プリオン病

英

prion disease

関

海綿状脳症、プリオン、クロイツフェルト・ヤコブ病

プリオン病

• 1. クロイツフェルト・ヤコブ病 CJD
• 2. ゲルトマン・ストロイスラー・シャインカー病 GSS
• 3. 致死性家族性不眠症 FFI

参考2

• 特発性：孤発性CJD、sporadic CJD、sCJD
• 遺伝性：家族性CJD、ゲルトマン・ストロイスラー・シャインカー病, Gerstman-Straussler-Scheinker病, GSS、致死性家族性不眠症, fetal familial insomnia, FFI
• 感染性：environmentally aquired、クールー、医原性、変異型(variant: vCJD)

参考

• 1. ﾌﾟﾘｵﾝ病ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ等

• http://www.asahi-net.or.jp/~zd8k-knk/sub7.htm

• 2. プリオン病(1)クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）- 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/entry/240

• 3. プリオン病(2)ゲルトマン・ストロイスラー・シャインカー病（GSS）

http://www.nanbyou.or.jp/entry/247

• 4. プリオン病（3）致死性家族性不眠症（FFI）

http://www.nanbyou.or.jp/entry/150

• 5. プリオン病感染予防ガイドライン（2008 年版）要約 - 厚生労働科学研究費補助金・難治性疾患克服研究事業 - プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班

http://prion.umin.jp/guideline/cjd_2008summary.pdf

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/12/16 16:47:40」(JST)

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伝達性海綿状脳症（でんたつせいかいめんじょうのうしょう、Transmissible spongiform encephalopathy、略称TSE）または伝播性海綿状脳症（でんぱせい—）はプリオン病の別名。プリオン病（プリオンびょう）は異常プリオン蛋白の増加による中枢神経疾患の総称である。代表的な疾患にヒトのヤコブ病、羊のスクレイピー、ウシの牛海綿状脳症などがある。

この疾患の脳組織には海綿状態が共通の特徴として見られる。光学顕微鏡で多数の泡の集まりのように見えるので海綿状の名がある。

1980年頃から定着した疾患概念。1950-1970年代は、遅発ウイルス感染症と呼ばれていた。しかしながら、病理組織に感染徴候、炎症所見がないのが特徴と認められていた。また、ウイルス感染の封入体のように、電子顕微鏡でウイルスは検出されない。（ウイルス発見の報告もあるが、再現性が無いとするのが一般的である。）

海綿状態は、先天性代謝異常症のグルタール酸血症（1型）でも高度である。また、栄養失調、その他の疾患でも起こりうる状態なので、伝達性海綿状脳症に限るものではない。しかし、この特徴がその後の、一連の伝達実験の成功、原因解明を導くきっかけとなった。

解明

異なる種の異なる症状・疾患が実は同じ原因で、それは異常蛋白が原因だった。このプロセスの解明の過程は、『死の病原体プリオン』(リチャード・ローズ著、草思社、1998年、ISBN 4478960712)に詳しい。

1959年、W.J.Hadlowがスクレイピーとクールーが海綿状態において類似することを発表し、1966年、Gajdusekがクールーをチンパンジーに伝達することに成功した。同じ頃、神経難病を高等哺乳類に伝達する実験が行われていたが、いずれも不成功の中、海綿状態を共通項として、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性のゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、（最近では牛海綿状脳症）などの伝達が証明された。

スクレイピーは18世紀から知られる羊の神経疾患で、J.Cuilleが1936年に脳の乳化物を動物に接種して、疾患が伝達されることを確認した。その後、病原体が濾過性であることから、1954年にシガードソン（Bjoern Sigurdson）が遅発性ウイルスを提唱した。1959年にWilliam Hadlowがスクレイピーとクールー（Kuru）の海綿状態が似ていることに気づき論文を発表。これを受け、ガイジュセック（Daniel_Carleton_Gajdusek）が1966年にチンパンジーへの伝達実験に成功し、遅発性ウイルス説を主張した。また、1959年に、Igor KlatzoがCJD（ヤコブ病）の一部の病型ではKuru同様の海綿状態を示すことを指摘し、Gibbsが1968年にCJDの伝達実験に成功した。

このころから、ウイルス説が全盛となったが、1974年、日本では生田が脂質代謝異常説をとるなど、疑問を呈する研究者もあった。電子顕微鏡でウイルスを見出したとする報告もあったが、再現性のある報告は続かず、通常のウイルスとしては異例の性質が注目されるようになった。

