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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/10/29 23:39:07」(JST)

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シクロスポリン（サイクロスポリンとも呼ばれる。英: cyclosporin または ciclosporin, cyclosporine）とは真菌が産生する環状ポリペプチド抗生物質のひとつ。商品はサンディミュン、ネオーラル^[1]など。

概要

スイスのサンド社（現ノバルティス）により、ノルウェーの土壌に含まれていた Tolypocladium inflatum から開発された。

Tリンパ球によるインターロイキン2,4,5,13やインターフェロンγなどのサイトカイン転写を特異的かつ可逆的に抑制し、ひいてはサイトカイン産生と遊離を抑制する。これはカルシニューリンによる細胞内情報伝達阻害による。臓器移植による拒絶反応の抑制や自己免疫疾患の治療に使用される。

副作用として、腎機能障害（腎毒性と呼ばれ、特にクレアチニン値上昇）、高血圧、多毛、シクロスポリン歯肉増殖症などがある。

2008年10月、アトピー性皮膚炎の治療薬にシクロスポリンが承認された。獣医学領域では犬の乾性角結膜炎の治療のため点眼薬としても使用される。腎毒性があり、副作用として神経症状を示すことがある。臓器移植された患者が出産する例もあり、シクロホスファミドやメトトレキサートなどにくらべ、生殖細胞への影響が少ない。

薬理

カルシニューリンを介した細胞内情報伝達を阻害することにより、免疫担当細胞の活動を抑制する。タクロリムスと類似の薬理作用を持つ。シクロホスファミドのようなアルキル化剤やメトトレキサートのような葉酸代謝拮抗剤のようなDNAへの傷害性は少ないため、催奇形性は軽減されている。

サンディミュンは疎水性であるため、消化液の中では大きな油滴となり、吸収には胆汁酸による乳化が必要であり、食事の内容やタイミング、胆汁酸分泌量による影響から、吸収にはバラツキがあった。ネオーラルはoil in water (O/W) 型マイクロエマルジョンとなるよう界面活性剤などを配合したものであり、吸収が安定するように製剤技術を用いた製品である。

適応症

右記の臓器移植における拒絶反応の抑制／腎移植・肝移植・心移植・肺移植・膵移植・骨髄移植
眼ベーチェット病
ベーチェット病以外の非感染性ぶどう膜炎
各種乾癬
再生不良性貧血・赤芽球癆
ネフローゼ症候群
重症筋無力症
アトピー性皮膚炎

脚注

^ ノヴァルティスファーマ. “ネオラール”. 2010年10月28日閲覧。

参考文献

Donald C. Plumb著佐藤宏ほか監訳『プラム動物用医薬品ハンドブック原書第3版』株式会社ワハ、2003年
伊藤勝昭ほか編集『新獣医薬理学第二版』近代出版、2004年、ISBN 4874021018

UpToDate Contents

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1. シクロスポリンおよびタクロリムスの薬理作用および副作用 pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus
2. シクロスポリンおよびタクロリムスの腎毒性 cyclosporine and tacrolimus nephrotoxicity
3. Acquired TTP: Treatment of refractory or relapsed disease
4. 移植片対宿主病の予防および治療に使用される免疫抑制剤の概要 overview of immunosuppressive agents used for prevention and treatment of graft versus host disease
5. 成人におけるステロイド抵抗性およびステロイド依存性の潰瘍性大腸炎に対するアプローチ approach to adults with steroid refractory and steroid dependent ulcerative colitis

Japanese Journal

SF-080-4 生体肝移植の術後早期におけるサンディミュン4時間静注法の意義(第107回日本外科学会定期学術集会)

日本外科学会雑誌 108(臨時増刊号_2), 272, 2007-03-10
NAID 110006331120

Behcet病眼症に対するシクロスポリン治療 (第1土曜特集 Behcet病--病因の解明と難治性病態の克服に向けて) -- (治療)

