スタチン

HMG-CoA還元酵素阻害薬


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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2015/09/07 09:16:08」(JST)

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UpToDate Contents

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Japanese Journal

  • 胆石症の手術入院を契機として診断されたインスリノーマの1例
  • 高橋 憲史,大矢 敏裕,松本 広志,多胡 賢一,清水 尚,沼賀 有紀,家里 裕,横森 忠紘,竹吉 泉
  • The Kitakanto medical journal 61(1), 63-68, 2011-02-01
  • … 病理組織診断はislet cell tumor(typical case), ホルモン産生はインスリン(+), グルカゴン(一), ソマトスタチン(+/一)であった. …
  • NAID 120002789399
  • 日本発臨床研究の紹介と反省点を語る Introduction and summary of results: The ESTABLISH study: demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event ([日本内科学会]専門医部会)
  • 土肥 智貴,代田 浩之
  • 日本内科学会雑誌 100(4), 1100-1106, 2011-04-10
  • NAID 40018816593

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スタチン (Statin)、またはHMG-CoA還元酵素阻害薬は、HMG-CoA還元酵素の働きを 阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬物の総称である。 1973年に日本の遠藤章らによって最初のスタチンであるメバスタチンが発見されて以来 、 ...


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Fig. 1 スタチン投与による 300)スタチンとメトホルミンと スタチン系薬剤の開発スタチン治療の意義を スタチン (HMG-CoA還元酵素阻害剤 図:コレステロールとスタチン

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

  • 持続性ソマトスタチンアナログマイクロスフェア型徐放性製剤

販売名

サンドスタチンLAR筋注用10mg

組成

  • 本剤は専用分散液にて用時懸濁して用いる注射剤であり、それぞれ下記の成分・分量を含有する。

成分・含量注1)

  • 1バイアル中、オクトレオチド酢酸塩11.2mg(オクトレオチドとして10mg)

添加物注1)

  • 乳酸・グリコール酸共重合体(11:9)グルコースエステル 188.8mg
    D-マンニトール 41.0mg
  • 注1)本剤の実際の充填量は表示量より過量で、表示量を注射するに足りる量である。

禁忌

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

下記疾患に伴う諸症状の改善

  • 消化管ホルモン産生腫瘍(VIP産生腫瘍、カルチノイド症候群の特徴を示すカルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍)
  • *消化管神経内分泌腫瘍

下記疾患における成長ホルモン、ソマトメジン-C分泌過剰状態及び諸症状の改善

  • 先端巨大症・下垂体性巨人症(外科的処置、他剤による治療で効果が不十分な場合又は施行が困難な場合)

*消化管ホルモン産生腫瘍及び先端巨大症・下垂体性巨人症

  • オクトレオチド酢酸塩注射液により有効性及び忍容性が確認されている患者に投与すること。
  • 現在オクトレオチド酢酸塩注射液が投与されていない患者に本剤を投与する場合には、オクトレオチド酢酸塩注射液を2週間以上投与し、有効性及び忍容性を確認した上で本剤を投与すること。
  • 下垂体性巨人症については、脳性巨人症や染色体異常など他の原因による高身長例を鑑別し、下垂体性病変に由来するものであることを十分に確認すること。

消化管ホルモン産生腫瘍

  • 通常、成人にはオクトレオチドとして20mgを4週毎に3ヵ月間、殿部筋肉内に注射する。その後は症状により10mg、20mg又は30mgを4週毎に投与する。ただし、初回投与後2週間は薬物濃度が十分な濃度に達しないことから、本剤投与前に投与していた同一用量のオクトレオチド酢酸塩注射液を併用する。

*消化管神経内分泌腫瘍

  • 通常、成人にはオクトレオチドとして30mgを4週毎に、殿部筋肉内に注射する。なお、患者の状態により適宜減量すること。

先端巨大症・下垂体性巨人症

  • 通常、成人にはオクトレオチドとして20mgを4週毎に3ヵ月間、殿部筋肉内に注射する。その後は病態に応じて10mg、20mg又は30mgを4週毎に投与するが、30mg投与で効果が不十分な場合に限り40mgまで増量できる。

