まとめ

骨髄内で造血が亢進しているものの、末梢に出現する前に細胞死が生じている病態であり、サラセミア、巨赤芽球性貧血、鉄芽球性貧血、骨髄異形成症候群などでみられる。検査上、細胞死に至った細胞からの鉄の漏出による血清鉄の上昇、これにともない不飽和鉄結合能の低下がみられる。

定義

血球前駆細胞が成熟血球に分化する過程で細胞死が生じている病態を指す。

骨髄所見と末梢血所見に乖離がみられ、骨髄中の細胞は十分に存在するが、末梢血では血球減少を示す

検査

血清鉄：上昇
UIBC：低下
フェリチン：上昇

無効造血を呈する疾患

貧血

サラセミア：赤芽球系の細胞の内に異常ヘモグロビンが沈殿することによる？
巨赤芽球性貧血：全ての血球において、核酸合成が十分に行われず細胞質分裂が起こりにくくなっているため核が巨大化？
鉄芽球性貧血：ヘムの合成異常。原因は多様

骨髄異形成症候群：造血幹細胞の形質転換により、正常な血球が作られない。
白血病

UpToDate Contents

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1. 造血および幹細胞の機能の概要 overview of hematopoiesis and stem cell function
2. 原発性骨髄線維症の臨床症状および診断 clinical manifestations and diagnosis of primary myelofibrosis
3. Clinical manifestations and diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
4. マラリアの臨床症状 clinical manifestations of malaria
5. 骨髄異形成症候群の臨床症状および診断 clinical manifestations and diagnosis of the myelodysplastic syndromes

Japanese Journal

無効造血におけるGDF15の発現と鉄過剰症 (第72回日本血液学会学術集会) -- (シンポジウム赤血球造血におけるシグナルと転写制御)

丹野聡彦,Miller Jeffery L.
臨床血液 52(6), 387-398, 2011-06
NAID 40018898425

骨髄異形成症候群合併妊娠 : ─症例報告と文献による51例の検討─

山中章義,鞠錦,笠原恭子,山本嘉昭,吉田彌太郎
産婦人科の進歩 63(2), 112-120, 2011
… 骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndorme （MDS）は，造血幹細胞の異常クローン増殖により汎血球減少と無効造血をきたし，進行性・治療抵抗性のため予後不良な疾患である．MDSは妊娠中に増悪することもあり，子宮内胎児発育遅延や胎児機能不全等の合併症の発生リスクが高くなるとされている．今回われわれはMDS合併妊娠で，分娩周辺期の血小板輸血により母児を安全に管理し得た．本邦での過去の症例51例と合わせて …
NAID 130000904752

骨髄異形成症候群の無効造血を ^<99m>Tc-Tetrofosmin 安静心筋シンチグラフィで骨髄への異常集積として捉えた1例

岡島年也,永澤浩志,上嶋健治,三宅仁,縄田隆三,山之内真也,西尾知之,加藤洋
核医学 45(1), 9-12, 2008-02-28
NAID 10021279866

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これら血液細胞は、血液の造血図：骨髄異形成症候群では正常 MDSとは、骨髄中の造血幹細胞に形成、芽球＜30％、無効造血

★リンクテーブル★

国試過去問	「098C004」「101A032」
リンク元	「骨髄異形成症候群」「サラセミア」「フェリチン」「出血傾向、血友病」「間接ビリルビン」
関連記事	「造血」「無効」「血」

「098C004」

　　[★]