医学のあゆみ 215(1), 95-98, 2005-10-01
NAID 40006865932

関節症性乾癬の関節痛に対する治療の検討―サラゾスルファピリジン療法の試み―

日本皮膚科学会雑誌 115(5), 755-760, 2005
NAID 130004708363

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

免疫抑制剤
（カルシニューリンインヒビター）

販売名

サンディミュン内用液10％

組成

成分・含量

１瓶（50mL）中シクロスポリン（日局）5.0g
〔内用液１mLはシクロスポリン100mgに相当する〕

添加物

エステル化トウモロコシ油、エタノール、トウモロコシ油

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦、妊娠している可能性のある婦人又は授乳婦（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）
＊＊タクロリムス（外用剤を除く）、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ボセンタン、アリスキレン、アスナプレビル、バニプレビルを投与中の患者（「相互作用」の項参照）
肝臓又は腎臓に障害のある患者で、コルヒチンを服用中の患者（「相互作用」の項参照）

効能または効果

下記の臓器移植における拒絶反応の抑制
腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植
骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
ベーチェット病（眼症状のある場合）
尋常性乾癬（皮疹が全身の30％以上に及ぶものあるいは難治性の場合）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬
再生不良性貧血（重症）、赤芽球癆
ネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合）

ネフローゼ症候群患者に投与する場合には、副腎皮質ホルモン剤に反応はするものの頻回に再発を繰り返す患者、又は副腎皮質ホルモン剤治療に抵抗性を示す患者に限ること。
再生不良性貧血に使用する場合において、本剤を16週間以上継続して投与する場合並びに寛解例で本剤投与中止後に再燃したため再投与する場合の有効性及び安全性については、十分な評価が確立していないので、患者の状態をみながら治療上の有益性が優先すると判断される場合にのみ投与すること。

腎移植の場合

通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量９〜12mg/kgを１日１回又は２回に分けて経口投与し、以後１日２mg/kgずつ減量する。維持量は１日量４〜６mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

肝移植の場合

通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量14〜16mg/kgを１日２回に分けて経口投与する。以後徐々に減量し、維持量は１日量５〜10mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

心移植、肺移植、膵移植の場合

通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量10〜15mg/kgを１日２回に分けて経口投与する。以後徐々に減量し、維持量は１日量２〜６mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

骨髄移植の場合

通常、移植１日前からシクロスポリンとして１日量６〜12mg/kgを１日１回又は２回に分けて経口投与し、３〜６ヵ月間継続し、その後徐々に減量し中止する。

ベーチェット病の場合

通常、シクロスポリンとして１日量５mg/kgを１日１回又は２回に分けて経口投与を開始し、以後１ヵ月毎に１日１〜２mg/kgずつ減量又は増量する。維持量は１日量３〜５mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

乾癬の場合

通常、１日量５mg/kgを２回に分けて経口投与する。効果がみられた場合は１ヵ月毎に１日１mg/kgずつ減量し、維持量は１日量３mg/kgを標準とする。なお、症状により適宜増減する。

再生不良性貧血の場合

通常、シクロスポリンとして１日量６mg/kgを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減する。
また、罹病期間が短い患者の方が良好な治療効果が得られる可能性があることから、目安として罹病期間が６ヵ月未満の患者を対象とすることが望ましい。