消化管ホルモン産生腫瘍

  • 本剤投与中に症状が悪化した場合は、オクトレオチド酢酸塩注射液を併用することが望ましい。

先端巨大症・下垂体性巨人症

  • 用量は、成長ホルモン濃度、インスリン様成長因子-I/ソマトメジン-C濃度及び臨床症状により10mg単位で適宜増減できる。
  • 40mgの投与にあたっては、20mgずつを異なる2箇所に注射する。


重大な副作用

**アナフィラキシー

(頻度不明)

  • オクトレオチド酢酸塩製剤を投与した場合、血圧低下、呼吸困難、気管支痙攣等のアナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、皮疹、そう痒、蕁麻疹、発疹を伴う末梢性の浮腫等があらわれた場合には適切な処置を行うこと。また、その後の投与は行わないこと。

*徐脈

(1.3%)

  • オクトレオチド酢酸塩製剤を投与した場合、重篤な徐脈を起こすことがあるので、観察を十分に行い、徐脈が認められた場合には必要に応じて適切な処置を行うこと。また、徐脈が認められた場合、β-遮断剤、カルシウム拮抗剤等の徐脈作用を有する薬剤又は水分や電解質を補正する薬剤を投与している患者では、必要に応じてこれらの用量を調節すること。

薬効薬理

  • 本剤はVIP産生腫瘍患者において血中VIP濃度を低下させる。13,14)
  • 本剤はカルチノイド症候群の患者において、セロトニンの主要代謝物である5-HIAAの尿中排泄量を低下させる。15)
  • 本剤はガストリン産生腫瘍患者において血中ガストリン濃度を低下させる。16)
  • 本剤は先端巨大症患者の下垂体腺腫細胞からのGH放出を抑制する(in vivo17)in vitro18))。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

  • オクトレオチド酢酸塩(Octreotide Acetate)

化学名

  • (−)-D-Phenylalanyl-L-cysteinyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-threonyl-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-L-cysteinamide cyclic(2→7)disulfide diacetate

分子式

  • C49H66N10O10S2・2CH3COOH

分子量

  • 1139.34

性状

  • 白色〜微黄白色の粉末で、わずかに酢酸臭がある。水に極めて溶けやすく、メタノール、酢酸(100)、エタノール(95)又は1-ブタノールに溶けやすく、アセトニトリルに極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。本品の水溶液(1→100)のpHは5.0〜7.0である。吸湿性である。

★リンクテーブル★
国試過去問111F029」「111G064」「111D046」「104I046」「112C027
リンク元HMG-CoA還元酵素阻害薬」「高脂血症治療薬」「高中性脂肪血症
拡張検索ピタバスタチン」「トリコスタチンA」「ソマトスタチン受容体シンチグラフィ

111F029」

  [★]

  • 次の文を読み、28、29の問いに答えよ。
  • 62歳の男性。右下肢の痛みを主訴に来院した。
  • 現病歴:半年前から散歩の際に右下肢の疲れやすさを自覚していた。1か月前から15分程度の平地歩行で右下肢の痛みが出現するようになった。しばらく立ち止まっていると痛みが軽快して再び歩くことができた。様子をみていたが同様の症状が続くため受診した。
  • 既往歴:45歳から高血圧症、脂質異常症および高尿酸血症。55歳から心房細動。57歳から逆流性食道炎。アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害薬)、尿酸排泄促進薬、抗凝固薬およびプロトンポンプ阻害薬を処方されている。
  • 生活歴:喫煙は30本/日を42年間。飲酒はビール500mL/日を42年間。営業職で外食が多い。
  • 家族歴:父親が82歳で大動脈瘤破裂。母親が84歳で脳梗塞。
  • 現症:意識は清明。身長 172cm、体重 82kg。体温 36.2℃。脈拍 92/分、整。血圧は右上腕で142/92mmHg。呼吸数 16/分。SpO2 98%(room air)。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。頸静脈の怒張を認めない。両頸部および両鎖骨上部に血管雑音を聴取しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。腸雑音を聴取する。腹部大動脈の拍動を触知しない。両鼠径部に血管雑音を聴取しない。四肢末梢に皮膚潰瘍を認めない。
  • 検査所見:尿所見:蛋白(-)、糖(-)、ケトン体(-)、潜血(-)。血液所見:赤血球 537万、Hb 17.4g/dL、Ht 54%、白血球 6,300、血小板 22万、PT-INR 2.1(基準 0.9~1.1)。血液生化学所見:総蛋白 7.4g/dL、アルブミン 3.8g/dL、総ビリルビン 1.0mg/dL、直接ビリルビン 0.3mg/dL、AST 26U/L、ALT 18U/L、LD 182U/L(基準 176~353)、ALP 320U/L(基準 115~359)、γ-GTP 142U/L(基準8~50)、CK 120U/L(基準30~140)、尿素窒素 22mg/dL、クレアチニン 1.2mg/dL、尿酸 7.2mg/dL、血糖 108mg/dL、総コレステロール 278mg/dL、トリグリセリド 356mg/dL、HDLコレステロール 48mg/dL、Na 140mEq/L、K 3.9mEq/L、Cl 98mEq/L。
  • 抗血小板作用を有する血管拡張薬を追加する場合、服用中の薬剤で副作用が出現する可能性が高まるのはどれか。


