UpToDate Contents

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1. モノクローナル蛋白の認識 recognition of monoclonal proteins
2. 免疫グロブリンの使用における一般原則 general principles in the use of immune globulin
3. 免疫不全症の内科的マネージメント medical management of immunodeficiency
4. 薬剤および生物学的製剤治療による二次性免疫不全症 secondary immunodeficiency induced by drugs and biologic therapies
5. 原発性免疫不全症における免疫グロブリン療法 immune globulin therapy in primary immunodeficiency

Japanese Journal

川崎病のガンマグロブリン不応例に対するシクロスポリン持続静注療法

南孝臣,白石裕比湖,岡健介,小高淳,石井朋之,高田亜希子,佐藤智幸,片岡功一,森本哲,桃井真里子
自治医科大学紀要 34, 109-115, 2012-03-01
… 川崎病に対するガンマグロブリン大量静注療法(IVIG)を初回2g/kgで施行したが解熱せず,2g/kgの追加投与に対しても不応であった4症例に対して,シクロスポリン(CyA)持続静注療法を施行した。 …
NAID 110008922664

臨床研究・症例報告川崎病における初回ガンマグロブリン1g/kg単回静注療法の適応と限界

五十嵐浩,上原里程,白石裕比湖 [他]
小児科臨床 64(11), 2417-2421, 2011-11
NAID 40019029399

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

血漿分画製剤

販売名

ガンマグロブリン筋注450mg/3mL「ニチヤク」

組成

本剤は、ヒトの免疫グロブリンＧを含む液剤で、1瓶中に下記の成分を含有する。

有効成分

免疫グロブリンG：450mg

添加物

グリシン：67.5mg
本剤の主成分であるヒトの免疫グロブリンGは、日本において採取された献血血液を原料としている。

また、製造工程中においてブタ腸粘膜由来のヘパリンを使用している。

禁忌

本剤の成分に対しショックの既往歴のある患者

効能または効果

◇無又は低ガンマグロブリン血症
◇下記のウイルス性疾患の予防及び症状の軽減
　麻疹、A型肝炎、ポリオ
無又は低ガンマグロブリン血症には、人免疫グロブリンとして通常体重1kg当たり100〜300mg（0.67〜2.0mL）を毎月1回筋肉内注射する。
麻疹、A型肝炎及びポリオの予防及び症状の軽減には、人免疫グロブリンとして通常体重1kg当たり1回15〜50mg（0.1〜0.33mL）を筋肉内注射する。
なお、いずれの場合も症状により適宜増減する。

慎重投与

IgA欠損症の患者

［抗IgA抗体を保有する患者では過敏反応を起こすおそれがある。］

溶血性・失血性貧血の患者

［ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない。感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある。］

免疫不全患者・免疫抑制状態の患者

［ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない。感染した場合には、持続性の貧血を起こすことがある。］

重大な副作用

ショック(頻度不明)を起こすことがあるので、観察を十分に行い、悪寒、嘔気、発汗、腰痛等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

抗体活性：本剤は、麻疹抗体価5単位/mL以上を含有し、また、A型肝炎ウイルス^2）及び各種の細菌、ウイルス、毒素に対する抗体活性が認められる。

本剤は、実験的マウス感染症に対して感染防御効果を示した。^3）

本剤は、マウス好中球に対して貪食能促進作用を示した。^4）

本剤は、健康人から得た好中球に対して貪食能促進作用を示した。^5）

★リンクテーブル★

国試過去問	「105E062」「095H011」「105A033」「097A033」「113D068」「097A055」「099G056」「096A008」
リンク元	「サルコイドーシス」「免疫グロブリン」「血液製剤類」「肝線維化マーカー」「γグロブリン」
拡張検索	「異常ガンマグロブリン血症」「Bruton型無ガンマグロブリン血症」「ブルトン型無ガンマグロブリン血症」「高ガンマグロブリン血症性紫斑病」
関連記事	「リン」「グロブリン」「ガンマ」「ガン」

「105E062」

　　[★]

