英: simvastatin
商: シンスタチン、ラミアン、リポオフ、リポコバン、リポザート、リポバス、リポバトール、リポブロック、リポラM
関: 高脂血症用剤

添付文書

リポバス錠５／リポバス錠１０／リポバス錠２０

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2189011F1025_2_01/2189011F1025_2_01?view=body

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an oral lipid-lowering medicine (trade name Zocor) administered to reduce blood cholesterol levels; recommended after heart attacks (同)Zocor

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/12/17 07:57:58」(JST)

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この項目では、コレステロール低下薬について説明しています。アミノ酸については「スタチン (アミノ酸)」をご覧ください。

遠藤らによって最初に発見されたメバスタチンの構造式

スタチン (Statin)、またはHMG-CoA還元酵素阻害薬は、HMG-CoA還元酵素の働きを阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬物の総称である。

1973年に日本の遠藤章らによって最初のスタチンであるメバスタチンが発見されて以来、様々な種類のスタチンが開発され、高コレステロール血症の治療薬として世界各国で使用されている。近年の大規模臨床試験により、スタチンは高脂血症患者での心筋梗塞や脳血管障害の発症リスクを低下させる効果があることが明らかにされている。

歴史

発見

1971年、三共（現：第一三共）の発酵研究所に所属（当時）していた遠藤章のグループは、HMG-CoA還元酵素を阻害する物質の研究を開始した。HMG-CoA還元酵素はメバロン酸の合成に必要な酵素であり、メバロン酸は菌類の細胞膜・細胞骨格構成成分の重要な素材であることから、自己防衛手段としてこの酵素を阻害する物質を持つ微生物が存在するのではないかと彼らは考えたのである^[1]。1973年、6,000種に及ぶ微生物を検索した結果、遠藤らはアオカビの一種 (Penicillium citrinum) から最初のHMG-CoA還元酵素阻害薬であるメバスタチンを発見した^[2]。彼らはメバスタチンの構造やHMG-CoA還元酵素を阻害するメカニズムについて解析すると共に、実際に血中のコレステロール値を低下させることができるかどうか、動物実験による検討を行った。ラット・マウスなど齧歯類では再現性のあるデータを得られなかったものの、ニワトリやイヌ、そしてより人間に近いサルでは血中コレステロール値は20-50%程度低下し、メバスタチンの効果を実証することに成功した^[3]^[4]。

製品化

ロバスタチンは世界で初めて製品化されたスタチンである

ヒトの脂質異常症患者や健康なボランティアを対象にした小規模試験においてもメバスタチンの有効性が示され、1979年に日本国内での臨床試験が開始された。しかし、長期高濃度投与実験を行っていたイヌで副作用が発生したことを受け、臨床試験は1年余りで中止となった^[1]。一方、メバスタチンの効果に関心を寄せていたアメリカの大手製薬企業・メルク（MSD）社は、遠藤からサンプルやデータの提供を受けながら独自に研究開発を進めた結果、コウジカビの一種 (Aspergillus terreus) から新たなスタチンであるロバスタチンを分離することに成功した^[1]。その後の臨床試験で、ロバスタチンは安全性が比較的高く、メバスタチンと同程度のコレステロール低下作用を持つことが示された^[5]。1987年、アメリカ食品医薬品局（FDA）から医薬品としての認可を受け、ロバスタチンは製品化された最初のスタチンとなった^[6]。

高コレステロール血症は（心血管障害・脳血管障害を導く）動脈硬化症の主要なリスク要因の一つと考えられている^[7]。スタチンの発見は、高コレステロール血症と関連疾患の予防、および基礎研究に多大な進歩をもたらした。遠藤と共同研究を行い、コレステロールの代謝・作用機序を解明したアメリカのマイケル・ブラウンとジョーゼフ・ゴールドスタインの2名に、1985年度のノーベル生理学・医学賞が贈られている。遠藤もまた「スタチンの発見と開発」における一連の業績により、2006年の日本国際賞、さらに2008年には「アメリカのノーベル医学生理学賞」とも言われるラスカー賞（臨床医学研究部門）を受賞した^[8]。日本では、東海大学内科助教授（当時）中谷矩章、京都大学老年科教授（当時）北徹、金沢大学内科助教授（当時）馬渕宏らにより、1989年にプラバスタチン（商品名メバロチン）が製品化された。