[正答]


※国試ナビ4※ 111F028]←[国試_111]→[111F030

111G064」

  [★]

  • 次の文を読み、63~65の問いに答えよ。
  • 84歳の女性。失神と眼前暗黒感とを主訴に来院した。
  • 現病歴:1週間前から時々気が遠くなるようなふらつきを自覚していたが、本日、朝食前に突然眼前暗黒感を自覚し意識が消失した。意識はすぐに回復したが、心配になり長女に付き添われて救急外来を受診した。
  • 既往歴:60歳ごろから高血圧症と脂質異常症。75歳ごろから骨粗鬆症と逆流性食道炎。80歳ごろから心不全と心房細動で内服治療中。アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬、スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害薬)、ビスホスホネート製剤、プロトンポンプ阻害薬およびジゴキシンを処方されている。
  • 生活歴:ADLは自立している。長女夫婦と3人暮らし。喫煙歴と飲酒歴はない。
  • 家族歴:父親が心筋梗塞で死亡。母親が胃癌で死亡。
  • 現症:意識は清明。身長 150cm、体重 42kg。体温 35.8℃。脈拍 36/分、不整。血圧 152/70mmHg。呼吸数 20/分。SpO2 96%(room air)。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。心尖部を最強点とするⅡ/Ⅵの汎収縮期雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。下腿に浮腫を認めない。神経学的所見に異常を認めない。
  • 検査所見:尿所見:蛋白(±)、糖(-)、沈渣に白血球を認めない。血液所見:赤血球 352万、Hb 11.8g/dL、Ht 36%、白血球 5,800、血小板 16万。血液生化学所見:総蛋白 6.8g/dL、アルブミン 3.9g/dL、AST 28U/L、ALT 32U/L、ALP 164U/L(基準 115~359)、CK 45U/L(基準 30~140)、尿素窒素 24mg/dL、クレアチニン 1.4mg/dL、血糖 110mg/dL、HbA1c 5.7%(基準 4.6~6.2)、Na 133mEq/L、K 3.6mEq/L、Cl 97mEq/L。CRP 0.3mg/dL。
  • 中止すべき薬剤はどれか。


[正答]


※国試ナビ4※ 111G063]←[国試_111]→[111G065

111D046」

  [★]

  • 83歳の女性。全身の衰弱のため、心配した介護施設の職員に伴われて来院した。2か月前から介助がないと立ち上がれなくなった。1か月前からさらに活気がなくなり、1週間前から食事量も減少してきた。脳梗塞後遺症の左不全片麻痺、高血圧症、脂質異常症、骨粗鬆症および便秘のため、アスピリン、カルシウム拮抗薬、スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害薬)、活性型ビタミンD、酸化マグネシウム及びプロトンポンプ阻害薬を内服している。意識レベルはJCSⅠ-2。血圧 126/62mmHg。尿所見:蛋白(-)、潜血(-)。血液所見:赤血球 302万、Hb 9.7g/dL、Ht 30%、白血球 5,700、血小板 14万。血液生化学所見:総蛋白 6.3g/dL、アルブミン 3.3g/dL、AST 11U/L、ALT 16U/L、CK 97U/L(基準 30~140)、尿素窒素 28mg/dL、クレアチニン 2.8mg/dL、LDLコレステロール 120mg/dL、Na 134mEq/L、K 4.5mEq/L、Cl 100mEq/L、Ca 12.5mg/dL、P 3.1mg/dL、Mg 2.5mg/dL(基準 1.8~2.5)。
  • この患者の衰弱の原因として最も考えられる薬剤はどれか。


