英: cyclosporine, CyA, CsA, ciclosporin
同: シクロスポリンA cyclosporine A cyclosporin A、サイクロスポリン、サイクロスポリンA
商: アマドラ、サンディミュン Sandimmun、シクポラール、ネオーラル Neoral、パピロックミニ
関: 免疫抑制薬、

シクロスポリンはシクロスポリンA、CsAともよばれ、1976年にT細胞を介する免疫抑制剤であり、臓器移植を可能にした薬剤である。
1970年代初めにノルウェーの土壌中の真菌(Tolypocladium inflatum)の培養液から分離された、分子量1202の環状ポリペプチドで環状部分は10個のアミノ酸から構成される。
C62H111N11O12の分子式で表される。
拒絶反応抑制効果が強く、1980年代になって副腎皮質ステロイドとの併用によって、従来の肝移植の1年生存率25％が80％に上昇し、臓器移植が現在のように医療として定着することに貢献した。
宿主の移植片に対する反応のみならずGVH反応にも有効であるとされる。
シクロスポリンは活性化T細胞のIL-2産生を抑制する。
IL-2はT細胞により自己分泌/傍分泌されT細胞の活性化と増殖を起こす。
細胞質に存在するリン酸化された転写因子NFAT(nuclear factor of activated T cells)は、活性型のカルシニューリン(Ca2+とカルモジュリンが結合した形)により脱リン酸化されると、活性化したNFATとなる。
活性化したNFATは核内に移行しIL-2の転写しIL-2 mRNAが産生され、結果としてIL-2合成に繋がる。
さて、細胞内に入ったシクロスポリン(CsA)はシクロフィリン(cyclophilin)と結合する。
CsA-cyclophilin複合体はカルシニューリンに結合し、結果としてカルシニューリンを不活化して、脱リン酸化活性を抑制する。
副作用として、腎毒性、高血圧、脂質異常症、神経毒性、肝毒性がある。
シクロスポリンの腎毒性は、シクロスポリンがTGF-β産生を刺激することと関係があるらしい。
TGF-βは細胞外基質の産生を促し、間質の線維化を来す。
ヘルパーT細胞の作用を抑制するがサプレッサーT細胞には影響しない。
移植当日から10～15mg/kgで投与開始し，次第に4mg/kg程度に減量する。
トラフ値は50-250ng/mlが目標となる。
肝・腎移植後は150-250ng/mlで維持されるが、最終的には100ng/ml以下まで減量される。
骨髄移植では150-250ng/ml、再生不良性貧血では250ng/ml以下、ネフローゼ症候群では150ng/ml以下で維持される。
自己免疫疾患では血中濃度と効果の相関は、明確ではないが、一般的にBehcet病・乾癬では50-200ng/mlに維持される。
もともとのシクロスポリンは腸管からの吸収が悪く，マイクロエマルジョン化したサンディミュンやネオーラルはこの問題を軽減した。
代謝は肝臓でP450によって行われるので，この酵素に関与する薬剤との併用時には血中濃度に注意する。

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/04/19 10:38:38」(JST)

UpToDate Contents

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1. シクロスポリンおよびタクロリムスの薬理作用および副作用 pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus
2. 肺移植後の免疫抑制の維持 maintenance immunosuppression following lung transplantation
3. シェーグレン症候群におけるドライアイの治療 treatment of dry eyes in sjogrens syndrome
4. シクロスポリンおよびタクロリムスの腎毒性 cyclosporine and tacrolimus nephrotoxicity
5. 小児におけるステロイド抵抗性特発性ネフローゼ症候群 steroid resistant idiopathic nephrotic syndrome in children

Japanese Journal

皮膚筋炎の発症を契機に診断された小細胞肺癌の1 例

戸田正夫,大西祥五,増田浩之,原澤寛,中元隆明,曾田紗世,神谷周良,福島康次,石井芳樹,福田健
Dokkyo journal of medical sciences 38(1), 127-134, 2011-03-25
… に続き,構音障害および嚥下障害,四肢筋肉痛並び脱力が出現し,起立困難となり入院となった.CK, ALD, AST, LDH 等筋原性酵素の著明上昇及び臨床所見により皮膚筋炎と診断された.高用量ステロイド療法その後シクロスポリンの追加にて治療開始し,検査所見に続き,臨床所見も改善傾向にあった.同時にproGRP 高値並びに全身CT 画像上縦隔リンパ節腫大認め,気管支鏡下気管支粘膜生検にて小細胞肺癌の病理診断が得られ,CBDCA+CPT-11 …
NAID 110008464231

自己免疫疾患治療薬シクロスポリン、タクロリムス (ナースのためのハイリスク薬30 知っておきたいガイド) -- (免疫疾患・移植医療に対する薬)

エキスパートナース 27(6), 68-72, 2011-05
NAID 40018818612

薬と食の相互作用(132)3.薬と食事の相性(72)シクロスポリンと食事

澤田康文,佐藤宏樹
医薬ジャ-ナル 47(4), 142-149, 2011-04
NAID 40018802219

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

免疫抑制剤

販売名

シクロスポリンカプセル10mg「マイラン」

組成

成分・含量

１カプセル中　日本薬局方　シクロスポリン　10mg含有

添加物

プロピレングリコール脂肪酸エステル他３成分
カプセル本体にコハク化ゼラチン、グリセリン、ポリソルベート80、酸化チタン

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦、妊娠している可能性のある婦人又は授乳婦（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）
タクロリムス（外用剤を除く）、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ボセンタン、アリスキレンを投与中の患者（「相互作用」の項参照）
^※肝臓又は腎臓に障害のある患者で、コルヒチンを服用中の患者（「相互作用」の項参照）

効能または効果

下記の臓器移植における拒絶反応の抑制

腎移植、肝移植

骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制

ベーチェット病（眼症状のある場合）

尋常性乾癬（皮疹が全身の30％以上に及ぶものあるいは難治性の場合）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬

再生不良性貧血(重症)、赤芽球癆

ネフローゼ症候群(頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合)

全身型重症筋無力症（胸腺摘出後の治療において、ステロイド剤の投与が効果不十分、又は副作用により困難な場合）

ネフローゼ症候群患者に投与する場合には、副腎皮質ホルモン剤に反応はするものの頻回に再発を繰り返す患者、又は副腎皮質ホルモン剤治療に抵抗性を示す患者に限ること。
再生不良性貧血に使用する場合において、本剤を16週間以上継続して投与する場合並びに寛解例で本剤投与中止後に再燃したため再投与する場合の有効性及び安全性については、十分な評価が確立していないので、患者の状態をみながら治療上の有益性が優先すると判断される場合にのみ投与すること。
全身型重症筋無力症では、本剤を単独で投与した際の有効性については使用経験がなく明らかでない。

腎移植の場合

通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量９?12mg/kgを１日２回に分けて経口投与し、以後１日２mg/kgずつ減量する。維持量は１日量４?６mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

肝移植の場合

通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量14?16mg/kgを１日２回に分けて経口投与する。以後徐々に減量し、維持量は１日量５?10mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

骨髄移植の場合

通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量６?12mg/kgを１日２回に分けて経口投与し、３?６ヵ月間継続し、その後徐々に減量し中止する。

ベーチェット病の場合

通常、シクロスポリンとして１日量５mg/kgを１日２回に分けて経口投与を開始し、以後１ヵ月毎に１日１?２mg/kgずつ減量又は増量する。維持量は１日量３?５mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

乾癬の場合

通常、１日量５mg/kgを２回に分けて経口投与する。効果がみられた場合は１ヵ月毎に１日１mg/kgずつ減量し、維持量は１日量３mg/kgを標準とする。なお、症状により適宜増減する。

再生不良性貧血の場合

通常、シクロスポリンとして１日量6mg/kgを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により、適宜増減する。
また、罹病期間が短い患者の方が良好な治療効果が得られる可能性があることから、目安として罹病期間が６ヵ月未満の患者を対象とすることが望ましい。