スタンリー・B・プルシナー はスクレイピーの脳標本から原因物質単離を試みた。遠心分離やその他の技術で上清、蛋白、ウイルス、細胞膜等を分離し、蛋白分画に感染性があることを証明し、1982年に感染性の蛋白という意味のプリオンを提唱した。その後の研究により、プリオン蛋白が立体構造を変化させて発病するというメカニズムで、孤発例、遺伝例、伝達例を比較的シンプルに説明した。その功績により、1997年にノーベル賞の医学・生理学賞を受賞した。

ノーベル賞講演の中でプルシナーはプリオンがまだ仮説の段階であり、ウイルスの可能性は否定できないと述べている。しかし、その意味するウイルスは通常のビリオン（Virion）の形をとるウイルスのことではない。プリオン蛋白の分子量程度で、プリオン蛋白サンプル作成中に混入しうる小RNAを想定している。植物に病気を起こすViroid（200-400塩基）は、RNAの立体構造が宿主のRNAを乱すことで、発病するという説がある。同様に、核酸がプリオン蛋白に作用して、立体異性を引き起こす可能性も否定できないと主張している。

プルシナーの研究グループは'97年以降も研究を重ね、2005年、50塩基以上の核酸断片を除き、かつ感染力のあるプリオン蛋白分画を用意し、これに混入する25塩基程度の核酸断片は宿主細胞由来のものであることを示し、化学処理の結果から考えると、核酸が異常プリオン蛋白の原因である可能性は極めて低いとしている。まだ可能性は0ではないかもしれないが、プリオン蛋白以外の不純物に原因を求めるのは、かなり難しくなっている。

「伝達」という用語

現在、プリオン病は感染症の一種と分類される。しかし、プリオン病の発病メカニズムは感染というよりも代謝異常に近い。遅発性ウイルスとしての麻疹ウイルスの関与は1970年代に確立するが、同じ頃、伝達性海綿状脳症の代謝異常説が提唱されている。生田は、クロイツフェルト・ヤコブ病の病理組織に脂質の異常を認め、1974年に脂質代謝異常説を唱えた。1978年にはslow virusという用語をやめ、伝達性海綿状脳症を提唱している。また、赤井は1984年の著書で、感染という従来の用語は不適切で、伝達(transmission)というべきと強調している。

動物のプリオン病

• スクレイピー - めん羊、山羊
• 慢性消耗病 - シカ科動物
• 牛海綿状脳症 - 牛
• 伝達性ミンク脳症 - ミンク
• 猫海綿状脳症 - 猫
• クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD） - ヒト
• ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（GSS） - ヒト
• 致死性家族性不眠症（FFI） - ヒト

参考文献

• Prusiner, S. B. (1998). Nobel Lecture, "Prions". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (23): 13363–13383. PMID 9811807
• 赤井淳一郎 『クロイツフェエルト・ヤコブ病』 星和書店、1984年。（現在、Virion説で活発な研究をしている研究者のManuelidis L.は、1970年代から重要な業績を多々残しているManuelidis E.E.の研究グループに所属していた。赤井は117頁でManuelidis E.E.の論文の信憑性を疑問視する意見を述べている。）前書きで、著者がCJDの生検標本（感染した脳）を素手で扱ったと書いている。121頁では論文の紹介として、過度の心配はいらないとしている。1999年（生年は1933年）にアルコールに関する書籍を出版し、身をもって証明している。（注意しなくて良いといっているのではない。）
• Safar, J. G.; Kellings. K.; Serban, A.; Groth, D.; Cleaver, J. E.; Prusiner, S. B.; Riesner, D. (2005). "Search for a prion-specific nucleic acid". J. Virol. 79 (16): 10796–10806. PMID 16051871.
• Manuelidis, L. (2006). "A 25 nm virion is the likely cause of transmissible spongiform encephalopathies". J. Cell. Biochem., Epub ahead of print. PMID 17044041.
• Wang, M. B. et al. (2004). "On the role of RNA silencing in the pathogenicity and evolution of viroids and viral satellites". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (9): 3275–3280. PMID 14978267.
• インターネット利用（上記以外）NLM Gateway、Pubmed centralで閲覧できる範囲の文献、タイトル、サマリー。
• Amazonでの著者検索。

UpToDate Contents

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• 1. 変異型クロイツフェルト・ヤコブ病 variant creutzfeldt jakob disease
• 2. プリオンによる中枢神経系疾患 diseases of the central nervous system caused by prions
• 3. クロイツフェルト・ヤコブ病 creutzfeldt jakob disease
• 4. プリオンの生物学および遺伝学 biology and genetics of prions
• 5. ドナー授精 donor insemination

