薬物性肝障害

英

drug-induced liver injury, drug-induced hepatopathy, drug-induced liver disease

同

薬剤性肝障害

関

薬物性肝炎 drug-induced hepatitis

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• 090716 III 消化器系

概念

• 薬剤に使用によりもたらされた肝障害

分類

• 中毒性肝障害：薬物が肝細胞を障害
• アレルギー性肝障害：IV型アレルギーの機序により肝細胞が障害

原因薬物

• 抗菌薬(21.9%)が最も多く、抗炎症薬(11.86%)がこれに次ぐ。(第32回日本肝臓学会西部会より)

薬物と障害部位

肝細胞傷害型	肝壊死型	中心帯壊死(zone 3)	四塩化炭素,アセトアミノフェン,ハロタン
		中間帯壊死(zone 2)	フロセミド
		周辺帯壊死(zone 1)	リン,硫酸鉄
	肝炎型		イソニアジド,メチルドパ,ケトコナゾール
	肝線維症型		メトトレキサート,塩化ビニル,ビタミンA
	脂肪肝型	小滴性	テトラサイクリン,バルプロ酸,リン
		大滴性	エタノール,メトトレキサート
		リン脂質症	アミオダロン,DH剤
胆汁うっ滞型	hepatocanalicular		クロルプロマジン,エリスロマイシンエストレート
	canalicular		C-17アルキル化ステロイド,経口避妊薬,シクロスポリンA
	ductular		ベノキサプロフェン
血管障害型	肝静脈血栓		経口避妊薬,抗腫瘍薬
	門脈血栓		経口避妊薬
	静脈閉塞性疾患		蛋白同化ステロイド,経口避妊薬,抗腫瘍薬
	肝紫斑病		蛋白同化ステロイド,経口避妊薬,トロトラスト,アザチオプリン,ファロイジン,塩化ビニル
肉芽腫形成型			アロプリノール,カルバマゼピン
腫瘍形成型	限局性結節性過形成		経口避妊薬
	腺腫		経口避妊薬,蛋白同化ステロイド
	癌腫		経口避妊薬,蛋白同化ステロイド,トロトラスト,塩化ビニル
	血管肉腫		トロトラスト,塩化ビニル,蛋白同化ステロイド

病態

• 投与開始から5-90日の経過で発症し、肝障害に基づく症状・検査値異常をきたす。　　←　　長期間服用(例えば2年)している薬物は除外できる。最近服用を始めた薬物の問診が重要

身体所見

• 肝腫大、圧痛、(アレルギー性)発熱、発疹、掻痒感

症状

• 食欲不振、悪心、腹痛、黄疸

検査

• 肝機能異常、
• (アレルギー性)好酸球増加

治療

• 薬物の中止
• グリチルリチン：トランスアミナーゼ降下を期待。
• プレドニゾロン
• ウルソ：胆汁うっ滞に対して
• フェノバルビタール：胆汁うっ滞に対して

薬物性肝障害判定基準

参考1

表 DDW-J 2004薬物性肝障害ワークショップのスコアリング（肝臓 2005; 46: 85-90より引用）
	肝細胞障害型		胆汁うっ滞または混合型		スコア
1. 発症までの期間	初回投与	再投与	初回投与	再投与
a.投与中の発症の場合 投与開始からの日数	5～90日	1～15日	5～90日	1～90日	2
	＜5日、＞90日	＞15日	＜5日、＞90日	＞90日	1
b.投与中止後の 発症の場合 投与中止後の日数	15日以内	15日以内	30日以内	30日以内	1
	＞15日	＞15日	＞30日	＞30日	0
2. 経過	ALTのピーク値と正常上限との差		ALPのピーク値と正常上限との差
投与中止後のデータ	8日以内に50％以上の減少		（該当なし）		3
	30日以内に50％以上の減少		180日以内に50％以上の減少		2
	（該当なし）		180日以内に50％未満の減少		1
	不明または30日以内に50％未満の減少		不変、上昇、不明		0
	30日後も50％未満の減少か再上昇		（該当なし）		-2
投与続行および不明					0
3. 危険因子	肝細胞障害型		胆汁うっ滞または混合型
	飲酒あり		飲酒または妊娠あり		1
	飲酒なし		飲酒、妊娠なし		0
4. 薬物以外の原因の有無2)	カテゴリー1、2がすべて除外				2
	カテゴリー1で6項目すべて除外				1
	カテゴリー1で4つか5つが除外				0
	カテゴリー1の除外が3つ以下				-2
	薬物以外の原因が濃厚				-3
5. 過去の肝障害の報告	過去の報告あり、もしくは添付文書に記載				1
	なし				0
6.好酸球増多（6％以上）	あり				1
	なし				0
7. DLST	陽性				2
	擬陽性				1
	陰性および未施行				0
8.偶然の再投与が行われた時の反応	肝細胞障害型		胆汁うっ滞または混合型
単独再投与	ALT倍増		ALP(T.Bil)倍増		3
初回肝障害時の併用薬と共に再投与	ALT倍増		ALP(T.Bil)倍増		1
偶然の再投与なし、または判断不能					0
1) 薬物投与前に発症した場合は「関係なし」、発症までの経過が不明の場合は「記載不十分」 と判断して、スコアリングの対象としない。 投与中の発症か、投与中止後の発症化により、a またはb どちらかのスコアを使用する。 2) カテゴリー1：HAV、 HBV、 HCV、 胆道疾患（US）、アルコール、ショック肝 カテゴリー 2：CMV、 EBV． ウイルスはIgM HA 抗体、HBs 抗原、HCV 抗体、IgM CMV 抗体、IgM EB VCA 抗体で判断する。 判定基準：総スコア 2点以下：可能性が低い 3、4点：可能性あり 5点以上：可能性が高い