ネフローゼ症候群の場合

通常、シクロスポリンとして下記の用量を1日２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減する。

頻回再発型の症例

成人には１日量1.5mg/kgを投与する。また、小児の場合には１日量2.5mg/kgを投与する。

ステロイドに抵抗性を示す症例

成人には１日量3mg/kgを投与する。また、小児の場合には１日量5mg/kgを投与する。

全身型重症筋無力症の場合

通常、シクロスポリンとして１日量５mg/kgを１日２回に分けて経口投与する。効果がみられた場合は徐々に減量し、維持量は３mg/kgを標準とする。なお、症状により適宜増減する。

サンディミュンを服用している患者に本剤を切り換えて投与する場合は、原則として１：１の比（mg/kg/日）で切り換えて投与するが、シクロスポリンの血中濃度（AUC、Cmax）が上昇して副作用を発現するおそれがあるので、切り換え前後で血中濃度の測定及び臨床検査（血清クレアチニン、血圧等）を頻回に行うとともに患者の状態を十分観察し、必要に応じて投与量を調節すること。ただし、通常の開始用量（初めてサンディミュンを服用する時の投与量）より高い用量を服用している患者で、一時的に免疫抑制作用が不十分となっても病状が悪化して危険な状態に陥る可能性のない患者では、切り換え時の投与量は多くても通常の開始用量とし、血中濃度及び患者の状態に応じて投与量を調節すること。
本剤の投与にあたっては血中トラフ値（trough level）を測定し、投与量を調節すること。
臓器移植患者に投与する際には、過量投与による副作用の発現及び低用量投与による拒絶反応の発現等を防ぐため、血中濃度の測定を移植直後は頻回に行い、その後は１ヵ月に１回を目安に測定し、投与量を調節すること。
ベーチェット病、乾癬、再生不良性貧血、ネフローゼ症候群、全身型重症筋無力症患者に投与する際には、副作用の発現を防ぐため、１ヵ月に１回を目安に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。
臓器移植において、３剤あるいは４剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して投与量を調節すること。
再生不良性貧血患者に投与する際には8?16週間を目安とし、効果がみられない場合は他の適切な治療法を考慮すること。
ネフローゼ症候群に対する本剤の効果は、通常、1?3ヵ月であらわれるが、3ヵ月以上継続投与しても効果があらわれない場合には投与を中止することが望ましい。また、効果がみられた場合には、その効果が維持できる用量まで減量することが望ましい。
ネフローゼ症候群患者に投与する際、本剤の使用前に副腎皮質ホルモン剤が維持投与されている場合は、その維持量に本剤を上乗せすること。症状により、副腎皮質ホルモン剤は適宜減量するが、増量を行う場合には本剤の使用は一旦中止すること。

慎重投与

サンディミュン内用液又はカプセルから切り換えて本剤を服用する患者〔血中濃度が上昇して副作用が発現するおそれがある。〕
腎機能障害のある患者〔腎機能が悪化するおそれがある。〕
肝機能障害のある患者〔肝機能が悪化し、本剤の代謝あるいは胆汁中への排泄が遅延するおそれがある。〕
膵機能障害のある患者〔膵機能が悪化するおそれがある。〕
高血圧症の患者〔血圧の上昇及び症状の悪化が報告されている。〕
感染症のある患者〔免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある。〕
悪性腫瘍又はその既往歴のある患者〔免疫抑制により進行又は再発するおそれがある。〕
PUVA療法を含む紫外線療法中の患者（「相互作用」の項参照）
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
低出生体重児、新生児又は乳児（「小児等への投与」の項参照）

重大な副作用

腎障害:

（頻度不明）

腎機能障害は、本剤の副作用として高頻度にみられる。主な発現機序は用量依存的な腎血管収縮作用によると考えられ、通常、減量又は休薬により回復する。〔BUN上昇、クレアチニン上昇を示し腎血流量減少、糸球体濾過値の低下がみられる。尿細管機能への影響としてカリウム排泄減少による高カリウム血症、尿酸排泄低下による高尿酸血症、マグネシウム再吸収低下による低マグネシウム血症がみられる。〕また、器質的な腎障害（尿細管萎縮、細動脈病変、間質の線維化等）があらわれることがある。〔移植後の大量投与や、腎疾患のある患者への使用あるいは腎毒性のある薬剤（「相互作用」の項参照）との併用により起こりやすい。〕なお、腎移植後にクレアチニン、BUNの上昇がみられた場合は、本剤による腎障害か拒絶反応かを注意深く観察し、鑑別する必要がある。

^※肝障害、肝不全:

（頻度不明）

肝機能障害、黄疸等の肝障害、肝不全があらわれることがあるので、AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、LDH、ビリルビンの上昇等の異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害:

（頻度不明）

可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、失見当識、錯乱、運動麻痺、小脳性運動失調、視覚障害、視神経乳頭浮腫、不眠等の症状があらわれた場合には、CT、M R Iによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。

神経ベーチェット病症状:

（頻度不明）

ベーチェット病患者において神経ベーチェット病症状（頭痛、発熱、情動失禁、運動失調、錐体外路症状、意識障害、髄液細胞増多等）が誘発又は悪化することがあるので、このような場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

感染症:

（頻度不明）

^※※

細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症(肺炎、敗血症、尿路感染症、単純疱疹、帯状疱疹等)を併発することがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。強力な免疫抑制下では急激に重症化することがあるので、本剤を投与する場合は観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

進行性多巣性白質脳症(PML):

（頻度不明）

進行性多巣性白質脳症(PML)があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状(片麻痺、四肢麻痺)、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

BKウイルス腎症:

（頻度不明）

BKウイルス腎症があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

急性膵炎:

（頻度不明）

急性膵炎（初期症状：上腹部の激痛、発熱、血糖上昇、アミラーゼ上昇等）があらわれることがあるのでこのような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

血栓性微小血管障害:

（頻度不明）

溶血性尿毒症症候群（HUS：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）様症状（血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神神経症状を主徴とする）等の血栓性微小血管障害があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

溶血性貧血、血小板減少:

（頻度不明）

溶血性貧血、血小板減少があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症:

（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）:

（頻度不明）

他の免疫抑制剤（副腎皮質ホルモン剤を除く）と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

クリーゼ:

（頻度不明）

全身型重症筋無力症ではクリーゼを起こすことがあるので、使用に際しては患者の状態をよく観察し、このような症状があらわれた場合には人工呼吸器等の適切な処置を行うこと。

薬効薬理

動物で腎、肝及び骨髄の同種移植片の生着期間を延長させ、また骨髄移植の移植片対宿主反応に対する予防及び治療効果を示す。この効果はリンパ球に対する特異的かつ可逆的な免疫抑制作用による。主にヘルパーT細胞の活性化を抑制するが、サプレッサーT細胞の活性化は阻害しないことが示されている。この作用のメカニズムは、本薬がT細胞の受容たん白であるシクロフィリンと結合し、この複合体がカルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害することによる。その結果、ヘルパーT細胞のサイトカイン発現に関与する転写因子(NFATc)の核内移行が抑制され、T細胞増殖因子であるインターロイキン-2などの産生が低下する。⁵⁾

有効成分に関する理化学的知見

一般名:

〔日局〕　シクロスポリン　（Ciclosporin）
〔日局別名〕　サイクロスポリンA

化学名:

cyclo{-[(2S,3R,4R,6E)-3-Hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-octenoyl]-L-2-aminobutanoyl-N-methylglycyl-N-methyl-L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl-L-alanyl-D-alanyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-valyl-}

分子式:

C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂

分子量:

1202.61
本品は白色の粉末である。
本品はアセトニトリル、メタノール又はエタノール（95）に極めて溶けやすく、ジエチルエーテルに溶けやすく、水にはほとんど溶けない。

★リンクテーブル★

国試過去問	「112C065」「110A050」「112B034」「114D032」「101A014」「099G033」「105A033」「101G035」「101G032」「098D032」「095D032」「097A033」「101A035」「098D033」「103A029」「105I071」「101G052」「098G103」「104B025」「088B060」
リンク元	「脂質異常症」「HMG-CoA還元酵素阻害薬」「骨髄異形成症候群」「乾癬」「全身性強皮症」