Japanese Journal

• プリオン病診断法の開発 (特集 感染症医薬品開発の現況) -- (診断用試薬・機器分野でのイノベーション)

• 新 竜一郎,西田 教行
• 最新医学 67(11), 2572-2576, 2012-11
• NAID 40019489184

• ニホンジカのプリオン病(CWD)サーベイランス (特集 ニホンジカの食資源化における衛生の現状と将来展望)

• 横山 隆,辻 知香,横山 真弓
• 獣医畜産新報 65(6), 479-481, 2012-06
• NAID 40019347528

• 無動性無言状態にいたったプリオン病患者の臨床経過と治療に関する検討

• 岩崎 靖,森 恵子,伊藤 益美
• 臨床神経学 52(5), 314-319, 2012-05
• NAID 40019325304

Related Pictures

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「108I027」

　　[★]

• 後天性免疫不全症候群〈AIDS〉の併発疾患でないのはどれか。

• a　サイトメガロウイルス感染症
• b　ニューモシスチス肺炎
• c　口腔内カンジダ症
• d　悪性リンパ腫
• e　プリオン病

[正答]

E

※国試ナビ4※　［108I026］←［国試_108］→［108I028］

「難病リスト」

　　[★]

「アミロイドーシス」

　　[★]

英

amyloidosis

同

アミロイド症

関

難病

[show details]

アミロイドーシス : 約 125,000 件
アミロイド症 : 約 23,500 件

概念

• 特定疾患治療研究事業に指定されている難病である。

病型

• 原発性アミロイドーシス
• 続発性アミロイドーシス

アミロイドーシスの病型	アミロイド 蛋白	前駆体蛋白
I　全身性アミロイドーシス
１．免疫細胞性アミロイドーシス
1）ALアミロイドーシス	AL	L鎖（ κ,λ ）	原発性と続発性(骨髄腫)
2）AHアミロイドーシス	AH	Igγ
２．反応性AA型アミロイドーシス	AA	アポSAA	難治性慢性疾患(リウマチ性疾患、肉芽腫性疾患(結核やハンセン病など)、化膿性疾患、炎症性腸疾患、悪性腫瘍)
３．家族性アミロイドーシス
1）FAP I	ATTR	トランスサイレチン
2）FAP II	ATTR	トランスサイレチン
3）FAP III	AApoA1	アポA1
4）FAP IV	AGel1	ゲルソリン
5）家族性地中海熱	AA	アポSAA
6）Muckle-Wells症候群	AA	アポSAA
４．透析性アミロイドーシス	Aβ2M	β2ミクログロブリン
５．老人性TTR型アミロイドーシス	ATTR	トランスサイレチン
II　限局性アミロイドーシス
１．脳アミロイドーシス
1）Alzheimer型アミロイドーシス	Aβ	アミロイド前駆体蛋白
2）アミロイドアンギオパチー	Aβ	アミロイド前駆体蛋白
3）遺伝性アミロイド性脳出血
（オランダ型）	Aβ	アミロイド前駆体蛋白
（アイスランド型）	Acys	シスタチンC
4）プリオン病	Ascr	プリオン蛋白
２．内分泌アミロイドーシス
1）甲状腺髄様癌	Acal	（プロ）カルシトニン
2）II型糖尿病・インスリノーマ	AIAPP	LAPP（アミリン）
3）限局性心房性アミロイドーシス	AANF	心房性ナトリウム利尿因子
３．皮膚アミロイドーシス	AD	ケラチン？
４．限局性結節性アミロイドーシス	AL	L鎖（ κ,λ ）

参考

• 難病情報センター - アミロイドーシス

http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/004_i.htm

• アミロイドーシス（公費対象） - 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/entry/207

• アミロイドーシス診療ガイドライン2010

http://amyloid1.umin.ne.jp/guideline2010.pdf

「クロイツフェルト・ヤコブ病」

　　[★]

英

Creutzfeldt-Jakob disease, CJD

同

Creutzfelt-Jakob病 クロイツフェルトヤコブ病 クロイツフェルト・ヤコブ症候群 クロイツフェルト-ヤコブ病、ヤコブ-クロイツフェルト病 Jakob-Creutzfeldt disease

関

プリオン病、難病、感染症法

• HIM.2646(Prion diseases)

概念

• 変異プリオンが原因とされ、中枢神経内に蓄積することにより急速かつ進行性に細胞変性をきたす疾患。
• 特定疾患治療研究事業に指定されている難病で、感染症法によるところの五類感染症(全数報告)でもある。