参考

• 1. 重篤副作用疾患別対応マニュアル　薬物性肝障害　平成２０年４月　厚生労働省

http://www.info.pmda.go.jp/juutoku/file/jfm0804002.pdf

• 2. 薬物性肝障害スコア計算ソフト　帝京大学医学部内科 滝川一　田辺三菱製薬 提供

http://www.jsh.or.jp/medical/date/scoresoft.xls

• 3. 薬物性肝障害診断基準

http://www.jsh.or.jp/medical/date/dil05.pdf

-薬剤性肝障害

UpToDate Contents

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• 1. 肝疾患を有する患者における化学療法による肝毒性および用量調整 chemotherapy hepatotoxicity and dose modification in patients with liver disease
• 2. ピラジンアミド：概要 pyrazinamide an overview
• 3. 薬物性肝障害 drug induced liver injury
• 4. 非選択性非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）：副作用の概要 nonselective nsaids overview of adverse effects
• 5. 良性疾患に対する慢性経口メトトレキサート療法関連肝毒性 hepatotoxicity associated with chronic oral methotrexate for nonmalignant disease

Japanese Journal

• 薬物性肝障害 (特集 薬原性疾患を見抜く)

• 八重 徹司,相良 英憲,田中 守
• クリニカル・ファーマシスト 3(2), 142-146, 2011-03
• NAID 40018778057

• 薬物性肝障害--早期発見と早期対応のポイントを含めて

• 滝川 一
• 日本医事新報 (4537), 74-78, 2011-04-09
• NAID 40018739557

• 薬物性肝障害の現況 (特集 肝炎診療の新たな展開) -- (診断・検査・治療)

• 滝川 一
• 綜合臨床 60(1), 112-116, 2011-01
• NAID 40017649992

• 茵ちん蒿湯による薬物性肝障害が疑われた1例

• 須田 季晋,鈴木 一義,安達 庄吾,香川 景政,斉藤 浩紀,片山 裕視,市川 団,國吉 徹,高田 洋,高橋 盛男,鈴木 壱知,玉野 正也
• 肝臓 52(6), 356-360, 2011
• … 症例は69歳，女性．2010年7月初旬に関節リウマチに対してサラゾスルファピリジンの内服を開始，内服3週間後に肝障害を認め薬物性肝障害と診断された．同剤休薬後に肝胆道酵素は低下したが，黄疸が遷延するために8月下旬に当科へ紹介された．ウイルス性肝炎，自己免疫性肝疾患，閉塞性黄疸はいずれも否定された．プレドニゾロン，ウルソデオキシコール酸投与とビリルビン吸着療法を施行するも黄疸は改善せず， …
• NAID 130000880384

Related Links

• 薬物性肝障害 - goo ヘルスケア

gooヘルスケア 家庭の医学。薬物性肝障害。 いろいろな病気を治すために薬は使われ ます。しかし、薬はのんだ人の体質によっては、薬として期待する作用以外の好ましく ない作用を体に及ぼすことがあり、これを副作用といいます。過去に報告された副作用の ...

• 薬物性肝障害/薬剤性肝障害/アレルギー性肝障害

（1）薬物の服用開始後（1～4週）肝機能障害の出現を認める。 （2）症状： 「発熱 、発疹、掻痒感、黄疸が挙げらているが、発熱、発疹を伴う肝機能障害をみとめた時には 薬物性肝障害を考える。」 （3）末梢血液像： 1．6％以上の好酸球の増多が特徴 ...