後発品

アトルバスタチンの基本特許満了伴い、国内では2011年11月に後発品が発売されたが、先発企業が有する結晶形の特許回避が困難であり、大型製品であるにも関わらず、わずか5社（うち２社は同一のもの）のみであった。

作用機序

コレステロール生合成の流れ（英語版）。スタチンは律速段階である上流のHMG-CoA還元酵素を阻害する。

体内に吸収されたスタチンは、主に肝臓に分布する。スタチンはメバロン酸経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素の働きを阻害することで、肝臓でのコレステロール生合成を低下させる。その結果、コレステロール恒常性維持のため肝臓でのLDL受容体発現が上昇し、血液から肝臓へのLDLコレステロールの取り込みが促進される^[9]。LDLは一般に「悪玉コレステロール」と呼ばれ、血管壁にアテロームを形成して動脈硬化症の原因となる。コレステロール生合成の抑制が持続することにより、血液中へのVLDL（主にコレステロールとトリグリセリドからなるリポ蛋白）分泌も低下するため、血漿トリグリセリド値も低下する。

副作用

スタチンの投与によってみられる副作用には、腹痛・発疹・倦怠感などのほかに、重篤なものとして横紋筋融解症・末梢神経障害・ミオパシー・肝機能障害・血小板減少などがある。このうち横紋筋融解症は急激な腎障害を伴うことがあるため、投与時にはクレアチンキナーゼやミオグロビンなど筋原酵素の動態に注意を払う必要がある。

高用量のスタチンを処方した場合、急性腎障害による入院率が上昇するとの報告がある^[10]。

相互作用

脂質降下薬の一種であるフィブラート系薬剤とスタチンを併用すると、横紋筋融解症の発生リスクが高まることが知られており、これら2剤の併用は原則禁忌とされている。2001年にはセリバスタチンとゲムフィブロジル製剤を併用した症例で高頻度に横紋筋融解症が発生することが報告され、セリバスタチン製剤の自主回収が行われた^[11]。

適応症

高コレステロール血症
家族性高コレステロール血症

一覧

「脂質降下薬#高LDL-C血症」も参照

メバスタチン（製品化されず）の発見以降、8種類のスタチンが日本および海外の製薬会社から医薬品として販売されている。

スタチン	主な商品名	製薬会社	備考
ロスバスタチン（Rosuvastatin）	クレストール	塩野義製薬／アストラゼネカ	－
ピタバスタチン（Pitavastatin）	リバロ	興和創薬	－
アトルバスタチン（Atorvastatin）	リピトール（Lipitor）	ファイザー／アステラス製薬	－
セリバスタチン（Cerivastatin）	バイコール(Baycol)/セルタ	バイエル／武田薬品工業	副作用のため2001年以降各国で回収対象
フルバスタチン（Fluvastatin）	ローコール	ノバルティスファーマ／田辺三菱製薬	－
シンバスタチン（Simvastatin）	リポバス（Zocor）	メルク（MSD）／万有製薬（現:MSD）	－
プラバスタチン（Pravastatin）	メバロチン（Pravachol）	第一三共／ブリストル・マイヤーズスクイブ	製品化は1989年、後発医薬品あり
ロバスタチン（Lovastatin）	メバコール	メルク（MSD）	初めて製品化されたスタチン（1987年）
メバスタチン（Mevastatin）	（未製品化）	－	最初に発見されたスタチン（1973年）

出典・脚注

[ヘルプ]