次の文を読み、60-62の問いに答えよ。
38歳の女性。強い息苦しさのため搬入された。
現病歴　　　3か月前から歩行時に両下肢の疲労感を自覚していたが、休息にて改善していた。2か月前から家事をする際に、両上肢の疲労感を感じ、特にフライパンを持つのに苦労するようになった。これらの症状は朝に比して夕方に強い傾向があった。1か月前からは両側の眼瞼下垂を自覚するようになった。1週前から風邪気味であったが、昨日から動くと息苦しいと訴えていた。今朝、息苦しさが強くなったため救急車を要請した。
既往歴　　　25歳時に急性虫垂炎で手術。
家族歴　　　特記すべきことはない。
現症　　　意識レベルはJCS II-20。身長156cm.体重51kg。体温37.8℃。呼吸数32/分。脈拍104/分、整。血圧174/66mmHg。経皮的動脈血酸素飽和度(SpO2)93%。両側の眼瞼下垂を認める。眼球運動はほぼ正常であるが、複視がある。四肢筋力は全体に軽度低下(4/5)している。腱反射は正常。感覚系に異常を認めない。
検査所見　　　尿所見:蛋白(-)、糖(-)。血液所見:赤血球 463万、Hb 13.2g/dl、Ht 40%、白血球 9,800(分葉核好中球55%、好酸球6%、好塩基球1%、単球5%、リンパ球33%)、血小板28万。血液生化学所見:血糖 85mg/dl、HbA1c 5.2%(基準4.3-5.8)、総蛋白 7.5g/dl、アルブミン 4.5g/dl、尿素窒素 11mg/dl、クレアチニン 0.4mg/dl、尿酸7.2mg/dl、総コレステロール 183mg/dl、トリグリセリド 120mg/dl、総ビリルビン 0.5mg/dl、直接ビリルビン0.3 mg/dl、AST 12IU/l、ALT 7IU/l、LD 183IU/l(基準176-353)、ALP288IU/l(基準115-359)、Na 141mEq/l、K 4.5mEq/l、Cl 102mEq/l。CRP 9.8mg/dl、動脈血ガス分析(自発呼吸、room air):pH 7.32、PaCO2 59Torr、PaO2 74Torr、HCO3- 29mEq/l。

この疾患で投与すべきでないのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［105E061］←［国試_105］→［105E063］

「095H011」

　　[★]

次の文を読み、10～12の問いに答えよ。
43歳の女性。複視とふらつきとを主訴に来院した。
現病歴　：　20日前から下痢を繰り返していた。10日前から複視が出現し、5日前から歩行時にふらつくようになった。
生活歴　：　食事は不規則で、約5合の日本酒を毎日10年間飲用していた。
現症　：　身長155cm、体重54kg。体温36.5℃。脈拍72/分、整。血圧122/74mmHg。ぼんやりしており、見当識障害がある。両眼の外転制限と全方向性の注視眼振とを認める。歩行は失調性である。両下肢遠位に軽度の筋力低下と手袋靴下型の感覚低下とがある。四肢腱反射は消失しているが、病的反射はみられない。
検査所見　：　血液所見：赤沈15mm/1時間、赤血球350万、Hb 9.7g/dl、Ht38%、白血球8,600、血小板13万。血清生化学所見：空腹時血糖96mg/dl、総蛋白6.4g/dl、蛋自分画(アルブミン55.7%、α1-グロブリン3.2%、α2-グロブリン7.1%、β-グロブリン10.6%、γ-グロブリン23.3%)、尿素窒素7mg/dl、クレアチニン0.4mg/dl、アンモニア45μg/dl(基準18～48)、総コレステロール140 mg/dl、総ビリルビン1.5 mg/dl、GOT96単位(基準40以下)、GPT82単位(基準35以下)、CK28単位(基準10～40)、Na138mEq/l、K3.5mEq/l、Cl 100mEq/l、脳脊髄液所見：細胞数3/mm3(基準0～2)、蛋白60mg/dl(基準15～45)、糖66mg/dl(基準50～75)。

この患者に適切な治療法はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［095H010］←［国試_095］→［095H012］

「105A033」

　　[★]