ネフローゼ症候群の場合

通常、シクロスポリンとして下記の用量を１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減する。

頻回再発型の症例

成人には１日量1.5mg/kgを投与する。また、小児の場合には１日量2.5mg/kgを投与する。

ステロイドに抵抗性を示す症例

成人には１日量３mg/kgを投与する。また、小児の場合には１日量５mg/kgを投与する。

本剤の投与にあたっては血中トラフ値（trough level）を測定し、投与量を調節すること。
臓器移植患者に投与する際には、過量投与による副作用の発現及び低用量投与による拒絶反応の発現等を防ぐため、血中濃度の測定を移植直後は頻回に行い、その後は１ヵ月に１回を目安に測定し、投与量を調節すること。
ベーチェット病、乾癬、再生不良性貧血、ネフローゼ症候群患者に投与する際には、副作用の発現を防ぐため、１ヵ月に１回を目安に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。
臓器移植において、３剤あるいは４剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して投与量を調節すること。
再生不良性貧血患者に投与する際には８〜16週間を目安とし、効果がみられない場合は他の適切な治療法を考慮すること。
ネフローゼ症候群に対する本剤の効果は、通常、１〜３ヵ月であらわれるが、３ヵ月以上継続投与しても効果があらわれない場合には投与を中止することが望ましい。また、効果がみられた場合には、その効果が維持できる用量まで減量することが望ましい。
ネフローゼ症候群患者に投与する際、本剤の使用前に副腎皮質ホルモン剤が維持投与されている場合は、その維持量に本剤を上乗せすること。症状により、副腎皮質ホルモン剤は適宜減量するが、増量を行う場合には本剤の使用は一旦中止すること。

慎重投与

腎機能障害のある患者〔腎機能が悪化するおそれがある。〕
肝機能障害のある患者〔肝機能が悪化し、本剤の代謝あるいは胆汁中への排泄が遅延するおそれがある。〕
膵機能障害のある患者〔膵機能が悪化するおそれがある。〕
高血圧症の患者〔血圧の上昇及び症状の悪化が報告されている。〕
感染症のある患者〔免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある。〕
悪性腫瘍又はその既往歴のある患者〔免疫抑制により進行又は再発するおそれがある。〕
PUVA療法を含む紫外線療法中の患者（「相互作用」の項参照）
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
低出生体重児、新生児又は乳児（「小児等への投与」の項参照）

重大な副作用

腎障害

腎機能障害は本剤の副作用として高頻度にみられる。主な発現機序は用量依存的な腎血管収縮作用によると考えられ、通常、減量又は休薬により回復する。〔BUN上昇、クレアチニン上昇を示し腎血流量減少、糸球体濾過値の低下がみられる。尿細管機能への影響としてカリウム排泄減少による高カリウム血症、尿酸排泄低下による高尿酸血症、マグネシウム再吸収低下による低マグネシウム血症がみられる。〕また、器質的な腎障害（尿細管萎縮、細動脈病変、間質の線維化等）があらわれることがある。〔移植後の大量投与や、腎疾患のある患者への使用あるいは腎毒性のある薬剤（「相互作用」の項参照）との併用により起こりやすい。〕　（5％以上）
なお、腎移植後にクレアチニン、BUNの上昇がみられた場合は、本剤による腎障害か拒絶反応かを注意深く観察し、鑑別する必要がある。

肝障害、肝不全

肝機能障害、黄疸等の肝障害、肝不全があらわれることがあるので、AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、LDH、ビリルビンの上昇等の異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。　（1％〜5％未満）

可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害

可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、失見当識、錯乱、運動麻痺、小脳性運動失調、視覚障害、視神経乳頭浮腫、不眠等の症状があらわれた場合には、CT、MRIによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。　（1％未満）

神経ベーチェット病症状

ベーチェット病患者において神経ベーチェット病症状（頭痛、発熱、情動失禁、運動失調、錐体外路症状、意識障害、髄液細胞増多等）が誘発又は悪化することがあるので、このような場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。　（ベーチェット病患者での頻度：1％〜5％未満）

感染症

細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症（肺炎、敗血症、尿路感染症、単純疱疹、帯状疱疹等）を併発することがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。強力な免疫抑制下では急激に重症化することがあるので、本剤を投与する場合は観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。　（1％〜5％未満）

進行性多巣性白質脳症（PML）

進行性多巣性白質脳症（PML）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。　（頻度不明）

BKウイルス腎症

BKウイルス腎症があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。　（頻度不明）

急性膵炎

急性膵炎（初期症状：上腹部の激痛、発熱、血糖上昇、アミラーゼ上昇等）があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。　（1％未満）