^ ^a ^b ^c Endo A (1992). "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" (PDF). J Lipid Res 33 (11): 1569–1582. PMID 1464741.
^ Endo A, Kuroda M, Tsujita Y (1976). "ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum". J Antibiot 29 (12): 1346–1348. PMID 1010803.
^ Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K, Kitano N, Endo A (1979). "Hypolipidemic effects in dogs of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase". Atherosclerosis 32 (3): 307–313. PMID 223590.
^ Kuroda M, Tsujita Y, Tanzawa K, Endo A (1979). "Hypolipidemic effects in monkeys of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase". Lipids 14 (6): 585–589. PMID 110993.
^ The Lovastatin Study Group II (1986). "Therapeutic response to lovastatin (mevinolin) in nonfamilial hypercholesterolemia. A multicenter study". JAMA 256 (20): 2829–2834. PMID 3534333.
^ Grundy SM (1988). "HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia". NEJM 319 (1): 24–33. PMID 3288867.
^ Christians U, Jacobsen W, Floren LC (1998). "Metabolism and drug interactions of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in transplant patients: are the statins mechanistically similar?". Pharmacol Ther 80 (1): 1–34. PMID 9804052.
^ 2006年（第22回）日本国際賞受賞者「治療技術の開発と展開」分野 - 財団法人国際科学技術財団
^ Ma PT, Gil G, Südhof TC, Bilheimer DW, Goldstein JL, Brown MS (1986). "Mevinolin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces mRNA for low density lipoprotein receptor in livers of hamsters and rabbits". Proc Natl Acad Sci USA 83 (21): 8370–8374. PMID 3464957.
^ 大西淳子「強力なスタチン療法は急性腎障害による入院リスク上昇に関与」、『日経メディカルオンライン』2013年4月8日、2013年4月10日閲覧。
^ Furberg CD, Pitt B (2001). "Withdrawal of cerivastatin from the world market". Curr Control Trials Cardiovasc Med 2 (5): 205–207. PMID 11806796.

UpToDate Contents

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1. スタチン系およびフィブラート系以外の薬剤による脂質低下 lipid lowering with drugs other than statins and fibrates
2. 心血管疾患の二次予防における脂質低下療法の強度 intensity of lipid lowering therapy in secondary prevention of cardiovascular disease
3. スタチン：作用、副作用、および投与 statins actions side effects and administration
4. スタチン誘発性ミオパチー statin myopathy
5. 二次予防における脂質（高コレステロール血症を含む）の治療 treatment of lipids including hypercholesterolemia in secondary prevention

Japanese Journal

光アレルギー

川田暁
日本臨床免疫学会会誌 = Japanese journal of clinical immunology 34(1), 8-12, 2011-02-28
… つの疾患の概念・原因薬剤・臨床症状・治療と予防について理解しておく必要がある．薬剤性光線過敏症の原因薬剤としては，ニューキノロン系抗菌剤，ピロキシカムとそのプロドラッグであるアンピロキシカムが圧倒的に多い．最近塩酸チリソロール，シンバスタチン，ダカルバジンなどが増加傾向にある．光接触皮膚炎の原因薬剤としては，ケトプロフェン（ゲル剤，テープ剤，貼付剤）の頻度が増加傾向にある． …
NAID 10029431543

脂質低下療法は大動脈弁石灰化・大動脈弁狭窄の進展を抑制するか--シンバスタチンとエゼチミブ併用効果の検討(SEAS試験)

Rossebo A. B.,Pedersen T. R.,Boman K. [他]
カーディオ・リピドロジー 4(2), 80-83, 2010-11
NAID 40017398653

Related Pictures

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤
　　‐高脂血症治療剤‐

販売名

シンスタチン錠５mg

組成

１錠中、シンバスタチン５mgを含有する。
添加物として、Ｄ−マンニトール、無水乳糖、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＢＨＡ、ステアリン酸Ｍｇを含有する。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

重篤な肝障害のある患者

[本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。]

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

イトラコナゾール、ミコナゾール、アタザナビル、サキナビルメシル酸塩、テラプレビルを投与中の患者(「相互作用」の項参照)

効能または効果

高脂血症
家族性高コレステロール血症

通常、成人にはシンバスタチンとして５mgを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ＬＤＬ-コレステロール値の低下が不十分な場合は１日20mgまで増量できる。