次の文を読み、4～6の問いに答えよ。
66歳の男性。全身倦怠感と腹部膨満とを訴えて来院した。
現病歴　：　1年前の健康診断で貧血を指摘されたが放置していた。3か月前から徐々に倦怠感が増強し、腹部膨満が出現し食事摂取量が減少した。
既往歴・家族歴　：　特記すべきことはない。
現症　：　意識は清明。身長168cm、体重60kg。体温37.5℃。脈拍96/分、整。血圧114/70mmHg。眼瞼結膜は貧血様、眼球結膜に黄染を認めない。胸部で胸骨左縁第4肋間に2/6度の収縮期雑音を聴取するが、呼吸音に異常はない。腹部は心窩部から左季肋部が膨隆し、肝を右肋骨弓下に5ｃｍ、脾を左肋骨弓下に15cm触知する。両下腿に浮腫を認める。
検査所見　：　血液所見：赤血球210万、Hb6.5g/dl、Ht20%、網赤血球20‰、白血球3,200(前骨髄球1%、骨髄球3%、桿状核好中球6%、分葉核好中球58%、好酸球2%、好塩基球3%、単球5%、リンパ球22%、赤芽球3/100)、血小板6.2万。プロトロンビン時間〈PT〉12秒(基準10～14)、APTT30秒(基準対照32.2)、フィブリノゲン360mg/dl(基準200～400)。血清生化学所見：総蛋白6.0g/dl、アルブミン3.5g/dl、尿素窒素18mg/dl、クレアチニン1.2mg/dl、尿酸9.0mg/dl、総コレステロール110mg/dl、総ビリルビン1.0mg/dl、直接ビリルビン0.4mg/dl、AST35単位(基準40以下)、ALT52単位(基準35以下)、LDH520単位(基準176～353)、アルカリホスファターゼ320単位(基準260以下)、γ-GTP70単位(基準8～50)、CK40単位(基準10～40)、Na135mEq/l、K4.5mEq/l、Cl105mEq/l、Ca8.0mg/dl、Fe150μg/dl(基準80～160)。骨髄穿刺は吸引不能。

この患者の病態について正しいのはどれか。2つ選べ。

a. 無効造血
b. 白血球機能異常
c. 骨髄造血能低下
d. 脾臓での髄外造血
e. 血清ビタミンB12低下

[正答]

※国試ナビ4※　［098C003］←［国試_098］→［098C005］

「101A032」

　　[★]

38歳の男性。6か月前から徐々に進行する動悸と息切れとを主訴に来院した。体格栄養中等度。脈拍88/分、整。血圧128/76mmHg。四肢に数個の紫斑を認める。頸部リンパ節は触知しない。眼瞼結膜は貧血様であるが、眼球結膜に黄染はない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。
血液所見:赤血球198万、Hb6.8g/dl、Ht22%、白血球2,300、血小板4.5万。血清生化学所見:総蛋白6.5g/dl、総ビリルビン1.0mg/dl、AST45IU/l、ALT30IU/l、LDH770IU/l(基準176～353)。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を以下に示す。
この病態について誤っているのはどれか。

a. 高齢者に多い。
b. 無効造血がある。
c. 染色体異常がみられる。
d. 急性白血病への移行がある。
e. 分化誘導療法の有効性が高い。

[正答]

※国試ナビ4※　［101A031］←［国試_101］→［101A033］

「骨髄異形成症候群」

　　[★]

英: myelodysplastic syndrome, MDS

まとめ

異常な幹細胞(造血幹細胞レベルでの原因不明の質的異常)から単クローン性に血球が産生される疾患であり、慢性・非可逆性に進行する。治療不応性の経過をとり、予後不良であり、高率に白血病に移行する。汎血球減少がみられ、また形態の異常がみられる。NAPスコアは減少する。骨髄では無効造血がみられ、正形成～過形成となる。症状は無症状であることがあり、ある場合は汎血球減少に基づく症状である。治療は造血幹細胞移植が根治量であるが、適応がない場合は免疫抑制薬、ステロイド、造血因子(蛋白同化ステロイド)の投与、また赤血球、血小板の輸血を行う。

概念

異常な幹細胞(造血幹細胞レベルでの原因不明の質的異常)から単クローン性に血球が産生される
無効造血による血球減少、異形成(血球形態異常)、治療不応性、前白血球病的(白血病への移行)性質
本疾患に含まれる不応性貧血は難病に指定されている。

疫学

中高年層に好発し、50歳以上が70%以上。男女比は1.6:1。

病因

続発性：ファンコニ貧血
薬剤性・医原性：化学物質、放射線、抗悪性腫瘍薬(アルキル化剤)

放射線や抗悪性腫瘍薬(アルキル化剤)による悪性腫瘍は治療後5-7年後に起こることが多く、MDSを経てAMLとなる。染色体異常は-5/5q or -7/7q-が多い。

分類

FAB分類とWHO分類がある。芽球の比率におけるMDSの定義が異なり、FAB分類では芽球の比率30%未満。WHO分類では芽球の比率20%未満としている。これ以上は急性白血病としている。

FAB分類

急性白血病移行リスク	病型			末梢血中芽球	骨髄中芽球
low risk	不応性貧血	refractory anemia	RA	＜1％	＜5％
low risk	環状鉄芽球を伴う不応性貧血	RA with ringed sideroblast	RARS	＜1％	＜5％	環状鉄芽球＞15％
high risk	芽球増加を伴う不応性貧血	RA with excess of blasts	RAEB	＜5％	5～20％
	移行期のRAEB	RAEB in transformation	RAEB-ｔ	≧5％	20～30％	Auer小体
	慢性骨髄単球性白血病	chronic myelomonocytic leukemia	CMML	＜5％	＜20％	末梢血単球＞1,000/μl