血栓性微小血管障害

溶血性尿毒症症候群（HUS：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする）（1％未満）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）様症状（血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神神経症状を主徴とする）（頻度不明）等の血栓性微小血管障害があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

溶血性貧血、血小板減少（各1％未満）

溶血性貧血、血小板減少があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症

筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。　（1％未満）

悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚)

他の免疫抑制剤と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。　（1％未満）

薬効薬理

本剤の作用機序は直接的な細胞障害性によるものではなく、リンパ球に対し特異的かつ可逆的に作用し、強力な免疫抑制作用を示す。本剤は主にヘルパーT細胞の活性化を抑制するが、サプレッサーT細胞の活性化を阻害しないことが示されている。
本剤はT細胞においてシクロフィリンと複合体を形成し、T細胞活性化のシグナル伝達において重要な役割を果たしているカルシニューリンに結合し、カルシニューリンの活性化を阻害する。これによって脱リン酸化による転写因子NFATの細胞質成分の核内移行が阻止され、インターロイキン-２に代表されるサイトカインの産生が抑制される。
本剤は種々のマイトジェンにより刺激活性化されたリンパ球の増殖反応を抑制する（マウス脾細胞 in vitro）。
本剤はT細胞増殖因子であるインターロイキン-２等のサイトカインの産生を抑制することが示されている（マウス脾細胞 in vitro、ex vivo）。
本剤は主として、ヘルパーT細胞の活性化を抑制するが、サプレッサーT細胞の活性化を阻害しないことが示されている（ヒト末梢血リンパ球 in vitro）。
本剤は動物において、腎（ウサギ、イヌ）、肝（イヌ）、骨髄（ウサギ、ラット）、心（ブタ）、肺（イヌ）、膵（イヌ）の同種移植片の生着又は生存期間を延長させ、骨髄移植における移植片対宿主反応の予防（ウサギ）及び治療（ラット）効果を示す。
本剤は網膜可溶性抗原（S抗原）によって引き起こされる実験的自己免疫性ブドウ膜炎（EAU）の発症及び免疫反応を抑制することが示されている（ラット）。
乾癬患者の皮膚をヌードマウスに移植すると非投与対照マウスでは錯角化、表皮肥厚、乳頭腫症などの乾癬特有の組織所見を示すのに対し、本剤投与マウスではこれらの組織学的特徴を示さない。
再生不良性貧血患者骨髄細胞より樹立したTリンパ球クローンは造血前駆細胞のin vitroにおけるコロニー形成を抑制し、本剤はこのTリンパ球クローンによるコロニー形成抑制を緩和した。
本剤は抗糸球体基底膜（GBM）抗体投与により作成した腎炎モデルラットにおいて尿中蛋白排泄、尿中NAG活性、血清コレステロール値を低下させ、腎臓の組織所見を改善させる。この作用は白血球サブセットの糸球体浸潤の抑制並びに抗体産生の抑制によることが示唆されている。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

シクロスポリン（Ciclosporin）

化学名

cyclo｛-［（2S,3R,4R,6E）-3-Hydroxy-4-methyl-2-methylaminooct-6-enoyl］-_L-2-aminobutanoyl-N-methylglycyl-N-methyl-_L-leucyl-_L-valyl-N-methyl-_L-leucyl-_L-alanyl-_D-alanyl-N-methyl-_L-leucyl-N-methyl-_L-leucyl-N-methyl-_L-valyl-｝