45歳の女性。右視力低下と排尿障害とを主訴に来院した。 3か月前にものが二重に見えたが1週間で軽快した。 1か月前から右眼瞼が閉じにくくなり、その後右顔面の感覚鈍麻に気付いた。 5日前から排尿障害があり、昨日急に右視力が低下した。 10年前から高血圧症の治療を受けている。意識は清明。視力は右0.1(矯正不能)、左1.0(矯正不能)。眼底に異常を認めない。眼球運動は右眼の外転が不十分である。右顔面の痛覚低下を認める。両側上下肢の軽い運動麻痺があり、両側上下肢で腱反射が亢進し、Babinski徴候は両側陽性である。脳脊髄液検査で細胞数 6/mm3(全て単核球)(基準0-2)、蛋白 56mg/dl(基準15-45)である。
直ちに行うべき治療はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［105A032］←［国試_105］→［105A034］

「097A033」

　　[★]

65歳の男性。3日前から続く鼻出血のために来院した。3週前から全身倦怠感を自覚している。皮膚は蒼白で紫斑と点状出血とを認める。血液所見：赤血球210万、Hb7.2g/dl、Ht22％、網赤血球1‰、白血球1,900(桿状核好中球1％、分核好中球18％、好酸球1％、単球2％、リンパ球78％)、血小板0.8万。血清生化学所見：総蛋白8.1g/dl、アルブミン4.2g/dl、クレアチニン0.8mg/dl、AST32単位(基準40以下)、ALT26単位(基準35以下)。骨髄生検H-E染色標本を以下に示す。
まず行う治療はどれか。

a. (1)(2)
b. (1)(5)
c. (2)(3)
d. (3)(4)
e. (4)(5)

[正答]

※国試ナビ4※　［097A032］←［国試_097］→［097A034］

「113D068」

　　[★]

60歳の女性。1か月前から37℃台の微熱があり、1週間前に頸部のしこりに気付いた。2日前から背部、前胸部に紅斑が出現し、38℃台の発熱、倦怠感が強くなり、食事摂取もできなくなったため家族に連れられて来院した。家族歴は、母親が血液疾患のため60歳で死亡。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本(別冊No. 32)を別に示す。
この患者が有していると考えられる疾患の原因ウイルスについて正しいのはどれか。2つ選べ。

a　抗ウイルス薬が有効である。
b　母乳感染によることが多い。
c　献血で発見されることがある。
d　妊娠中に感染すると児に聴力低下を高率に起こす。
e　妊娠中に感染が判明したら、出産後にガンマグロブリン注射を行う。

[正答]

※国試ナビ4※　［113D067］←［国試_113］→［113D069］

「097A055」

　　[★]

2歳3か月の男児。発熱と発疹とを主訴に来院した。6日前から38～39℃の発熱が持続し、3日前から左頚部の腫脹と疼痛とを訴え、昨日、紅色皮疹に気付いた。全身に麻疹様発疹を認め、手足の背側が浮腫状で痛みがある。両側眼球結膜は充血し、口唇は潮紅して亀裂を認める。胸腹部に異常所見を認めない。断層心エコー法で冠動脈左前下行枝に内径6mmの動脈瘤を認める。血液所見：赤沈80mm/1時間、赤血球340万、Hb10.2g/dl、白血球16,000(桿状核好中球20％、分葉核好中球44％、好酸球2％、単球4％、リンパ球30％)、血小板56万。CRP15.5mg/dl(基準0.3以下)。第一選択薬はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［097A054］←［国試_097］→［097A056］

「099G056」

　　[★]

51歳の男性。非Hodgkinリンパ腫に対する外来化学療法を開始して12日後に、悪寒を伴う39.1℃の発熱をきたしたため入院した。意識は清明。呼吸困難と咳とはない。脈拍116/分、整。血圧110/72mmHg。血液所見：赤血球415万、Hb13.4g/dl、Ht44％、白血球1,100(桿状核好中球1％、分葉核好中球24％、単球7％、リンパ球68％)、血小板9.7万。血清生化学所見：総蛋白7.4g/dl、アルブミン4.6g/dl、AST32単位、ALT28単位、LDH285単位(基準176～353)、Na139mEq/l、K4.2mEq/l、Cl101mEq/l、CRP13.8mg/dl。入院後、直ちに血液培養のための採血を行った。治療薬として適切なのはどれか。2つ選べ。