「112C065」

シクロスポリン
IUPAC命名法による物質名
	(E)-14,17,26,32-tetrabutyl-5-ethyl-8-(1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl) -1,3,9,12,15,18,20,23,27-nonamethyl-11,29-dipropyl-1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30- undecaazacyclodotriacontan-2,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaone
臨床データ
胎児危険度分類	C(AU) C(US)
法的規制	Prescription Only (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (US)
投与方法	経口投与, 経静脈投与, 点眼(獣医学)
薬物動態的データ
生物学的利用能	variable
代謝	肝代謝
半減期	variable (about 24 hours)
排泄	biliary
識別
CAS登録番号	59865-13-3
ATCコード	L04AD01 S01XA18
PubChem	CID 2909
DrugBank	BTD00003
ChemSpider	4447449
KEGG	D00184
化学的データ
化学式	C62H111N11O12
分子量	1202.61

　　[★]

次の文を読み、63～65の問いに答えよ。
35歳の女性。左上下肢の脱力のため夫に連れられて来院した。
現病歴：3年前に複視を自覚したが、疲れ目と考え様子をみたところ、数日で自然軽快した。1年前に右眼のかすみを自覚して自宅近くの眼科診療所を受診したが、眼底検査に異常なく約2週間で軽快した。2日前に左下肢、引き続いて左上肢の脱力を自覚した。本日、歩行も困難になったため受診した。
既往歴：特記すべきことはない。
生活歴：事務職。会社員の夫と2人暮らしで子どもはいない。喫煙歴と飲酒歴はない。
家族歴：特記すべきことはない。
現症：意識は清明。身長 156cm、体重 50kg。体温 36.5℃。脈拍 64/分、整。血圧 126/68mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。視力は右0.4(0.8×-1.5 D)、左0.6(1.2×-1.0 D)。他の脳神経に異常を認めない。四肢筋力は、右側は正常、左側は徒手筋力テストで3～4の筋力低下を認める。腱反射は左上下肢で亢進し、左Babinski徴候が陽性である。自覚的に左半身のしびれ感を訴えるが、温痛覚、振動覚および関節位置覚は左右差を認めない。
検査所見：尿所見：蛋白(－)、糖(－)、潜血(－)。血液所見：赤血球 468万、Hb 13.9g/dL、Ht 42%、白血球 5,300、血小板 21万、PT-INR 1.0(基準 0.9～1.1)、APTT 31.4秒(基準対照 32.2)。血液生化学所見：総蛋白 7.5g/dL、アルブミン 3.9g/dL、IgG 1,424mg/dL(基準 960～1,960)、総ビリルビン 0.9mg/dL、直接ビリルビン 0.2mg/dL、AST 28U/L、ALT 16U/L、LD 177U/L(基準 176～353)、ALP 233U/L(基準 115～359)、γ-GTP 32U/L(基準 8～50)、CK 72U/L(基準 30～140)、尿素窒素 12mg/dL、クレアチニン 0.6mg/dL、血糖 98mg/dL、Na 140mEq/L、K 4.4mEq/L、Cl 97mEq/L。免疫血清学所見：CRP 0.3mg/dL。抗核抗体、抗DNA抗体、抗カルジオリピン抗体、抗アクアポリン4抗体およびMPO-ANCAは陰性。脳脊髄液所見：初圧 80mmH2O(基準 70～170)、細胞数 1/mm3(基準 O～2)、蛋白 60mg/dL(基準 15～45)、糖 60mg/dL(基準 50～75)。頭部MRIのFLAIR像(別冊No. 13)を別に示す。

治療は奏効し、症状は軽快した。
再発予防に用いるのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［112C064］←［国試_112］→［112C066］

「110A050」

　　[★]

67歳の男性。全身倦怠感と微熱とを主訴に来院した。1か月前から全身倦怠感を自覚し、1週前から 37℃台前半の微熱が持続していた。数日前から、歯肉からの出血もみられた。体温 37.4℃。眼瞼結膜は貧血様だが眼球結膜に黄染を認めない。口腔粘膜に点状出血と咽頭に軽度の発赤とを認める。表在リンパ節は触知しない。心基部を最強点とするⅡ/Ⅵの収縮期駆出性雑音を聴取する。腹部は平坦、軟で、肝・脾は触知しない。両側下腿に紫斑を認める。血液所見：赤血球 157万、Hb 5.7g/dL、Ht 15%、網赤血球 0.3%、白血球 1,800(桿状核好中球 5%、分葉核好中球 13%、好酸球 3%、好塩基球 1%、単球 6%、リンパ球 72%)、血小板 1.3万、PT 99%(基準 80～120)、APTT 29秒(基準対照 32.2)、血漿フィブリノゲン286 mg/dL(基準 200～400)、血清FDP 10μg/mL以下(基準 10以下)。血液生化学所見：総蛋白 7.0g/dL、アルブミン 4.2g/dL、ハプトグロビン 74mg/dL(基準 19～170)、総ビリルビン 0.6mg/dL、AST 28IU/L、ALT 22IU/L、LD 287IU/L(基準 176～353)、尿素窒素 18mg/dL、クレアチニン 0.8mg/dL、尿酸 3.6mg/dL、Fe 325μg/dL。CRP 1.3mg/dL。骨髄生検のH-E染色標本(別冊No. 19Ａ、Ｂ)を別に示す。
対応として最も適切なのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［110A049］←［国試_110］→［110A051］

「112B034」

　　[★]

35歳の男性。黄疸を主訴に来院した。1週間前から全身倦怠感を自覚していたが、2日前に家族から眼の黄染を指摘されたため受診した。1か月前にシカ肉を焼いて食べたが一部生焼けであったという。意識は清明。身長 174cm、体重 70kg。体温 36.5℃。脈拍 76/分、整。血圧 128/76mmHg。呼吸数 18/分。眼瞼結膜に貧血を認めない。眼球結膜に黄染を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦、軟で、圧痛を認めない。肝を右季肋部に2cm触知する。脾を触知しない。血液所見：赤血球 451万、Hb 13.8g/dL、Ht 44%、白血球 4,600、血小板 21万、PT-INR 1.0(基準 0.9～1.1)。血液生化学所見：総蛋白 7.8g/dL、アルブミン 4.3g/dL、総ビリルビン 4.5mg/dL、直接ビリルビン 2.2mg/dL、AST 406U/L、ALT 498U/L、LD 426U/L(基準 176～353)、ALP 486U/L(基準 115～359)、γ-GTP 134U/L(基準 8～50)。免疫血清学所見：CRP 1.0mg/dL、HBs抗原陰性、HCV抗体陰性。腹部超音波検査で肝は腫大し胆嚢は萎縮しているが、胆管の拡張はみられない。
対応として正しいのはどれか。

a　安静を指示する。
b　血漿交換を行う。
c　シクロスポリンを投与する。
d　インターフェロンを投与する。
e　内視鏡的胆道ドレナージを行う。

[正答]

※国試ナビ4※　［112B033］←［国試_112］→［112B035］

「114D032」

　　[★]

25歳の男性。倦怠感と四肢の紫斑を主訴に来院した。1か月前から倦怠感、2週前から四肢の紫斑が出現し、改善しないため受診した。既往歴に特記すべきことはない。身長 172cm、体重 58kg。体温 37.2℃。脈拍 96/分、整。血圧 132/82mmHg。胸骨右縁に収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。浮腫を認めない。血液所見：赤血球 190万、Hb 6.6g/dL、Ht 19%、網赤血球 0.7%、白血球 1,600(好中球 11%、好酸球 3%、好塩基球 2%、単球 9%、リンパ球 75%)、血小板 0.7万。血液生化学所見：総蛋白 6.7g/dL、アルブミン 4.7g/dL、総ビリルビン 0.8mg/dL、直接ビリルビン 0.2mg/dL、AST 25U/L、ALT 29U/L、LD 154U/L(基準 120～245)、尿素窒素 15mg/dL、クレアチニン 0.6mg/dL、尿酸 5.8mg/dL。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本に芽球の増加はなく、3血球系に異形成を認めない。染色体分析では46,XY。骨髄組織のH-E染色標本(別冊No. 13)を別に示す。
適応でない薬剤はどれか。

a　シクロスポリン
b　アドリアマイシン
c　抗胸腺グロブリン
d　副腎皮質ステロイド
e　トロンボポエチン受容体作動薬

[正答]