分子式

C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂

分子量

1202.61

性状

白色の粉末で、アセトニトリル、メタノール又はエタノール（95）に極めて溶けやすく、ジエチルエーテルに溶けやすく、水にほとんど溶けない。

★リンクテーブル★

リンク元	「他に分類されない代謝性医薬品」「シクロスポリン」「Sandimmun」

「他に分類されない代謝性医薬品」

シクロスポリン
IUPAC命名法による物質名
	(E)-14,17,26,32-tetrabutyl-5-ethyl-8-(1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl) -1,3,9,12,15,18,20,23,27-nonamethyl-11,29-dipropyl-1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30- undecaazacyclodotriacontan-2,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaone
臨床データ
胎児危険度分類	AU: C; US: C;
法的規制	AU: Prescription Only (S4); UK: 処方箋のみ (POM); US: ℞-only;
投与方法	経口投与, 経静脈投与, 点眼(獣医学)
薬物動態データ
生物学的利用能	variable
代謝	肝代謝
半減期	variable (about 24 hours)
排泄	biliary
識別
CAS番号	59865-13-3
ATCコード	L04AD01 S01XA18
PubChem	CID: 2909
DrugBank	BTD00003
ChemSpider	4447449
KEGG	D00184
化学的データ
化学式	C62H111N11O12
分子量	1202.61

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商品

「シクロスポリン」

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英: cyclosporine, CyA, CsA, ciclosporin
同: シクロスポリンA cyclosporine A cyclosporin A、サイクロスポリン、サイクロスポリンA
商: アマドラ、サンディミュン Sandimmun、シクポラール、ネオーラル Neoral、パピロックミニ
関: 免疫抑制薬、

シクロスポリンはシクロスポリンA、CsAともよばれ、1976年にT細胞を介する免疫抑制剤であり、臓器移植を可能にした薬剤である。
1970年代初めにノルウェーの土壌中の真菌(Tolypocladium inflatum)の培養液から分離された、分子量1202の環状ポリペプチドで環状部分は10個のアミノ酸から構成される。
C62H111N11O12の分子式で表される。
拒絶反応抑制効果が強く、1980年代になって副腎皮質ステロイドとの併用によって、従来の肝移植の1年生存率25％が80％に上昇し、臓器移植が現在のように医療として定着することに貢献した。
宿主の移植片に対する反応のみならずGVH反応にも有効であるとされる。
シクロスポリンは活性化T細胞のIL-2産生を抑制する。
IL-2はT細胞により自己分泌/傍分泌されT細胞の活性化と増殖を起こす。
細胞質に存在するリン酸化された転写因子NFAT(nuclear factor of activated T cells)は、活性型のカルシニューリン(Ca2+とカルモジュリンが結合した形)により脱リン酸化されると、活性化したNFATとなる。
活性化したNFATは核内に移行しIL-2の転写しIL-2 mRNAが産生され、結果としてIL-2合成に繋がる。
さて、細胞内に入ったシクロスポリン(CsA)はシクロフィリン(cyclophilin)と結合する。
CsA-cyclophilin複合体はカルシニューリンに結合し、結果としてカルシニューリンを不活化して、脱リン酸化活性を抑制する。
副作用として、腎毒性、高血圧、脂質異常症、神経毒性、肝毒性がある。
シクロスポリンの腎毒性は、シクロスポリンがTGF-β産生を刺激することと関係があるらしい。
TGF-βは細胞外基質の産生を促し、間質の線維化を来す。
ヘルパーT細胞の作用を抑制するがサプレッサーT細胞には影響しない。
移植当日から10～15mg/kgで投与開始し，次第に4mg/kg程度に減量する。
トラフ値は50-250ng/mlが目標となる。
肝・腎移植後は150-250ng/mlで維持されるが、最終的には100ng/ml以下まで減量される。
骨髄移植では150-250ng/ml、再生不良性貧血では250ng/ml以下、ネフローゼ症候群では150ng/ml以下で維持される。
自己免疫疾患では血中濃度と効果の相関は、明確ではないが、一般的にBehcet病・乾癬では50-200ng/mlに維持される。
もともとのシクロスポリンは腸管からの吸収が悪く，マイクロエマルジョン化したサンディミュンやネオーラルはこの問題を軽減した。
代謝は肝臓でP450によって行われるので，この酵素に関与する薬剤との併用時には血中濃度に注意する。

「Sandimmun」

　　[★] シクロスポリン。サンディミュン

[1] ノヴァルティスファーマ. “ネオラール”. 2010年10月28日閲覧。

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