[正答]


※国試ナビ4※ 111D045]←[国試_111]→[111D047

104I046」

  [★]

  • 67歳の男性。労作時胸痛の再発を主訴に来院した。10年前に胃潰瘍の既往がある。4か月前に狭心症高血圧高尿酸血症および高脂血症と診断され、経皮的冠動脈ステント留置術を受けた。その後は胸痛が消失し体調が良かったため、自己判断で1週前から処方薬の内服を中断していた。意識は清明。身長168cm、体重68kg、脈拍72/分、整。血圧132/78mmHg。心尖部でIV音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。下肢浮腫を認めない。
  • 以前服薬していた薬剤の中で、中断が労作時胸痛の再発に最も影響したのはどれか。


[正答]


※国試ナビ4※ 104I045]←[国試_104]→[104I047

112C027」

  [★]

  • 68歳の女性。左下腿の腫脹を主訴に来院した。3日前に転倒し左下腿を打撲した。徐々に腫脹が強くなり、心配になって受診した。脂質異常症、高血圧症、糖尿病および心房細動で内服治療中である。現在服用中の薬剤は、スタチン、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬、ビグアナイド薬およびワルファリンである。左下腿後面の写真(別冊No. 4)を別に示す。
  • この病変に関係しているのはどれか。



[正答]


※国試ナビ4※ 112C026]←[国試_112]→[112C028

HMG-CoA還元酵素阻害薬」

  [★]

HMG-CoA reductase inhibitor
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬 hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitorスタチン statin
高脂血症治療薬高脂血症コレステロールの生合成HMG-CoA還元酵素 HMG-CoA reductase

特徴

  • 強力なコレステロール低下作用
アトルバスタチンの場合
血清TC低下率30%
血清LDL-C低下率41%
血清TG低下作用
TG250-350mg/dl 380
TG350-450mg/dl 470
プラバスタチンは水溶性。(⇔脂溶性だとどこでも入っていく→全身性に作用する)
プラバスタチンの輸送担体は肝臓にしかない→臓器選択性↑→安全性↑
CYP3A4との相互作用がない

種類

CYP
代謝による
分類
薬物 商品名 性質1) CYP代謝
2)
代謝物の活性
3)
排泄形態
3)
bioavailability
(%) 3)
尿中排泄
(%) 2)
半減期
(hr) 2)
定性 定量(LogP)
非代謝型 プラバスタチン メバロチン 水溶性 -0.47 ほとんどなし 未変化体 18 20 1ー2
ロスバスタチン クレストール 水溶性   ー 5) 未変化体 5) 29 10 5) 15~19 5)
ピタバスタチン リバロ 脂溶性 1.49 未変化体 60 <2 11
代謝型 フルバスタチン ローコール 脂溶性 1.73 CYP2C9 なし 代謝物 10-35 <6 1.2
シンバスタチン リポバス 脂溶性 4.4 CYP3A4 あり 代謝物 <5 13 1ー2
アトルバスタチン リピトール 脂溶性 1.53 CYP3A4 あり (データ無し) 12 2 14
1)Prog Med, 18:957-962,1998. 2)Heart, 85:259-264,2001. 3)PHarmacol Ther, 80:1-34 改変 4)興和(株)社内資料 5)添付文書

作用機序

  • HMG-CoA reductaseを競合阻害→肝内コレステロール産生↓→肝LDL受容体発現↑→血中LDL↓
HMG-CoA reductaseHMG-CoAからmevalonate産生を触媒