[正答]

※国試ナビ4※　［099G055］←［国試_099］→［099G057］

「096A008」

　　[★]

30歳の男性。一昨日、仕事中に木の枝が左眼に当たり、昨夕から左眼の異物感と眼痛とが増強したため来院した。角膜中央部に潰瘍を認める。最も適切な治療薬はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［096A007］←［国試_096］→［096A009］

「サルコイドーシス」

　　[★]

英: sarcoidosis
同: サルコイド症、ベック病 Boeck disease、ベック類肉腫 Boeck sarcoid Boeck's sarcoid、ベニエー・ベック・シャウマン病 morbus Besnier-Boeck-Schaumann、血管類狼瘡 angio-lupoide
関: 難病

概念

特定疾患治療研究事業の対象となっている難病である。
原因不明の全身性疾患

病因

P. acnes?が抗原としてTh細胞に提示されるため？
HLA-DRB1*1101 are assosiated with an increased risk for developing sarcoidosis (HIM.2136)

疫学

若年と中年に好発。
北に多く南に少ない。黒人に多い。HLAやサイトカイン遺伝子が関与か？

病型

ヘールフォルト症候群 Heefordt症候群：ぶどう膜炎・耳下腺腫脹・顔面神経麻痺が主徴。微熱を伴って発症。
ロフグレン症候群 Lofgren症候群：結節性紅斑、BHL、関節痛の三徴候を伴う。急性で白人女性に多い。

病理

asteroid bodyやSchaumann bodyを含むことがある　→　サルコイドーシスに特異的ではない(結核、らい病、foreign-body reaction, necrobiotic xanthogranuloma)

皮膚

真皮および皮下組織に、結合組織に被包された類上皮細胞の特徴的な島嶼状結節性の肉芽腫がある。
皮膚では複数の類上皮細胞肉芽腫が主に真皮の上中層に生じる。ときに真皮深層、皮下組織、筋層に生じうる。

症候

無症状での検診発見例が大多数。微熱などの症状を出して来院することはまれ。

肺病変　：両側肺門リンパ節腫脹(bilateral hilar lymphadenopathy, BHL)：胸部X線所見の割には無症状。
眼病変　：両眼性霧視(ぶどう膜炎、硝子体炎)
心病変　：心サルコイドーシス。心ブロック、不整脈、Adams-Stokes症候群
皮膚病変：2型ある。結節型、びまん浸潤型が多く、古い瘢痕(肘、膝)にサルコイド肉芽腫ができることがある。この肉芽腫を病理診断に使うと浸襲が少ない。

肉芽腫病変(皮膚サルコイド)
炎症の反応性病変(結節性紅斑)

内分泌異常：高ACE活性、高カルシウム血症
その他・・無痛性表在リンパ節腫大や心病変(まれだが本症の急死の原因)脳神経(致死的)

病変部位の頻度

肺（縦隔・肺門リンパ節，肺）95％以上
眼（ぶどう膜，網膜，硝子体）30-40％
皮膚5-10％

表在リンパ節腫脹のみられることがあり，時に心臓病変がみられる。

YN I-112

初発症状：眼(眼前霧視)50%、呼吸器症状15%、皮膚症状5-10%、両側耳下腺腫脹、リンパ節腫脹

検査

血算

リンパ球：減少 (T細胞の減少によるらしい)

血液生化学

カルシウム：上昇(日本人には稀)
ビタミンD3：上昇(日本人には稀)
副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)：上昇(日本人には稀)
ガンマグロブリン：上昇
アンジオテンシン転換酵素：上昇
血清リゾチーム活性：上昇　　　←　単球の崩壊
可溶性インターロイキン2レセプター(sIL-2R)：上昇することがある

血清免疫学的検査：

ツベルクリン反応：70%の症例で陰性化 or 減弱

生検：病理的に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を証明する。経気管支的肺生検や前斜角筋生検が行われる。
画像検査