あらかじめ高脂血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。

服用時間：コレステロールの生合成は夜間に亢進することが報告されており、朝食後に比べ、夕食後投与がより効果的であることが確認されている。したがって、本剤の適用にあたっては、１日１回夕食後投与とすることが望ましい。

慎重投与

アルコール中毒者、肝障害又はその既往歴のある患者

[本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。また、アルコール中毒者では横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。(「重大な副作用」の項参照)]

腎障害又はその既往歴のある患者

[横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。]

甲状腺機能低下症の患者、遺伝性の筋疾患(筋ジストロフィー等)又はその家族歴のある患者、薬剤性の筋障害の既往歴のある患者

[横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。(「重大な副作用」の項参照)]

高齢者(「高齢者への投与」の項参照)

重大な副作用

横紋筋融解症、ミオパチー(いずれも頻度不明)

筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCK(CPK)上昇などに注意すること。異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

肝炎、肝機能障害、黄疸(いずれも頻度不明)

肝炎、黄疸等の肝機能障害があらわれることがある。また、まれに肝不全に至ることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

末梢神経障害(頻度不明)

四肢の感覚鈍麻、しびれ感・冷感等の感覚障害、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

血小板減少(頻度不明)

血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

過敏症候群(頻度不明)

ループス様症候群、血管炎等を含む過敏症候群が報告されているので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

間質性肺炎(頻度不明)

間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

シンバスタチン(Simvastatin)

化学名

(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate

分子式

Ｃ_２５Ｈ_３８Ｏ_５

分子量

４１８．５７

性状

白色の結晶性の粉末である。
アセトニトリル、メタノール又はエタノール(99.5)に溶けやすく、水にほとんど溶けない。

★リンクテーブル★

リンク元	「HMG-CoA還元酵素阻害薬」「100Cases 13」「高脂血症用剤」「ジブチルヒドロキシトルエン」
関連記事	「バス」「スタチン」

「HMG-CoA還元酵素阻害薬」

　　[★]

英: HMG-CoA reductase inhibitor
同: ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬 hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor。スタチン statin
関: 高脂血症治療薬、高脂血症、コレステロールの生合成。HMG-CoA還元酵素 HMG-CoA reductase

特徴

強力なコレステロール低下作用

アトルバスタチンの場合

血清TC低下率30%

血清LDL-C低下率41%

血清TG低下作用

TG250-350mg/dl　380

TG350-450mg/dl　470

安全性が高い(プラバスタチンのみ)

プラバスタチンは水溶性。(⇔脂溶性だとどこでも入っていく→全身性に作用する)

プラバスタチンの輸送担体は肝臓にしかない→臓器選択性↑→安全性↑

CYP3A4との相互作用がない

種類

CYP 代謝による分類	薬物	商品名	性質1)		CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
CYP 代謝による分類	薬物	商品名	定性	定量(LogP)	CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
非代謝型	プラバスタチン	メバロチン	水溶性	-0.47	ほとんどなし	ー	未変化体	18	20	1ー2
	ロスバスタチン	クレストール	水溶性			ー 5)	未変化体 5)	29	10 5)	15～19 5)
	ピタバスタチン	リバロ	脂溶性	1.49		ー	未変化体	60	＜2	11
代謝型	フルバスタチン	ローコール	脂溶性	1.73	CYP2C9	なし	代謝物	10-35	＜6	1.2
	シンバスタチン	リポバス	脂溶性	4.4	CYP3A4	あり	代謝物	＜5	13	1ー2
	アトルバスタチン	リピトール	脂溶性	1.53	CYP3A4	あり	(データ無し)	12	2	14
1)Prog Med, 18:957-962,1998. 2)Heart, 85:259-264,2001. 3)PHarmacol Ther, 80:1-34 改変 4)興和(株)社内資料 5)添付文書