※国試ナビ4※　［114D031］←［国試_114］→［114D033］

「101A014」

　　[★]

45歳の男性。息切れを主訴に来院した。30歳ころから咳嗽、粘膿性痰および喘鳴を自覚していた。1年前から坂道と階段とでの息切れを自覚するようになった。小学生時から慢性副鼻腔炎があり、2回の手術歴がある。喫煙歴はない。
身長171cm、体重56kg。体温37.1℃。脈拍76/分、整。血圧112/74mmHg。手指に軽度のバチ指を認める。両側胸部に吸気時のcoarse cracklesと呼気時のwheezesとを聴取する。血液所見:赤沈37mm/1時間、白血球9,600。血清生化学所見:IgG1,850mg/dl(基準960～1,960)、IgA620mg/dl(基準110～410)、IgM280mg/dl(基準65～350)。免疫学所見:CRP8.3mg/dl、寒冷凝集反応512倍(基準128以下)。喀痰からムコイド型の緑膿菌が検出された。動脈血ガス分析(自発呼吸、room air):pH7.42、PaO2 64Torr、PaCO2 42Torr。胸部エックス線写真と胸部単純CTとを以下に示す。
治療として適切なのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［101A013］←［国試_101］→［101A015］

「099G033」

　　[★]

24歳の女性。四肢の紫斑と歯肉出血とのため来院し、当日入院した。3日前に手足の紫斑に気付き、1日前から歯肉出血が止まらなかった。意識は清明。体温37.5℃。脈拍88/分、整。血圧106/56mmHg。上腕と下腿との皮膚に点状出血と径1cmの紫斑とが散在している。眼瞼結膜は蒼白。口腔内では歯肉の出血と頬粘膜の点状出血とを認める。腹部は平坦、軟で、肝・肺は触知しない。血液所見：赤血球290万、Hb8.7g/dl、Ht28％、白血球5,600、血小板1.2万、フィプリノゲン120mg/dl(基準200～400)、血清FDP34μg/ml(基準10以下)。血清生化学所見：総蛋白6.7g/dl、アルブミン4.3g/dl、尿素窒素22mg/dl、クレアチニン1.3mg/dl、尿酸8.8mg/dl、総コレステロール130mg/dl、総ビリルビン0.8mg/dl、AST38単位、ALT35単位、LDH520単位(基準176～353)。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を以下に示す。

治療法はどれか。2つ選べ。

[正答]

※国試ナビ4※　［099G032］←［国試_099］→［099G034］

「105A033」

　　[★]

45歳の女性。右視力低下と排尿障害とを主訴に来院した。 3か月前にものが二重に見えたが1週間で軽快した。 1か月前から右眼瞼が閉じにくくなり、その後右顔面の感覚鈍麻に気付いた。 5日前から排尿障害があり、昨日急に右視力が低下した。 10年前から高血圧症の治療を受けている。意識は清明。視力は右0.1(矯正不能)、左1.0(矯正不能)。眼底に異常を認めない。眼球運動は右眼の外転が不十分である。右顔面の痛覚低下を認める。両側上下肢の軽い運動麻痺があり、両側上下肢で腱反射が亢進し、Babinski徴候は両側陽性である。脳脊髄液検査で細胞数 6/mm3(全て単核球)(基準0-2)、蛋白 56mg/dl(基準15-45)である。
直ちに行うべき治療はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［105A032］←［国試_105］→［105A034］

「101G035」

　　[★]

3歳の男児。紫斑を主訴に来院した。2週前に38.7℃の発熱が2日間続き、近医で咽頭炎と診断された。昨日から全身に赤～紫色の点状の皮疹が出現している。診察前に鼻出血があり、止血に20分を要した。体温36.9℃。脈拍88/分、整。全身の皮膚に紫斑を認める。口腔内に粘膜出血を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦で、肝・脾を触知しない。血液所見:赤血球340万、Hb10.5g/dl、白血球6,700、血小板0.6万。血清生化学所見：AST31IU/l、ALT28IU/l、LDH284IU/l(基準176～353)。CRP0.11mg/dl。骨髄塗抹May-Giemsa染色標本を以下に示す。
治療として適切なのはどれか。2つ選べ。

[正答]

※国試ナビ4※　［101G034］←［国試_101］→［101G036］

「101G032」

　　[★]

65歳の女性。坂道での動悸と息切れとを主訴に来院した。3か月前から家族に顔色不良を指摘されていた。1か月前から主訴を自覚しはじめ、徐々に悪化した。脈拍96/分、整。血圧134/64mmHg。表在リンパ節の腫大はない。左肋骨弓下に脾を2cm触知する。血液所見:赤沈123mm/1時間、赤血球145万、Hb6.6g/dl、Ht17%、網赤血球23%(230%。)、白血球8,900、血小板36万。血清生化学所見:ハプトグロビン10mg/dl以下(基準19～170)、総ビリルビン2.7mg/dl、間接ビリルビン1.9mg/dl、AST50IU/l、ALT32IU/l、LDH650IU/l(基準176～353)。免疫学所見:直接Coombs試験陽性、寒冷凝集反応32倍(基準128以下)。
治療法として適切なのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［101G031］←［国試_101］→［101G033］

「098D032」

　　[★]

52歳の女性。労作時息切れのため来院した。
1か月前から息切れを自覚し、最近では駅の階段を昇るのが困難になった。48歳から糖尿病でインスリン治療を受けている。
意識は清明。体温36.2℃。脈拍104/分、整。眼瞼結膜は蒼白で眼球結膜に黄染は認めない。下腿に浮腫を認める。血液所見：赤血球230万､Hb7.1g/dl、Ht22％、網赤血球1‰、白血球4,000、血小板17万。
血清生化学所見：総ビリルビン0.8mg/dl、LDH350単位(基準176～353)、Fe180μg/dl(基準80～160)、フェリチン220 ng/ml(基準20～120)。
骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を以下に示す。
この患者の治療として最も適切なのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［098D031］←［国試_098］→［098D033］

「095D032」

　　[★]

65歳の女性。坂道での動悸と息切れとを主訴に来院した。3か月前から家族に顔色不良を指摘されていた。1か月前から主訴を自覚しはじめ、徐々に悪化した。脈拍96/分、整。血圧134/64mmHg。表在リンパ節腫大はない。腹部で左肋骨弓下に脾を2cm触知する。血液所見：赤沈123mm/1時間、赤血球145万、Hb 6.6g/dl、Ht20％、MCV 138μm3、網赤血球 230‰、白血球8,900、血小板36万。血清生化学所見：総ビリルビン2.7 mg/dl、間接ビリルビン1.9mg/dl、GOT50単位(基準40以下)、GPT32単位(基準35以下)、LDH650単位(基準175～353)、ハプトグロビン10mg/dl以下(基準19～170)。直接Coombs試験陽性、寒冷凝集反応32倍(基準128以下)。
適切な治療法はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［095D031］←［国試_095］→［095D033］

「097A033」

　　[★]

65歳の男性。3日前から続く鼻出血のために来院した。3週前から全身倦怠感を自覚している。皮膚は蒼白で紫斑と点状出血とを認める。血液所見：赤血球210万、Hb7.2g/dl、Ht22％、網赤血球1‰、白血球1,900(桿状核好中球1％、分核好中球18％、好酸球1％、単球2％、リンパ球78％)、血小板0.8万。血清生化学所見：総蛋白8.1g/dl、アルブミン4.2g/dl、クレアチニン0.8mg/dl、AST32単位(基準40以下)、ALT26単位(基準35以下)。骨髄生検H-E染色標本を以下に示す。
まず行う治療はどれか。

a. (1)(2)
b. (1)(5)
c. (2)(3)
d. (3)(4)
e. (4)(5)

[正答]

※国試ナビ4※　［097A032］←［国試_097］→［097A034］

「101A035」

　　[★]