Related Pictures

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★リンクテーブル★

国試過去問	「105I046」
リンク元	「アセトアミノフェン中毒」「イソニアジド」「アジマリン」「薬物性慢性肝炎」
関連記事	「障害」「薬物」「害」「薬物性」

「105I046」

　　[★]

• 70歳の女性。自宅近くの診療所で初めて受けた血液検査で異常を指摘され来院した。飲酒歴はない。輸血歴はない。常用薬はない。意識は清明。身長158cm、体重74kg.腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。血液所見:赤血球 310万、Hb 10.9g/dl、Ht 31%、白血球 4,200、血小板 9.7万、PT 68%(基準80-120)、血液生化学所見:HbA1c 6.8%(基準4.3-5.8)、アルブミン 3.3g/dl、IgG 2,614mg/dl(基準739-1,649)、IgM 82mg/dl(基準46-260)、総コレステロール 122mg/dl、トリグリセリド 140mg/dl、AST 84IU/l、ALT 98IU/l、γ-GTP 62IU/l(基準8-50)。免疫学所見: HBs抗原、HBs抗体陰性、HBc抗体陰性、HCV抗体陰性、抗核抗体陰性、抗ミトコンドリア抗体陰性。腹部超音波検査で肝表面の凹凸不整、肝腎コントラストの明瞭化および軽度の脾腫を認める。
• 最も考えられるのはどれか。

• a　薬物性肝障害
• b　自己免疫性肝炎
• c　原発性胆汁性肝硬変
• d　特発性門脈圧亢進症
• e　非アルコール性脂肪性肝炎

[正答]

E

※国試ナビ4※　［105I045］←［国試_105］→［105I047］

「アセトアミノフェン中毒」

　　[★]

英

acetaminophen poisoning

関

アセトアミノフェン N-acetyl-p-aminophenol、薬物性肝障害

概念

• アセトアミノフェンの大量摂取により生じる。

• 多くの薬に含まれており、意図せずにたくさん飲んでいることもある　→　規定量の数倍を飲むこともある
• 70kgの人 325mg x 20 中毒
• 　　　　　　　　 40 死

症状

• 1. ～数時間　嘔吐
• 2. 24時間　嘔吐、腹痛1
• 3. 2-5日　嘔吐、肝機能↓、黄疸、出血、熱
• 4. 5日以降　直るか肝不全となる

病態生理

参考1

• アセトアミノフェンは肝臓で硫酸基やグルクロン酸抱合をうけ、尿より排泄され、2%が代謝を受けずにそのまま排泄される。排泄されないアセトアミノフェンは混合機能オキシダーゼによりN-acetyl-p-benzoquinoneimine(NAPQI)に変換される。この物質は毒性が高い、反応性が高い、電子親和性が高いという特徴を有する。このNAPQIは肝臓のグルタチオンにより無毒化されて尿中に排泄される。
• 過剰量のアセトアミノフェンが投与された場合、NAPQIを無毒化するグルタチオンが消費される。肝臓のグルタチオンが70-80%まで消費されると、NAPQIは肝細胞と反応しこれを障害する。　→　肝細胞障害型の薬物性肝障害をきたす。

治療

• 直後：活性炭投与
• 初期：N-アセチルシステインの投与(グルタチオンの補給)。経口、静注、1-数日

参考

• 1. [charged] Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and diagnosis - uptodate [1]

「イソニアジド」

　　[★]

英

isoniazid INH

同

イソニコチン酸ヒドラジド isonicotinic acid hydrazide INAH

商

イスコチン、ヒドラ、ネオイスコチン

関

抗結核薬、結核、イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム、ビタミンB6、ビタミンB6欠乏症

抗結核剤

概念

• 抗結核薬

作用機序

• 結核菌の細胞壁を構成するミコール酸の生合成を阻害。

副作用

• 肝障害(AST,ALT上昇。可逆的)(肝細胞障害型薬物性肝障害)、末梢神経炎(INHがビタミンB6の排泄を促進するため。VB6の服用により予防可能)

添付文書

• イスコチン原末／イスコチン錠１００ｍｇ

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6222001F3037_2_03/6222001F3037_2_03?view=body

参考

• 1. Isoniazid hepatotoxicity - uptodate [2]

「アジマリン」

　　[★]

英

ajmaline

ラ

ajmalinum

商

リトモス

関

アジュマリン、ロラジミン

• 抗不整脈薬

• Ia群抗不整脈薬

• 副作用に肝障害(胆汁うっ滞型薬物性肝障害)がある。副作用のため現在あまり用いられない。

「薬物性慢性肝炎」

　　[★]

英

drug-induced chronic hepatitis

同

薬物性慢性活動性肝炎

関

薬物性肝障害

「障害」

　　[★]

英

disorder、impairment、dysfunction、damage、difficulty、(妨げ)barrier、impediment、obstacle、disturbance、foe、(化学)hindrance、disorder、impair、lesion

関

妨げ、撹乱、関門、機能障害、機能不全、困難、傷害、障壁、損なう、損傷、ダメージ、破壊、破損、バリヤー、病変、不安、妨害、乱れ、無秩序、機能異常症、敵、疾患、バリア、バリアー、機能異常、機能不全症

「薬物」

　　[★]

英

drug, medication, medicament

同

薬

関

薬物中毒、薬物依存、薬物濫用

剤、処方、ドラッグ、麻薬、薬剤、薬剤負荷、薬物療法、薬物適用、薬品

「害」

　　[★] harm、hazard、injure

関

危険、損傷、ハザード、傷害を与える、害する

「薬物性」

　　[★]

英

drug-induced、pharmacogenic

関

薬剤性、薬剤誘発、薬物誘発