、軽症例での経過観察に用いられる(IMD)。
• 免疫抑制薬：(ステロイド抵抗性例に対して)アザチオプリン

インターフェロンは自己免疫を賦活化させる方向に作用するので不適

合併症

• 肝癌：ウイルス性肝炎よりも発癌リスクが少なく、肝細胞癌のリスクへの影響はあるとはいえない。
• 自己免疫疾患：ウイルス肝炎でもありうるが、自己免疫性肝炎の方がより高頻度で起こる(ウイルス性肝炎(22%)vs自己免疫性肝炎(38%)(参考1))

• 潰瘍性大腸炎、溶血性貧血、ITP、1型糖尿病、甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、尿崩症、原発性副腎不全、セリアック病、多腺性自己免疫症候群1型、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発筋炎、混合性結合組織病、肺線維症、糸球体腎炎、ベーチェット病、febrile panniculitis、皮膚疾患(尋常性白斑、スイート病、色素性蕁麻疹、痘瘡状苔癬状粃糠疹)
• 慢性甲状腺炎(12%)、関節リウマチ(9%)、シェーグレン症候群(9%)、SLE様症状(3%)、血小板減少症(2%)、自己免疫性溶血性貧血(1%)、レイノー症候群(1%)(厚生省特定疾患難治性の肝炎調査研究班)

参考

• 1. [charged] Extrahepatic manifestations of autoimmune hepatitis - uptodate [2]
• 2. 自己免疫性肝炎 - 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/entry/268

• 3. 難病ドットコム

http://jpma-nanbyou.com/Category.aspx?view=c&oid=10&sid=3&kid=1

• 4.

http://www8.ocn.ne.jp/~halfboil/criteria/tab-b5.html

「続発性骨粗鬆症」

　　[★]

英

secondary osteoporosis

関

骨粗鬆症

診断基準

骨粗鬆症のガイドライン2006年より

• ステロイド性骨粗鬆症：骨折閾値の上昇がエビデンスとして示されたている。
• 糖尿病性骨粗鬆症：骨折閾値が上がったとの報告はあるが、エビデンスレベルでの報告はない。　→　原発性骨粗鬆症の診断基準に従う。
• 関節リウマチでの傍関節性骨粗鬆症：末梢性QCTによる海綿骨部の骨量低下

病因

骨粗鬆症のガイドライン2006年より

内分泌性
	副甲状腺機能亢進症
	甲状腺機能亢進症
	性腺機能低下症
	クッシング症候群
	成長ホルモン欠乏症
	糖尿病
	アジソン病
	カルシトニン欠損症
栄養性・代謝性
	慢性消耗性疾患
	るいそう
	重症肝疾患（特に原発性胆汁性肝硬変）
	胃切除
	壊血病
	吸収不良症候群（セリアック病を含む）
	低リン血症
	慢性腎疾患
	特発性高Ca尿症
	ヘモクロマトーシス
	アミロイドーシス
	肥胖細胞腫
	ナトリウム過剰摂取，カルシウム摂取不足
	ビタミンD，A過剰症
炎症性
	関節リウマチ
	傍関節性（炎症性サイトカインによる骨吸収亢進）
	サルコイドーシス
不動性
	全身性
	臥床安静，麻痺
	局所性
	骨折後
薬物性
	ステロイド
	メトトレキセート
	ヘパリン
	ワーファリン
	抗痙攣薬
	リチウム
	タモキシフェン
血液疾患
	多発性骨髄腫
	リンパ腫・白血病
	血友病
	慢性溶血性疾患
先天性
	骨形成不全症
	マルファン症候群
	クラインフェルター症候群
	先天性骨髄性ポルフィリア
その他
	慢性閉塞性肺疾患
	肝・腎疾患
	関節リウマチ
	（妊娠）
	高酸素血症

ガイドライン

• 続発性骨粗鬆症

• http://minds.jcqhc.or.jp/stc/0046/1/0046_G0000129_0045.html

「原発性硬化性胆管炎」

　　[★]