9歳の男児。今朝からの眼瞼浮腫と血尿とを主訴に来院した。2週前に扁桃炎で治療を受けた。体温36.5℃。脈拍96/分、整。血圧180/102mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。脛骨前面を指で圧迫すると圧痕が残る。尿所見:蛋白2+、糖(-)、沈渣に赤血球多数/1視野、白血球4～6/1視野、赤血球円柱3～5/1視野を認める。血清生化学所見:総蛋白6.4g/dl。アルブミン3.8g/dl、尿素窒素44mg/dl、クレアチニン2.3mg/dl、総コレステロール160mg/dl。免疫学所見:ASO128単位(基準250以下)、CH50 12U/ml(基準25～35)。
治療薬として適切なのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［101A034］←［国試_101］→［101A036］

「098D033」

　　[★]

41歳の男性。1週前から続く易疲労感と鼻出血とを訴えて来院した。
眼瞼結膜と口腔粘膜とに貧血を認め、歯肉にも出血を認める。腹部は平坦で肝・肺を触知しない。
体温37.6℃。脈拍88/分、整。血圧124/72mmHg。
血液所見：赤血球210万、Hb7.1g/dl、Ht23％、網赤血球2‰、白血球2,300、血小板2万。
血清生化学所見：総蛋白6.8g/dl、アルブミン4.2g/dl、総ビリルビン1.1mg/dl、AST25単位(基準40以下)、ALT19単位(基準35以下)、LDH680単位(基準176～353)。
骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を以下に示す。
適切な治療法はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［098D032］←［国試_098］→［098D034］

「103A029」

　　[★]

65歳の男性。3日前から続く鼻出血を主訴に来院した。3週前から全身倦怠感を自覚している。皮膚は蒼白で紫斑と点状出血とを認める。血液所見：赤血球210万、Hb 7.2g/dl、Ht 22%、網赤血球 0.1％、白血球1,900(桿状核好中球1%、分葉核好中球18%、好酸球1%、単球2%、リンパ球78%)、血小板0.8万。血液生化学所見：総蛋白8.1g/dl、アルブミン4.2g/dl、クレアチニン0.8mg/dl、AST 32IU/l、ALT 26IU/l。骨髄生検H-E染色標本(別冊No.7)を以下に示す。
治療として適切なのはどれか。3つ選べ。

[正答]

※国試ナビ4※　［103A028］←［国試_103］→［103A030］

「105I071」

　　[★]

34歳の女性。右手のしびれ感を主訴に来院した。2か月前から右手のしびれ感が断続的に続いていた。脈拍68/分、整。血圧120/68mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。頚椎に異常を認めない。右上腕二頭筋反射と腕橈骨筋反射とに異常を認めない。握力は両側上肢とも正常範囲内である。右手関節を屈曲するとしびれ感が増強する。触覚低下を認める領域を斜線で表した図を示す。
この患者の初期治療として適切なのはどれか。2つ選べ。

a　肘関節の装具固定
b　手関節の装具固定
c　シクロスポリンの内服
d　副腎皮質ステロイドの局所注
e　屈筋支帯の切離

[正答]

※国試ナビ4※　［105I070］←［国試_105］→［105I072］

「101G052」

　　[★]

17歳の男子。全身倦怠感を主訴に来院した。身長168cm、体重54kg。体温36.8℃。脈拍72/分、整。血圧110/70mmHg。眼球結膜に黄染を認めない。腹部は平坦、軟で、右肋骨弓下に肝を4cm触知する。脾は触知しない。血液所見:赤血球380万、Hb11.2g/dl、白血球5,600、血小板18万。血清生化学所見:AST120IU/l、ALT265IU/l、LDH420IU/l(基準176～353)、Cu30μg/dl(基準68～128)、セルロプラスミン5.1mg/dl(基準21～37)。免疫学所見：CRP0.1mg/dl、HBs抗原陰性、HCV抗体陰性。尿中Cu排泄量500μg/日(基準100以下)。
治療薬はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［101G051］←［国試_101］→［101G053］

「098G103」

　　[★]

薬物と副作用の組合せで誤っているのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［098G102］←［国試_098］→［098G104］

「104B025」

　　[★]

治療薬物モニタリング TDMを行うのはどれか。3つ選べ。

[正答]

※国試ナビ4※　［104B024］←［国試_104］→［104B026］

「088B060」

　　[★]

腎毒性の強い薬物

a. (1)(2)(3)
b. (1)(2)(5)
c. (1)(4)(5)
d. (2)(3)(4)
e. (3)(4)(5)

「脂質異常症」

　　[★]

英: dyslipidemia
同: 高脂血症 hyperlipidemia、脂質代謝異常 lipoprotein disorders
関: 高脂血症治療薬、リポ蛋白

定義

血清：~~Total-CHO≧220 mg/dl~~。LDL-C≧140 mg/dl。TG≧150 mg/dl。HDL-C＜40 mg/dl

病型

原発性

家族性
特発性

二次性

分類

原発性高脂血症のWHO分類

型分類			増加するリポ蛋白	血清脂質の変動	コレステロール (mg/dl)	トリグリセリド (mg/dl)
正常			-	-	<220	<150
I型高脂血症	高カイロミクロン血症	hyperchylomicronemia	カイロミクロン	中性脂肪著明増加	<260	>1000
IIa型高脂血症	高コレステロール血症	hypercholesterolemia	LDL	コレステロール増加	>220	>150
IIb型高脂血症	複合型高脂血症	combined hyperlipidemia	LDL, VLDL	コレステロールと中性脂肪増加	>220	150-300
III型高脂血症	異常βリポ蛋白血症	dysbetalipoproteinemia	IDL	電気泳動でbroad β	350-500	350-500
IV型高脂血症	高トリグリセリド血症	hypertriglyceridemia	VLDL	中性脂肪増加	<240	200-1000
V型高脂血症	複合型高トリグリセリド血症	mixed hypertriglyceridemia	カイロミクロン, VLDL	中性脂肪著明増加	<300	>1000

原発性高脂血症の型分類 (臨床検査法提要第32版 p.533)

		I型	II型		III型	IV型	V型
		I型	IIa型	IIb型	III型	IV型	V型
		高カイロミクロン血症	高コレステロール血症	複合型高脂血症	異常βリポ蛋白血症	高トリグリセリド血症	複合型高トリグリセリド血症
増加リポ蛋白	CM	＋＋					＋
	VLDL			＋		＋	＋
	IDL				＋
	LDL		＋	＋
血漿脂質	TC	＋	＋＋＋	＋＋	＋＋	/＋	＋
	TG	＋＋＋		＋＋	＋＋	＋＋	＋＋＋
	TC/TG	＜0.2	＞1.6	不定	≒	0.6-1.6	＜0.6
病因		・LPL欠損・アポCII欠損 (外因性高脂血症)	LDL受容体異常	不明	アポE異常 (E2/E2など)	不明 (内因性高脂血症)	LPL欠損へテロ(一部) (外因性高脂血症 and (内因性混合型高脂血症)
臨床所見	発症時期	小児期	小児期～成人		成人	成人	小児期～成人
	肝脾肥大	＋＋＋	－		＋	＋＋＋脾のみ	＋＋＋
	腹痛	＋				＋	＋
	膵炎	＋					＋
	網膜脂血症	＋					＋
	肥満					＋	＋
	角膜輪		＋		＋
	冠動脈疾患	まれ	最も高率		高率	中程度	比較的まれ
	黄色腫	発疹状	黄色板状結節状腱黄色腫		手掌線結節状発疹状		発疹状
	耐糖能	正常	正常		正常	異常多い	異常多い
	高尿酸血症	なし	なし		少ない	多い	多い
遺伝		劣性遺伝	優性遺伝		劣性遺伝	優性遺伝	不明
頻度		まれ	多い 500人中 1人(ヘテロ) 100万人中 1人(ホモ)	多い 200人中 1人	少ない 1万人中 2-3人	最も多い	まれ
血清静置試験		上層：乳濁	透明	わずかに混濁	混濁、時にミルク状	混濁	上層：乳濁
血清静置試験		下層：透明	透明	わずかに混濁	混濁、時にミルク状	混濁	下層：混濁
特徴				small dense LDL の存在	broad β