疫学

• プリオン病の8割を占める。 (参考2)
• 罹患率：100万人に1人。 (参考2)
• 発症年齢：67歳。 (参考2)

症状

参考2

古典型CJD：認知症状とミオクローヌス

• 第1期：発症は60歳代が中心。倦怠感、ふらつき、めまい、日常生活の活動性の低下、視覚異常、抑鬱傾向、もの忘れ、失調症状等の非特異的症状。
• 第2期：認知症が急速に顕著となり、言葉が出にくくなり、意思の疎通ができなくなって、ミオクローヌスが出現する。歩行は徐々に困難となり、やがて寝たき りとなる。神経学的所見では腱反射の亢進、病的反射の出現、小脳失調、ふらつき歩行、筋固縮、ジストニア、抵抗症（gegenhalten）、驚愕反応 （startle response）等が認められる。
• 第3期：無動無言状態からさらに除皮質硬直や屈曲拘縮に進展する。ミオクローヌスは消失。感染症で1～2年程度で死亡する。

検査

参考2

• 脳波：周期性同期性高振幅徐波(周期性同期性放電 PSD)
• 髄液検査：14-3-3蛋白高値、タウ蛋白高値、神経細胞特異的エノラーゼ高値

• MRI

• 脳萎縮
• 拡散強調画像、FLAIR：病初期より皮質や基底核の高信号

鑑別診断

参考2

• アルツハイマー病、脳血管障害、パーキンソン認知症症候群、脊髄小脳変性症、認知症を伴う運動ニューロン疾患、脳炎、脳腫瘍、梅毒、代謝性脳症

参考

• 1. 感染防御

http://www.asahi-net.or.jp/~zd8k-knk/pdf/CJDGuideline-9.pdf

• 2. プリオン病(1)クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）- 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/entry/240

• 3. 診断マニュアル - プリオン病(1)クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）- 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/pdf/cjd_manual.pdf

国試

• 103D044、102I074、101A058

「致死性家族性不眠症」

　　[★]

英

fatal familial insomnia FFI

関

難病、プリオン病

概念

参考1

• 致死性家族性不眠症（ちしせいかぞくせいふみんしょう、Fatal Familial Insomnia:FFI）は、幻覚、重度の進行性不眠症、頻脈等の症状に続き、全身の不随意運動と痴呆を主徴とする中枢神経の変性疾患。WHO国際疾病分類第10版（ICD-10）ではA810、病名交換用コードはARCH。治療法は現在のところ見つかっておらず、発症後の余命は多くの場合約2年以内。

• 日本においては、変異性クロイツフェルト・ヤコブ病やゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群と共にプリオン病に分類される。

遺伝性

• イタリアの家系で見出され、日本ではごく少数の家系に見出されるのみである。プリオン蛋白遺伝子の変異した家系に見られるが、ほぼ同一の症状を示す散発性の遺伝子変異を持たない症例もある。

病因

• 遺伝性のあるもの：プリオン蛋白の変異
• 散発性の遺伝子変異を持たないもの：原因不明　→　視床変性型CJD

疫学

• 多くの症例では40-50歳代で発症。男女差なし。

検査

• 脳波の同期性周期性放電は認められない　⇔クロイツフェルト・ヤコブ病

予後

• 多くの場合発症から1年以内に昏睡に陥る

感染性

• 患者の脳組織には異常プリオンが蓄積されているため、伝達性がある。

参考

• 1. wiki ja

http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%87%B4%E6%AD%BB%E6%80%A7%E5%AE%B6%E6%97%8F%E6%80%A7%E4%B8%8D%E7%9C%A0%E7%97%87

• 2. FATAL FAMILIAL INSOMNIA; FFI - OMIM

http://omim.org/entry/600072

• 3. [charged] プリオンによる中枢神経系疾患 - uptodate [1]
• 4. [charged] プリオンの生物学および遺伝学 - uptodate [2]

「ゲルトマン・ストロイスラー・シャインカー病」

　　[★]

英

Gerstmann-Straussler-Scheinker disease, GSS

同

Gerstmann-Straussler-Scheinker病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、Gerstmann-Straussler-Scheinker症候群, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, GSS症候群

関

プリオン病

[show details]

Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome : 約 35,300 件
Gerstmann-Straussler-Scheinker disease : 約 70,800 件

「プリオン」

　　[★]

英

prion

関

狂牛病、プリオン病

不活化

• sterilizingには134℃, 5hr and 2N NaOH処理がよいらしい (HIM.2651)

「病」

　　[★]

英

disease、sickness

関

疾病、不調、病害、病気、疾患