英

primary sclerosing cholangitis, PSC

関

硬化性胆管炎、胆管炎

概念

• 稀で原因不明の疾患。
• 肝内・肝外胆管に原因不明の線維性狭窄を来し、持続性あるいは再発性(反復性)の閉塞性黄疸を来す疾患。 (YN.B-73)
• 炎症により胆管壁の周囲に結合織が増生・硬化・狭窄し、胆管の狭窄により胆汁うっ滞による症状を呈し、慢性経過で胆管炎による胆汁うっ滞性肝硬変に進展。

病因

• 原因不明

• 自己免疫が関連？HLA-B8

疫学

• 20歳代、50-60歳代にピーク
• 男女比=2:1

病理

• 胆管を取り巻く線維化(線維性閉塞性胆管炎)(YN.B-73)

病態

胆管壁の全長～一部に線維性の肥厚が生じて内腔が狭窄する。肝外胆管と肝内胆管の比較的太い部位に限局する(⇔原発性胆汁性肝硬変: 肝内胆管の細胆管の障害)

• 進行性であり、胆汁性肝硬変に至り、肝硬変や食道静脈瘤破裂により死亡。

症状

• 本症の7-50%は全く無症状。症状があるものでは、体重減少(35-80%)、黄疸(25-75%)、掻痒感(10-70%)、右季肋部痛・心窩部痛(75%)、全身倦怠感、発熱。(NSU.643)
• 閉塞性黄疸：消長を繰り返す(SSUR.615)
• 胆管炎：胆管の閉塞・狭窄による

検査

• MRCP、ERCP、(PTC: 今ではあんまりやらない？。肝内胆管周囲の線維化のために不成功に終わる事が多い(NSU.643))

• 肝内・肝外胆管の限局性の狭窄と正常部が交互に現れる：びまん性の数珠状の狭窄　→　beaded appearance (NSU.643 SSUR.615)
• 肝内胆管の細枝が狭窄: pruned tree appearance

• 血液：胆道系酵素
• 血清学的検査：P-ANCA：陽性、AMA：90%以上の症例で陰性

診断

• 閉塞性黄疸の検査所見(胆道系酵素上昇、直接ビリルビン上昇)、胆道造影、血清学的検査(AMA陰性)

鑑別診断

• 胆管癌

合併症

YN.B-73

• 潰瘍性大腸炎
• 後腹膜線維症
• 自己免疫性膵炎

治療

• 対症療法：

• 副腎皮質ホルモン、免疫抑制薬、(肝庇護)ウルソデオキシコール酸、
• 胆道ドレナージ
• 胆道内瘻化術
• 肝外胆管切除術
• 胆管空腸吻合術

• 根治療法：(肝不全に陥った症例)肝移植

予後

• 肝移植後の5年生存率：85-90%(YN.B-73)
• 経過中に胆管癌(9-15)が発生しうる。(YN.B-73)

• see BPT.659

Table 16-7. Main Features of Primary Biliary Cirrhosis and Primary Sclerosing Cholangitis
Parameter	primary biliary cirrhosis	primary sclerosing cholangitis
Age	Median age 50 years (30-70)	Median age 30 years
Gender	90% female	70% male
Clinical course	Progressive	Unpredictable but progressive
Associated conditions	Sjogren syndrome (70%)	inflammatory bowel disease (70%)
	scleroderma (5%)	pancreatitis (?25%)
	thyroid disease (20%)	idiopathic fibrosing disease (retroperitoneal fibrosis)
Serology	95% AMA positive	0% to 5% AMA positive (low titer)
	20% ANA positive	6% ANA positive
	60% ANCA positive	82% ANCA positive
Radiology	normal	strictures and beading of large bile ducts; pruning of smaller ducts
duct lesion	florid duct lesion; loss of small ducts	concentric periductal fibrosis; loss of small ducts

参考

• 原発性硬化性胆管炎
• primary sclerosing cholangitis（PSC）

http://www.nurs.or.jp/~academy/igaku/s5/s555.htm

http://www.geekymedics.com/body-systems/hepatology/primary-sclerosing-cholangitis/

http://emedicine.medscape.com/article/365202-imaging

http://radiographics.rsna.org/content/20/4/959/F4.expansion.html

-primary sclerosing cholangitis

同

PSC