WHO分類

病態

造血幹細胞に発生した遺伝子異常に基づく血球減少症。
染色体異常は40-60%で認められ、-5、5ｑ-、-7、7ｑ-や第8染色体のトリソミーがある。

検査

末梢血

汎血球減少(1-3系統)：(頻度)汎血球減少47.9%、貧血+血小板減少17.7%、貧血+白血球減少17.2％、貧血13.2%

赤血球：

数：正球性～大球性の貧血。ときに小球性。網赤血球数は低下するが、ときに上昇
形態：大小不同や奇形

白血球：

数：好中球減少。
形態：好中球の過分葉。偽ペルゲル・フェット核異常。顆粒の減少。NAPスコア低下

血小板

数：減少
形態：顆粒異常。巨大血小板

骨髄

正形成～過形成　←　造血能は失われておらず、補償的に過形成となるのではないか？異常な血球が産生される結果、無効造血をきたす。

80-90%の症例：正～過形成骨髄
10-20%の症例：低形成　→　再生不良貧血との鑑別必要

芽球比率は予後を左右する

(MDSの一部で)環状鉄芽球の増加　　←　　鉄芽球における鉄の利用障害による

鉄代謝

無効造血を反映

血漿鉄消失率(PIDT1/2)：短縮
赤血球鉄利用率(%RCU)：低下　→　末梢血で血球が増えないため

症状

無症状であることがあり、健診の血液検査異常で見つかることがある。
汎血球減少に基づく諸症状。

赤血球減少：貧血(動悸、息切れ、倦怠感)
白血球減少：不明熱、易感染性(発熱、咽頭痛)
血小板減少：出血傾向

肝脾腫は少ない。

合併症

約1/3の症例で急性骨髄性白血病(AML)に進展　←　異常造血幹細胞の増殖は前白血病状態であり、進展は遺伝子異常の付加がきっかけとなる。
Sweet症候群(急性好中球性皮膚症)(発熱、好中球増加、好中球湿潤性紅斑)
壊疽性膿皮症

治療

同種造血幹細胞移植：根治療法。適応は55歳以下。
免疫抑制薬、ステロイド、造血因子(蛋白同化ステロイド)
赤血球、血小板の輸血。

参考1

リスクで治療法が変わる。

低リスク：

保存的治療(対症療法)

貧血：赤血球輸血、(輸血後鉄過剰症に対して)鉄キレート剤、(低EPO例)エリスロポエチン、(del5q例)レナリドミド
血小板減少：(＜10,000/ulで出血症状を伴う)血小板輸血
好中球減少：(感染を併発したときに)G-CSF
重篤な造血不全による症状：アザシチジン

免疫抑制療法

(保健適応外)：シクロスポリン、抗胸腺グロブリン

高リスク

同種造血幹細胞移植
移植の不適応例：アザシチジン

ガイドライン

1. 造血細胞移植ガイドライン骨髄異形成症候群（成人）

http://www.jshct.com/guideline/pdf/2009MDS.pdf

参考

1. 難病情報センター | 不応性貧血(骨髄異形成症候群)

http://www.nanbyou.or.jp/entry/327

2. 財団法人国際医学情報センター：がん Info / 骨髄異形成症候群

http://www.imic.or.jp/cancer/c2033.html

3. 骨髄異形成症候群：[がん情報サービス]

http://ganjoho.jp/public/cancer/data/MDS.html

4. [charged] 骨髄異形成症候群の臨床症状および診断 - uptodate [1]
5. IV.􀀕MDS の治療 1.　本邦における診療のガイドライン（京都大学　内山　卓／石川隆之）2005.4.4 改訂

http://plaza.umin.ac.jp/~mhlw-mds/doctor/MDS.pdf

症例

78歳男性。微熱と全身倦怠感のため来院した。赤血球220万、Hb6.2g/dL、Ht23%、白血球2700、骨髄球3%、後骨髄球4%、好酸球3%、好塩基球2%、血小板3.6%、LDH 320IU/dL、CRP 3.4mg/dL、骨髄の過形成像、微小巨核球。

国試

104D031、101A032、099A033

「サラセミア」

　　[★]