作用機序

HMG-CoA reductaseを競合阻害→肝内コレステロール産生↓→肝LDL受容体発現↑→血中LDL↓

HMG-CoA reductaseはHMG-CoAからmevalonate産生を触媒

副作用

1. 横紋筋融解症

原因：メバロン酸合成↓→CoQ↓→ミトコンドリア機能異常。Cl^-の細胞膜透過性の変化

2. CYPを介する薬物相互作用

CYP	代謝されるスタチン	代謝される薬物	強く阻害する薬物
CYP2C9	フルバスタチン	ワーファリンジクロフェナクフェニトイン	サルファ剤 ST合剤
CYP3A4	シンバスタチンセリバスタチンアトルバスタチン	ニフェジピンシクロスポリンジルチアゼムなど多数	エリスロマイシンシメチジンイトラコナゾールベラパミル

薬物相互作用によりCYP3A4の働きが阻害されると、横紋筋融解症の引き金となりうる

3. 肝障害

脂溶性HMG-CoA還元酵素阻害薬は重篤な肝障害を起こす

4. CK上昇

This was suggested by a study showing greater increases in post-marathon CK levels in individuals receiving statins; older runners receiving statins exhibited more susceptibility to CK elevations than younger runners. These elevations in CK were, however, mild and subclinical, which suggests that trained individuals need not discontinue statin therapy prior to a race.(uptodate)

軽度であれば(マラソンの)習熟者はレース前にスタチンを中止をする必要がないことを示唆する。

禁忌

妊婦

「100Cases 13」

　　[★]

☆case13　手の筋力の低下

■glossary

brisk adj. (人・態度が)活発な、元気のよい、きびきびした。ぶっきらぼうな、素っ気ない。(商売が)活況の(⇔dull)。小気味のよい、(大気など)爽快な、気持ちのよい。(味などが)ピリッとする。鋭い。(飲料が)盛んに泡立つ

dysarthria n. difficulty in articulating words due to disease of the central nervous system　構音障害

dysphasia n. loss of or deficiency in the power to use or understand language as a result of injury to or disease of the brain　失語症、言語障害

multidisciplinary adj. 集学的な

gastrostomy 胃瘻造設術

feeding gastrostomy n. Surgery A procedure in which an opening is created in the anterior wall of the stomach to allow suction decompression and improved respiratory function by eliminating the need for a nasogastric feeding tube

■症例

67歳、男性　元大学講師(retired university lecturer)

主訴：左手の筋力低下と筋萎縮

現病歴：左手を使った労作後に左手の筋力が低下する(例えば、ドライバーを使った後など)。前腕の筋に疝痛をみとめる。発話はわずかに流暢であり(slight slurred)、水を飲んだあとで窒息しだす。服用薬はシンバスタチン、アスピリン、アテノロール。喫煙はしない。飲酒は週にワインのボトルを1本あける。

既往歴：高血圧が15年間続いている。3年前に心筋梗塞。

家族歴：妻と暮らしている。大きくなった2人の子供がいる。

・診察 examination

　血圧：146/88 mmHg。心血管系、呼吸器系、腹部に異常を認めない。上肢に萎縮を認める。特に左手に著しい萎縮を認める。両側の上腕の筋にいくらか線維性筋攣縮を認める。筋力は左で全般的に低下(globaly reduced)、右手でわずかに低下。筋緊張は正常。上腕二頭筋反射・上腕三頭筋反射は両側ともに活発に認められる(brisk)。感覚喪失(sensory loss)は認めない。わずかに構音障害を認める

■キーワード＆着目するポイント

　筋萎縮、線維性筋攣縮、感覚喪失なし

■解説

(第1パラグラフ)　疫学

・この男は運動ニューロン疾患。

・この疾患は原因不明の疾患で、脊髄、脳神経核、運動皮質に影響を及ぼす。

・この病気は普通50-70歳で出現する。

(第2パラグラフ) 症状

・筋力低下と筋萎縮は一側の手か腕にあらわれるのが一般的　←　両側性でないということか。

・筋力低下は運動後に最も顕著に表れる

・前腕の疝痛は疾患の初期に一般的である。

・患者は下肢の筋力低下あるいは構音障害や言語障害を訴えてやってくることがある。