頻度：IIa > IIb > IV
遺伝(AR)I, III　(AD)その他
症状

動脈硬化：IIa,IIb,III
膵炎：TG多い：I,IV,V

TC優位に多いのがIIa, TG優位に多いのがIV
リポ蛋白のパターンは、IIa + IV = IIb　で　IIIはその中間(IDL)。I +　IV = V

原発性高脂血症

		血清TG	血清TC
内分泌代謝疾患	甲状腺機能低下症		+++
	クッシング症候群	+	++
	先端性肥大症	+
	糖尿病	+++	+～++
	痛風	+
	神経性食思不振症		++
	ウェルナー症候群		++
肝疾患	閉塞性肝・胆道疾患		+++
肝疾患	肝癌		++
腎疾患	ネフローゼ症候群	++	+++
腎疾患	慢性腎不全	+++
免疫異常	全身性エリテマトーデス	+++
免疫異常	骨髄腫	++	+
薬剤など	サイアザイド	+	+
	β遮断薬	+
	シクロスポリン		+
	経口避妊薬	+++

リスク別脂質管理目標値 (http://jas.umin.ac.jp/pdf/guideline_summary.pdf)

	治療方針の原則	カテゴリー			脂質管理目標値（mg/dL）
		リスク群		LDL-C以外の主要危険因子	LDL-C	HDL-C	TG
一次予防	まず生活習慣の改善を行った後、薬物治療の適応を考慮する	I	低リスク群	0	＜160	≧40	＜150
		II	中リスク群	1～2	＜140
		III	高リスク群	3以上	＜120
二次予防	生活習慣の改善とともに薬物治療を考慮する	冠動脈疾患の既往			＜100

LDL－C値以外の主要危険因子

加齢(男性≧４５歳、女性≧５５歳）、高血圧、糖尿病(耐糖能異常を含む）、喫煙、冠動脈疾患の家族歴、低HDL－C血症(＜４０mg/dL）
糖尿病、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症の合併はカテゴリーIIIとする。

「HMG-CoA還元酵素阻害薬」

　　[★]

英: HMG-CoA reductase inhibitor
同: ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬 hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor。スタチン statin
関: 高脂血症治療薬、高脂血症、コレステロールの生合成。HMG-CoA還元酵素 HMG-CoA reductase

特徴

強力なコレステロール低下作用

アトルバスタチンの場合

血清TC低下率30%

血清LDL-C低下率41%

血清TG低下作用

TG250-350mg/dl　380

TG350-450mg/dl　470

安全性が高い(プラバスタチンのみ)

プラバスタチンは水溶性。(⇔脂溶性だとどこでも入っていく→全身性に作用する)

プラバスタチンの輸送担体は肝臓にしかない→臓器選択性↑→安全性↑

CYP3A4との相互作用がない

種類

CYP 代謝による分類	薬物	商品名	性質1)		CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
CYP 代謝による分類	薬物	商品名	定性	定量(LogP)	CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
非代謝型	プラバスタチン	メバロチン	水溶性	-0.47	ほとんどなし	ー	未変化体	18	20	1ー2
	ロスバスタチン	クレストール	水溶性			ー 5)	未変化体 5)	29	10 5)	15～19 5)
	ピタバスタチン	リバロ	脂溶性	1.49		ー	未変化体	60	＜2	11
代謝型	フルバスタチン	ローコール	脂溶性	1.73	CYP2C9	なし	代謝物	10-35	＜6	1.2
	シンバスタチン	リポバス	脂溶性	4.4	CYP3A4	あり	代謝物	＜5	13	1ー2
	アトルバスタチン	リピトール	脂溶性	1.53	CYP3A4	あり	(データ無し)	12	2	14
1)Prog Med, 18:957-962,1998. 2)Heart, 85:259-264,2001. 3)PHarmacol Ther, 80:1-34 改変 4)興和(株)社内資料 5)添付文書

作用機序

HMG-CoA reductaseを競合阻害→肝内コレステロール産生↓→肝LDL受容体発現↑→血中LDL↓

HMG-CoA reductaseはHMG-CoAからmevalonate産生を触媒

副作用

1. 横紋筋融解症

原因：メバロン酸合成↓→CoQ↓→ミトコンドリア機能異常。Cl^-の細胞膜透過性の変化

2. CYPを介する薬物相互作用

CYP	代謝されるスタチン	代謝される薬物	強く阻害する薬物
CYP2C9	フルバスタチン	ワーファリンジクロフェナクフェニトイン	サルファ剤 ST合剤
CYP3A4	シンバスタチンセリバスタチンアトルバスタチン	ニフェジピンシクロスポリンジルチアゼムなど多数	エリスロマイシンシメチジンイトラコナゾールベラパミル

薬物相互作用によりCYP3A4の働きが阻害されると、横紋筋融解症の引き金となりうる

3. 肝障害

脂溶性HMG-CoA還元酵素阻害薬は重篤な肝障害を起こす

4. CK上昇

This was suggested by a study showing greater increases in post-marathon CK levels in individuals receiving statins; older runners receiving statins exhibited more susceptibility to CK elevations than younger runners. These elevations in CK were, however, mild and subclinical, which suggests that trained individuals need not discontinue statin therapy prior to a race.(uptodate)

軽度であれば(マラソンの)習熟者はレース前にスタチンを中止をする必要がないことを示唆する。

禁忌

妊婦

「骨髄異形成症候群」

　　[★]

英: myelodysplastic syndrome, MDS

まとめ

異常な幹細胞(造血幹細胞レベルでの原因不明の質的異常)から単クローン性に血球が産生される疾患であり、慢性・非可逆性に進行する。治療不応性の経過をとり、予後不良であり、高率に白血病に移行する。汎血球減少がみられ、また形態の異常がみられる。NAPスコアは減少する。骨髄では無効造血がみられ、正形成～過形成となる。症状は無症状であることがあり、ある場合は汎血球減少に基づく症状である。治療は造血幹細胞移植が根治量であるが、適応がない場合は免疫抑制薬、ステロイド、造血因子(蛋白同化ステロイド)の投与、また赤血球、血小板の輸血を行う。

概念

異常な幹細胞(造血幹細胞レベルでの原因不明の質的異常)から単クローン性に血球が産生される
無効造血による血球減少、異形成(血球形態異常)、治療不応性、前白血球病的(白血病への移行)性質
本疾患に含まれる不応性貧血は難病に指定されている。

疫学

中高年層に好発し、50歳以上が70%以上。男女比は1.6:1。

病因

続発性：ファンコニ貧血
薬剤性・医原性：化学物質、放射線、抗悪性腫瘍薬(アルキル化剤)

放射線や抗悪性腫瘍薬(アルキル化剤)による悪性腫瘍は治療後5-7年後に起こることが多く、MDSを経てAMLとなる。染色体異常は-5/5q or -7/7q-が多い。

分類

FAB分類とWHO分類がある。芽球の比率におけるMDSの定義が異なり、FAB分類では芽球の比率30%未満。WHO分類では芽球の比率20%未満としている。これ以上は急性白血病としている。

FAB分類

急性白血病移行リスク	病型			末梢血中芽球	骨髄中芽球
low risk	不応性貧血	refractory anemia	RA	＜1％	＜5％
low risk	環状鉄芽球を伴う不応性貧血	RA with ringed sideroblast	RARS	＜1％	＜5％	環状鉄芽球＞15％
high risk	芽球増加を伴う不応性貧血	RA with excess of blasts	RAEB	＜5％	5～20％
	移行期のRAEB	RAEB in transformation	RAEB-ｔ	≧5％	20～30％	Auer小体
	慢性骨髄単球性白血病	chronic myelomonocytic leukemia	CMML	＜5％	＜20％	末梢血単球＞1,000/μl