胸部単純X線写真：両側肺門部リンパ節腫脹(BHL)、びまん性陰影、結節影、空洞病変、網状影、浸潤影、小粒状影

分類(I～III型)：(I型)BHL、(II型)BHL+肺野病変、(III型)肺野病変。I型が最多。

胸部CT：縦隔リンパ腺腫脹、血管・気管支周囲の肥厚・不整像、胸膜不整像
ガリウムシンチグラム(67Ga)：病変部に集積。
テクネシウムシンチグラム(99mTc)：病変部に欠損像
タリウムシンチグラム(201Tl)：灌流欠損像
PET：高集積

気管支鏡検査：気管分岐部周囲や両主気管支に毛細血管の増生・拡張や腫大したリンパ節による圧排像を認めうる。気管支内にサルコイド結節(肉芽腫)を認めうる。
気管支肺胞洗浄

細胞数増加
リンパ球増加
CD4/CD8比：高値 (喫煙者でも上昇しうる)　　→　　液性免疫優位。血清γグロブリン上昇はこのためか？

皮膚生検、皮下結節生検、表在リンパ節生検、前斜角筋リンパ節生検、肝生検、縦隔・肺門部リンパ節生検：非乾酪性類上皮細胞肉芽腫の証明

診断

胸部X線像
臨床症状
組織生検像

診断基準

参考1

基準

組織診断群(確実)　　：1-(2)のいずれかの臨床・検査所見があり，1－(3)が陽性。

臨床診断群(ほぼ確実)：1-(2)①，②のいずれかの臨床所見があり，1－(2)③の(a)（ツベリクリン反応）又は(c)（血清ACE）を含む3 項目以上陽性。

除外規定

1. 原因既知あるいは別の病態の疾患、例えば悪性リンパ腫、結核、肺癌(癌性リンパ管症)、ベリリウム肺、塵肺、過敏性肺炎など。
2. 異物、癌等によるサルコイド局所反応。

1 主要事項

(1) 臨床症状：呼吸器症状（咳・息切れ），眼症状（霧視），皮膚症状（丘疹）など。
(2) 臨床所見・検査所見

① 胸郭内病変

(a) 胸部X 線・CT 所見（両側肺門リンパ節腫脹，びまん性陰影，血管・胸膜の変化など）
(b) 肺機能所見（％VC・DLco・PaO2 の低下）
(c) 気管支鏡所見（粘膜下血管のnetwork formation，結節など）
(d) 気管支肺胞洗浄液所見※1（総細胞数・リンパ球の増加，CD4／8 上昇）
(e) 胸腔鏡所見（結節，肥厚，胸水など）

② 胸郭外病変

(a) 眼病変（前部ぶどう膜炎，隅角結節，網膜血管周囲炎など）　→　眼サルコイドーシス
(b) 皮膚病変（結節，局面，びまん性浸潤，皮下結節，瘢痕浸潤）
(c) 表在リンパ節病変（無痛性腫脹）
(d) 心病変（伝導障害，期外収縮，心筋障害など）　→　心サルコイドーシス
(e) 唾液腺病変（耳下腺腫脹，角結膜乾燥，涙腺病変など）
(f) 神経系病変（脳神経，中枢神経障害など）
(g) 肝病変（黄疸，肝機能上昇，結節など）
(h) 骨病変（手足短骨の骨梁脱落など）
(i) 脾病変（腫脹など）
(j) 筋病変（腫瘤，筋力低下，萎縮など）
(k) 腎病変（持続性蛋白尿，高カルシウム血症，結石など）
(l) 胃病変（胃壁肥厚，ポリープなど）

③ 検査所見

(a) ツベルクリン反応陰性
(b) γグロブリン上昇
(c) 血清ACE 上昇
(d) 血清リゾチーム上昇
(e) 67Ga 集積像陽性（リンパ節，肺など）
(f) 気管支肺胞洗浄液の総細胞数・リンパ球増加，CD4／8 上昇