英: thalassemia
同: 地中海性貧血 Mediterranean貧血症 Mediterranean anemia、サラセミア症候群 thalassemia syndrome
関: 重症型サラセミア、軽症型サラセミア、クーリー貧血

概念

ヘモグロビンの量的な異常による。
ヘモグロビンを構成するグロビン鎖の合成障害により特定のグロビン鎖の合成が抑制されて発症する先天性溶血性貧血

疫学

参考1

九州大などの地域限定の新生児臍帯血スクリーニング調査報告によればサラセミアの発症頻度は0.1%
九州や西日本に多い。

IMD

地中海沿岸地域、アフリカ全土、東南アジアなどに多い。
日本ではβサラセミアは1,000人に1人の頻度、αサラセミアはそれより頻度が低い。

病型

病因による分類

αサラセミア：α鎖グロビンの産生低下：HbBart's(γ鎖4量体)、HbH((β鎖4量体)
βサラセミア：β鎖グロビンの産生低下：HbA2(α鎖2量体/γ鎖2量体)、HbF((α鎖2量体/δ鎖2量体)
δβサラセミア：
ヘモグロビン構造変異型

遺伝子型による分類

ホモ接合型、ヘテロ接合型

臨床症状による分類

βサラセミア

重症型 thalassemia major: 輸血依存
中等症型 thalassemia intermedia: 中等度
軽症型 thalassemia minor: 無症候、キャリアー

病態

産生抑制されたグロビン鎖の代わりに、抑制されていないグロビン鎖が過剰に産生され、赤血球・赤芽球内に変性沈殿。これらが網内系で破壊される　→　溶血
代償的な赤血球の産生が増加、および骨髄内での無効造血の増加によりさらに骨髄での赤血球産生が高まり骨変形を来す。

症候

貧血：皮膚・粘膜が蒼白。
溶血・無効造血：黄疸、肝脾腫、骨変化(サラセミア顔貌)、病的骨折、精神および身体の発育障害。
二次的変化：Fe過剰による皮膚色素沈着、感染症による下腿潰瘍、扁桃炎、胆道感染など。

検査

末梢血塗沫

標的赤血球

血算

小球性低色素性貧血

血液生化学

血清鉄：上昇
TIBC：→/軽度↓
フェリチン：上昇　　　←　　　無効造血による。　無効造血でなぜ上昇？

鉄代謝

血漿鉄交代率 PIT：低下
PIDT1/2：低下　　←　鉄の代謝回転が早い。投与した59Feは赤芽球に取り込まれても、無構造血により再び末梢に出現するため、血清からの消失速度が低下する？
%RCU：低下　←　赤血球鉄利用率のことで、投与した59Feが赤血球中にヘム鉄として取り込まれるかどうかをみる。無構造血により骨髄などに59Feが分散して%RCUが低下する。

赤血球浸透圧抵抗試験：抵抗性増大

治療

軽症例：経過観察
重症例：輸血、鉄キレート剤(デフェロキサミン、デフェラシロクス)

参考

1. サラセミア - 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/entry/645

OMIM

1. ALPHA-THALASSEMIA/MENTAL RETARDATION SYNDROME, CHROMOSOME 16-RELATED

Gene map locus 16pter-p13.3

http://omim.org/entry/141750

2. ALPHA-THALASSEMIA/MENTAL RETARDATION SYNDROME, X-LINKED; ATRX

Gene map locus Xq13

http://omim.org/entry/301040

3. BETA-THALASSEMIA

http://omim.org/entry/613985

uptodate

1. [charged] サラセミアの臨床症状および診断 - uptodate [2]
2. [charged] αサラセミアの病態生理 - uptodate [3]
3. [charged] βサラセミアの病態生理 - uptodate [4]
4. [charged] βサラセミアの治療 - uptodate [5]

「フェリチン」

　　[★]

英: ferritin
同: 血清フェリチン　←　血液検査の時に用いる用語？
関: アポフェリチン、血清フェリチン

概念

フェリチンは、H鎖とL鎖からなるサブユニットからなるヘテロダイマーであり、これが組み合わさってアポフェリチンとなる。アポフェリチンは細胞内で鉄イオンと結合してフェリチンとなる。フェリチンは鉄を生体内に貯蔵し、鉄による組織障害を防ぐのに貢献している。細胞内のフェリチンはわずかに血中に漏れだしており、漏れ出た血清中のフェリチンは(血清フェリチン)は貯蔵鉄の量と相関するので臨床検査に用いられる。