WHO分類

病態

造血幹細胞に発生した遺伝子異常に基づく血球減少症。
染色体異常は40-60%で認められ、-5、5ｑ-、-7、7ｑ-や第8染色体のトリソミーがある。

検査

末梢血

汎血球減少(1-3系統)：(頻度)汎血球減少47.9%、貧血+血小板減少17.7%、貧血+白血球減少17.2％、貧血13.2%

赤血球：

数：正球性～大球性の貧血。ときに小球性。網赤血球数は低下するが、ときに上昇
形態：大小不同や奇形

白血球：

数：好中球減少。
形態：好中球の過分葉。偽ペルゲル・フェット核異常。顆粒の減少。NAPスコア低下

血小板

数：減少
形態：顆粒異常。巨大血小板

骨髄

正形成～過形成　←　造血能は失われておらず、補償的に過形成となるのではないか？異常な血球が産生される結果、無効造血をきたす。

80-90%の症例：正～過形成骨髄
10-20%の症例：低形成　→　再生不良貧血との鑑別必要

芽球比率は予後を左右する

(MDSの一部で)環状鉄芽球の増加　　←　　鉄芽球における鉄の利用障害による

鉄代謝

無効造血を反映

血漿鉄消失率(PIDT1/2)：短縮
赤血球鉄利用率(%RCU)：低下　→　末梢血で血球が増えないため

症状

無症状であることがあり、健診の血液検査異常で見つかることがある。
汎血球減少に基づく諸症状。

赤血球減少：貧血(動悸、息切れ、倦怠感)
白血球減少：不明熱、易感染性(発熱、咽頭痛)
血小板減少：出血傾向

肝脾腫は少ない。

合併症

約1/3の症例で急性骨髄性白血病(AML)に進展　←　異常造血幹細胞の増殖は前白血病状態であり、進展は遺伝子異常の付加がきっかけとなる。
Sweet症候群(急性好中球性皮膚症)(発熱、好中球増加、好中球湿潤性紅斑)
壊疽性膿皮症

治療

同種造血幹細胞移植：根治療法。適応は55歳以下。
免疫抑制薬、ステロイド、造血因子(蛋白同化ステロイド)
赤血球、血小板の輸血。

参考1

リスクで治療法が変わる。

低リスク：

保存的治療(対症療法)

貧血：赤血球輸血、(輸血後鉄過剰症に対して)鉄キレート剤、(低EPO例)エリスロポエチン、(del5q例)レナリドミド
血小板減少：(＜10,000/ulで出血症状を伴う)血小板輸血
好中球減少：(感染を併発したときに)G-CSF
重篤な造血不全による症状：アザシチジン

免疫抑制療法

(保健適応外)：シクロスポリン、抗胸腺グロブリン

高リスク

同種造血幹細胞移植
移植の不適応例：アザシチジン

ガイドライン

1. 造血細胞移植ガイドライン骨髄異形成症候群（成人）

http://www.jshct.com/guideline/pdf/2009MDS.pdf

参考

1. 難病情報センター | 不応性貧血(骨髄異形成症候群)

http://www.nanbyou.or.jp/entry/327

2. 財団法人国際医学情報センター：がん Info / 骨髄異形成症候群

http://www.imic.or.jp/cancer/c2033.html

3. 骨髄異形成症候群：[がん情報サービス]

http://ganjoho.jp/public/cancer/data/MDS.html

4. [charged] 骨髄異形成症候群の臨床症状および診断 - uptodate [1]
5. IV.􀀕MDS の治療 1.　本邦における診療のガイドライン（京都大学　内山　卓／石川隆之）2005.4.4 改訂

http://plaza.umin.ac.jp/~mhlw-mds/doctor/MDS.pdf

症例

78歳男性。微熱と全身倦怠感のため来院した。赤血球220万、Hb6.2g/dL、Ht23%、白血球2700、骨髄球3%、後骨髄球4%、好酸球3%、好塩基球2%、血小板3.6%、LDH 320IU/dL、CRP 3.4mg/dL、骨髄の過形成像、微小巨核球。

国試

104D031、101A032、099A033

「乾癬」

　　[★]

英: psoriasis
関: 角化症

概念

慢性再発性難治性の炎症性角化症
代表的炎症性疾患のひとつで原因は不明：遺伝因子＋環境因子(生活習慣、気候、薬物)　→　HLA-B27と関連していることからautoimmune diseaseとも考えられている。
青年から中年に好発。厚い銀白色の麟屑を伴った紅斑・丘疹が出没、表皮の炎症と表皮細胞のターンオーバーの亢進を認める。

乾癬の階層

角化症

後天性角化症

炎症性角化症

乾癬

病型

尋常性乾癬 psoriasis vulgaris

四肢で著名で厚い麟屑を付着した紅斑

滴状乾癬 guttate psoriasis

背部に散在する軽度の麟屑を伴う紅斑、丘疹　Gibertばら色粃糠疹との区別が重要
先行感染(溶連菌)や慢性経過の乾癬が存在していることが多い。

膿疱性乾癬 pustular psoriasis

広範囲の皮膚の潮紅　紅潮皮膚の上に環状に配列する無菌性膿疱
通常尋常性乾癬を伴う　　長期間のコントロールが必要
難病指定

乾癬性紅皮症 psoriatic erythroderma

膜様の麟屑を伴う　全身皮膚潮紅

乾癬性関節炎 psoriatic arthritis

関節炎を伴う
爪の租造化

爪の租造化は水虫でも見られる

手指の関節の著名な変形
尋常性乾癬を伴うことがある

病因

遺伝的+誘発因子, 悪化因子

誘発因子、悪化因子(外傷、感染症、日光、薬剤、低Ca血症、肥満、妊娠、アルコール摂取、ストレス)

遺伝的背景

家族内発症率→多因子遺伝が発症に関与

両親が乾癬：50%、片親：16.4%、家族歴：4倍
HLA-Cw6と相関

HLA-A1, HLA-B13, HLA-BW16, HLA-B17, HLA-B37, HLA-CW6, HLA-DR7も関連

HLA-B27

疫学

初発年齢：20歳前後に大きなピーク。60歳代に小さなピーク。
白人1-2%(5%に達する国もある), 日本人0.1%　←人種者あり

病変形成＆病理

keratinocyteとlymphocyteの相互作用

乾癬患者と正常者の角化細胞を比べると、乾癬患者の方がT細胞の増殖への影響が大きい
乾癬患者のT細胞は正常者の表皮に乾癬を生じさせた
表皮細胞の遊走能などをTNF-α、IL-8などによって促進
炎症部位に好中球や樹上細胞などを呼び寄せるようなケモカインが出される
血管増殖因子を出す

transglutaminaseが感染患者では表皮全てで発現？

keratinocyteの分化に関わる

通常は顆粒層のみで発現

樹状細胞の関与？

表皮細胞がケモカインを放出→樹状細胞がT細胞を刺激(IL-12/IL-23で抑制される)→T細胞がケラチノサイトの増殖させる。

病理組織像

表皮肥厚 acanthosis：規則的に波打っている
顆粒層消失　→　ケラトヒアリン顆粒を作らないうちに角層に移行するため。
錯核化 parakeratosis：角質層に核が残る
ムンロ微小膿瘍（好中球による無菌性膿瘍）
真皮上層までリンパ球浸潤。好中球、樹状細胞の浸潤が認められる。

病変部、非病変部移行部のkeratin16発現

keratinocyteの最終分化に関与
ケラチン16は炎症がひどいときに発現する

症状

角化性丘疹が癒合した大小さまざまな紅色の局面を特徴とし、表面には典型的な鱗屑が付着

診断

検査

蝋片現象陽性：皮疹の爪を爪などでこすった際に白色鱗屑が見られる
Auspitz現象陽性：鱗屑を剥がすと点状出血を認める(顆粒層減少と毛細血管拡張による)
Kobner現象陽性：しヒンのない部位に外傷などの刺激が加わるとそこに乾癬の皮疹ができる。

治療

完全に治癒することはなく慢性に経過し、悪化・軽快の反復。日常生活に支障がなくなる程度まで直す。

軽症

外用療法(つまり、局所療法)

第一選択薬は活性型ビタミンD3　→　再発までの期間を延長できる

ボンアルファ、ボンアルファハイ、カルシポトリオール(ボネックス)、オキサロール

効果が不十分な場合はステロイド外用も考慮
ただし、very strong以上のステロイドを漫然と投与することは避けるべき
少量のステロイドとビタミンD3の併用療法がトレンドらしい？