(3) 病理組織学的所見

類上皮細胞からなる乾酪性壊死を伴わない肉芽腫病変生検部位（リンパ節，経気管支肺生検，気管支壁，皮膚，肝，筋肉，心筋，結膜など）。クベイム反応も参考になる

治療

stage0やⅠ(BHL)では経過観察
stageⅡ(BHL＋肺陰影)、Ⅲ(肺陰影のみ)、Ⅳ(肺繊維化)では

1ステロイド(8割)　2免疫抑制剤メソトレキセート・アザチオプリン(難治性2割に)

予後

70%は2年以内に自然寛解。5-10%は難治性に進行。
死因の60%は心サルコイドーシスであり、心病変(刺激伝導障害)をきたす。

参考

1. サルコイドーシス - 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/entry/266

2. 認定基準 - 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/upload_files/043_s.pdf

3. 日本サルコイドーシス学会

http://www.jssog.com/www/top/shindan/shindankijyun.html

「免疫グロブリン」

　　[★]

英: immunoglobulin, Ig
同: 抗体
商: HBグロブリン、ヴェノグロブリン、ガンマーグロブリン、ガンマガード、ガンマグロブリン、グロブリン、グロベニン-I、サイモグロブリン、サングロポール、ゼットブリン、テタノセーラ、テタノブリン、テタノブリンIH、はぶ抗毒素、ヒスタグロビン、ベニロン-I、ヘパトセーラ、ヘブスブリン、ヘブスブリンIH、ポリグロビン、まむし抗毒素、抗Dグロブリン、抗D人免疫グロブリン、抗HBs人免疫グロブリン、破傷風グロブリン
関: 免疫、T細胞受容体、リンパ球抗原受容体; IgM、IgD、IgG、IgA、IgE

構造

H鎖とL鎖からなり、Igドメインをそれぞれ4つ(IgMとIgEは5つ)、2つもつ。

胎児の免疫グロブリン

胎児は母胎より免疫グロブリンをもらうが、生後六ヶ月で消失する (標準予防策実践マニュアル南江堂第2刷 p.12)
自分で抗体を作る能力は3-6歳で完成する (標準予防策実践マニュアル南江堂第2刷 p.12)

免疫グロブリンの特性 (IMM.161)

抗体	IgG₁	IgG₂	IgG₃	IgG₄	IgM	IgA₁	IgA₂	IgD	IgE
重鎖	γ₁	γ₂	γ₃	γ₄	μ	α₁	α₂	δ	ε
分子量	146	146	165	146	970	160	160	184	188
補体活性化(古典的経路)	++	+	+++	-	++++	-	-	-	-
補体活性化(代替経路)	-	-	-	-	-	+	-	-	-
胎盤通過	+++	+	++	±	-	-	-	-	-
食細胞FcRへの結合	+	-	+	±	-	+	+	-	+
肥満細胞・好塩基球への結合	-	-	-	-	-	-	-	-	+++
staphylococcal Protein Aとの反応性	+	+	±	+	-	-	-	-	-

免疫グロブリンの遺伝子再構成 (IMM.144)

多様性の獲得機構

多数のV遺伝子
VJとJDV遺伝子の組み換え
組み換え時の不正確性(塩基欠損、付加、N塩基)(CDR3)
体細胞突然変異(CDR1,CDR2)
H鎖とL鎖の組み合わせ

シグナル伝達

基準値

小児基準値研究班(編)：日本人小児の臨床検査基準値。日本公衆衛生協会、1997

SPE.704

	IgG		IgA		IgM
	♂	♀	♂	♀	♂	♀
1ヶ月	400 ～ 1030		ー～ 24		21 ～ 96
6ヶ月	290 ～ 950		8 ～ 50		46 ～ 176
1歳	460 ～ 1220	470 ～ 1210	16 ～ 128	14 ～ 98	57 ～ 260	81 ～ 314
3歳	530 ～ 1340	540 ～ 1340	25 ～ 174	22 ～ 150	63 ～ 279	86 ～ 332
6歳	630 ～ 1490	650 ～ 1530	45 ～ 258	38 ～ 238	72 ～ 305	92 ～ 353
12歳	750 ～ 1660	790 ～ 1740	71 ～ 352	63 ～ 373	72 ～ 306	100 ～ 380
成人	680 ～ 1620		84 ～ 438		380 ～ 1620