副作用

原因:メバロン酸合成↓→CoQ↓→ミトコンドリア機能異常。Cl-の細胞膜透過性の変化
  • 2. CYPを介する薬物相互作用
CYP 代謝されるスタチン 代謝される薬物 強く阻害する薬物
CYP2C9 フルバスタチン ワーファリン
ジクロフェナク
フェニトイン
サルファ剤
ST合剤
CYP3A4 シンバスタチン
セリバスタチン
アトルバスタチン
ニフェジピン
シクロスポリン
ジルチアゼム
など多数
エリスロマイシン
シメチジン
イトラコナゾール
ベラパミル
薬物相互作用によりCYP3A4の働きが阻害されると、横紋筋融解症の引き金となりうる
  • 3. 肝障害
脂溶性HMG-CoA還元酵素阻害薬は重篤な肝障害を起こす
  • 4. CK上昇
This was suggested by a study showing greater increases in post-marathon CK levels in individuals receiving statins; older runners receiving statins exhibited more susceptibility to CK elevations than younger runners. These elevations in CK were, however, mild and subclinical, which suggests that trained individuals need not discontinue statin therapy prior to a race.(uptodate)
軽度であれば(マラソンの)習熟者はレース前にスタチンを中止をする必要がないことを示唆する。

禁忌

  • 妊婦

高脂血症治療薬」

  [★]

lipid-lowering drug, lipid-lowering agent
脂質異常症
  Cho TG LDL-C↓ HDL-C↑ TG↓ 副作用
HMG-CoA還元酵素阻害薬 Choの合成阻害
→LDL受容体増加
    発疹、胃不快感、肝障害、
筋肉痛、筋脱力、横紋筋融解症
フィブラート系薬物   VLDL産生抑制
→VLDL,IDL異化促進
単独で、横紋筋融解症
腹痛、下痢、嘔吐などの腹部症状、肝障害
ニコチン酸系薬 VLDL分泌抑制 皮膚、特に顔面および上半身の紅潮、掻痒感
肝障害、胃腸障害、耐糖能の悪化、尿酸値上昇
陰イオン交換樹脂系薬物 胆汁酸再吸収抑制       腹部膨満感、便秘、肝障害
ビフェニル化合物 Choの胆汁排泄促進       肝障害、胃腸障害、耐糖能の悪化、尿酸値上昇発疹
まれにQT延長にともなう不整脈
EPA製剤   VLDL産生抑制
→VLDL異化促進
    胃部不快感、腹痛、下痢などの腹部症状
肝障害、出血傾向


分類 脂質代謝への影響 副作用
LDL-C TG HDL-C
スタチン ↓↓↓ 横紋筋融解症、筋肉痛や脱力感などミオパチー様症状、肝障害、認知機能障害、空腹時血糖値およびHbA1c値の上昇、間質性肺炎など
陰イオン交換樹脂 ↓↓ 消化器症状、脂溶性ビタミンの吸収障害。ジギタリス、ワルファリンとの併用ではそれら薬剤の薬効が減弱しうる。
小腸コレステロールトランスポーター阻害薬 ↓↓ 消化器症状、肝障害、CK上昇
フィブラート ↓↓↓ ↑↑ 横紋筋融解症、肝障害など
ニコチン酸誘導体 ↓↓ 顔面潮紅や頭痛など(日本人では多いといわれている。少量から開始して漸増したり、アスピリンを併用することで副作用は回避可能なことがある)
プロブコール ↓↓ 可逆性のQT延長や消化器症状など
多価不飽和脂肪酸 消化器症状、出血傾向や発疹など
↓↓↓:≦-25% ↓↓:-25%< ≦-20% ↓:-20%< ≦-10% ー:-10%< ≦10% ↑:10%< ≦20% ↑↑:20%< ≦30%

高脂血症治療薬一覧

高中性脂肪血症」

  [★]

hypertriglyceridemia
高トリグリセリド血症高トリグリセライド血症脂質異常症


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重症度

  • 正常   :150mg/dl以下
  • 境界型  :150-199mg/dl
  • 高値   :200-499mg/dl
  • 非常に高値:500mg/dl

原因

臨床的意義

  • 500md/dl以下の場合は非薬物療法(食事療法、接酒、減量、有酸素運動)
  • 500mg/dl以上の場合、フィブラート系薬剤の治療適応
  • 1000mg/dlを超えると膵炎のリスクがある。

治療薬

ピタバスタチン」

  [★]

pitavastatin
ピタバスタチンカルシウム pitavastatin calcium
リバロ
スタチン

トリコスタチンA」

  [★]

trichostatin AtrichostatinTSA
トリコスタチン

ソマトスタチン受容体シンチグラフィ」

  [★]

somatostatin receptor scintigraphy, SRS