ビタミンD3による高カルシウム血症に注意

全身療法

紫外線照射、ビタミンA酸誘導体内服、免疫抑制薬内服

中等症

紫外線治療(PUVA、narrow band UVB）

作用メカニズム；表皮角化細胞の増殖抑制、免疫抑制作用

副作用；火傷、発癌作用（ほかの免疫抑制剤との併用禁忌）、色素沈着(UVAの場合、まだら模様になりうる→narrow band UVBなら防ぐことができる)

PUVA：オキソラレン+UVA。
narrow band UVB：311nm。発癌↓

重症

全身療法

シクロスポリン

作用メカニズム:T cellの活性化抑制
副作用:腎機能障害（血清クレアチニンが30％以上上昇した場合、投与量を少なくするか、投与を中止することが必要）。紫外線療法との併用は禁忌(発癌リスク↑)

エトレチナート

作用メカニズム:分化誘導作用
副作用；催奇形性（女性2年、男性6ヶ月の避妊が必要）、骨形成阻害（小児への長期投与は慎重に）、肝機能障害、高脂血症。(高頻度)口唇炎、手指の落屑。

メトトレキサート

副作用が強いので最後の手段として使用する。
作用メカニズム:表皮角化細胞の増殖抑制
副作用:肝機能障害

日常生活治療、指導、補助

痒みに対する処置～抗ヒスタミン剤、入浴、食べ物(刺激の強い食べ物)
肥満、糖尿病、高脂血症の予防
アルコールの抑制、肝機能障害
スキンケア

角化傾向が強い場合はサリチル酸

参考

1. [charged] Epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and diagnosis of psoriasis - uptodate [2]
2.

http://sweetmemory.sakura.ne.jp/kansen/kansen03_1.html

USMLE

Q book p.289 9
A 30-year-old woman has chronic, silver-white, scaly patches with an erythematous border on the skin of her knees and elbows.

「全身性強皮症」

　　[★]

英: systemic sclerosis, systemic scleroderma, SSc
同: 汎発性強皮症 diffuse sclerosis、進行性全身性硬化症 progressive systemic sclerosis PSS、全身性硬化症
関: 強皮症、膠原病

難病

概念

皮膚硬化を特徴とする強皮症のうち、皮膚のみでなく全身の諸臓器(肺、消化管、心、腎、関節など)に病変がみられるもの。

病因

遺伝
環境因子

珪肺症患者：リスク110倍
美容などの豊胸手術後に発症：シリコンがアジュバンドとして作用
塩化ビニル工場従事者に多い
薬剤(ブレオマイシン、トリプトファン)
マイクロキメリズム(胎児由来血液幹細胞が母胎に移行)

疫学

30-50歳に好発。男女比は1：3-4。(NDE.171)

病型

limited cuteneous SSc, diffuse cuteneous SSc

limited cuteneous SSc

皮膚硬化は肘から末梢に限局
内臓病変：軽度
予後：良好
自己抗体：抗セントロメア抗体

CREST症候群

全身性強皮症の一亜型

C:carcinosis:石灰沈着

R:Raynaud's phenomenon:レイノー現象

E:esophageal dysfunction:食道機能不全

S:sclerodacrylia:強指症

T:teleangiectasia:毛細血管拡張

diffuse cuteneous SSc

皮膚硬化は肘から近位
内臓病変：急速に進行
予後：不良
自己抗体：抗Scl-70抗体

症状

初発症状：レイノー現象、指、手の硬化
関節炎、食道蠕動運動低下、下部食道の拡張、肺線維症(55%)、肺高血圧(5%)、心症状(不整脈、伝導障害)(10-20%)、心膜炎(3%)、吸収不良症候群、強皮腎(悪性高血圧症。5%)、橋本甲状腺炎

強皮腎：血管内皮細胞の障害→血管内膜の肥厚、内腔の狭窄→血管の攣縮・虚血→輸入動脈、糸球体係蹄の壊死→レニン産生の亢進→悪性高血圧→急性腎不全

症状の出現頻度

100%：皮膚硬化、レイノー現象

60%：食道機能障害、肺線維症

20%：小腸、大腸、ミオパチー

10%：心肥大

5%：肺高血圧、強皮腎

病態	レイノー現象	抗核抗体	リウマトイド因子	抗好中球細胞質抗体	皮疹	皮下結節	関節炎	筋炎	漿膜炎	自己抗体
病態										Scl-70

病理	壊死性血管炎	糸球体腎炎	間質性肺炎	心炎	唾液腺炎	オニオンスキン病変	ワイヤーループ病変	ヘマトキシリン体	LE細胞
病理

検査

抗核抗体はほぼ前例で陽性(36-97%)。抗セントロメア抗体、抗核小体抗体、抗ENA抗体(抗Scl-70抗体、抗U3-RNP抗体、抗U1-RNP抗体)

抗Scl-70抗体びまん型強皮症(30%)
抗セントロメア抗体限局型強皮症(20-30%)

診断

(1) 大基準
　手指あるいは足趾を越える皮膚硬化※１
(2) 小基準
　① 手指あるいは足趾に限局する皮膚硬化
　② 手指尖端の陥凹性瘢痕，あるいは指腹の萎縮※２
　③ 両側性肺基底部の線維症
　④ 抗トポイソメラーゼⅠ（Scl-70）抗体または抗セントロメア抗体陽性
(3) 除外基準
　① ※1 限局性強皮症（いわゆるモルフィア）を除外する
　② ※2 手指の循環障害によるもので，外傷などによるものを除く
(4) 診断の判定
　大基準を満たすものを強皮症と診断する。
　大基準を満たさない場合は，小基準の①かつ②～④のうち１項目以上を満たすものを強皮症と判断する

治療

ステロイド　→　皮膚の初期病変に対しては浮腫を除いて無効
皮膚硬化：D-ペニシラミン
肺線維症：ステロイド、IFN-γ、シクロホスファミド、シクロスポリン
消化管病変：PPI、(逆流性食道炎)H2ブロッカー、(吸収不良症候群)カナマイシン
関節炎：NSAID、ステロイド
レイノー現象：血管拡張薬(カルシウム拮抗薬、PGI2製剤、PGE1製剤)
肺高血圧：血管拡張薬(カルシウム拮抗薬、PGI2製剤、PGE1製剤)
強皮腎：ACE阻害薬

進行性腎不全に陥り予後は重大であるが、早期のACE阻害薬による治療が予後を改善させた(REU.195)

予後

5年生存率　：93.7%
10年生存率 :76.6%

予後因子

全身の皮膚硬化
腎病変
心、血管病変
抗Scl-70抗体 ←予後不良
抗セントロメア抗体 ←予後良好

[1] ノヴァルティスファーマ. “ネオラール”. 2010年10月28日閲覧。

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目次

概要

薬理

適応症

脚注

参考文献

関連項目

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薬効分類名

販売名

組成

成分・含量

添加物

禁忌

効能または効果

下記の臓器移植における拒絶反応の抑制

骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制

ベーチェット病（眼症状のある場合）

尋常性乾癬（皮疹が全身の30％以上に及ぶものあるいは難治性の場合）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬

再生不良性貧血(重症)、赤芽球癆

ネフローゼ症候群(頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合)

全身型重症筋無力症（胸腺摘出後の治療において、ステロイド剤の投与が効果不十分、又は副作用により困難な場合）

腎移植の場合

肝移植の場合

骨髄移植の場合

ベーチェット病の場合

乾癬の場合

再生不良性貧血の場合

ネフローゼ症候群の場合

頻回再発型の症例

ステロイドに抵抗性を示す症例

全身型重症筋無力症の場合

慎重投与

重大な副作用

腎障害:

※肝障害、肝不全:

可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害:

神経ベーチェット病症状:

感染症:

進行性多巣性白質脳症(PML):

BKウイルス腎症:

急性膵炎:

血栓性微小血管障害:

溶血性貧血、血小板減少:

横紋筋融解症:

悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）:

クリーゼ:

薬効薬理

有効成分に関する理化学的知見

一般名:

化学名:

分子式:

分子量:

★リンクテーブル★

「112C065」

「110A050」

「112B034」

「114D032」

「101A014」

「099G033」

「105A033」

「101G035」

「101G032」

「098D032」

「095D032」

「097A033」

「101A035」

「098D033」

「103A029」

「105I071」

^※肝障害、肝不全: