概念

1. 骨髄中に形質細胞が腫瘍性に増加する造血器腫瘍

疫学

60歳以上の高齢者に多く、40歳以下では稀。
男性に多く、好発年齢は50-70歳代。

症状

全身倦怠感、腰痛など

ISS病期分類

これまで骨髄腫の病期分類にはDurie&Salmonの病期分類が使用されてきたが、Ⅰ期とⅡ期に統計学的有意差を認めなかったため、ISSの病期分類が提唱された。病期と生存期間は相関が認められ、余後の予測に有効である。分類はβ2MG量とAlb量によって決まる。

表

stage1	血清β2MG<3.5mg/lかつ
stage1	血清Alb≧3.5g/dl
stage2	1,3以外(血清β2MG :3.5<,<5.5もしくは血清β2MG<3.5かつAlb<3.5)
stage3	血清β2MG≧5.5mg/l

UpToDate Contents

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1. 多発性骨髄腫の治療プロトコル treatment protocols for multiple myeloma
2. 多発性骨髄腫の臨床的特徴、検査所見、および診断 clinical features laboratory manifestations and diagnosis of multiple myeloma
3. 多発性骨髄腫における病期分類および予後研究 staging and prognostic studies in multiple myeloma
4. 多発性骨髄腫の病理生物学 pathobiology of multiple myeloma
5. 多発性骨髄腫患者における初期療法の決定 determination of initial therapy in patients with multiple myeloma

Japanese Journal

多発性骨髄腫に対するsiRNA創薬 (第5土曜特集 RNA医学・医療--あらたな診断・治療を拓く) -- (RNAを利用する新しい医薬・医療)

芦原英司,前川平
医学のあゆみ 238(5), 547-552, 2011-07-30
NAID 40018906017

多発性骨髄腫の腫瘍マーカー (特集腫瘍マーカー--その今日的解釈(理解)と応用) -- (血液疾患)

大川豊
成人病と生活習慣病 41(6), 704-708, 2011-06
NAID 40018903537

多発性骨髄腫治療薬サリドマイド(サレドカプセル)の開発 (特集血液悪性疾患の分子標的療法)

国村直,栃川宜永
細胞 43(4), 147-151, 2011-04
NAID 40018878389

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★リンクテーブル★

国試過去問	「102I077」
リンク元	「脂質異常症」「マクログロブリン血症」「ユーイング肉腫」「赤血球沈降速度」「形質細胞腫」
拡張検索	「BJP型骨髄腫」「骨硬化性骨髄腫」「骨髄腫細胞」「内皮性骨髄腫」
関連記事	「骨髄」「腫」

「102I077」

　　[★]

29歳の男性。両側の股関節痛を主訴に来院した。6か月前から誘因なく両側の股関節痛が出現し、徐々に増強して跛行を自覚するようになった。既往歴は特にない。飲酒はウイスキー360mg／日を6年間。股関節エックス線単純写真正面像を以下に示す。
考えられるのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［102I076］←［国試_102］→［102I078］

「脂質異常症」

　　[★]

英: dyslipidemia
同: 高脂血症 hyperlipidemia、脂質代謝異常 lipoprotein disorders
関: 高脂血症治療薬、リポ蛋白

定義

血清：~~Total-CHO≧220 mg/dl~~。LDL-C≧140 mg/dl。TG≧150 mg/dl。HDL-C＜40 mg/dl

病型

原発性

家族性
特発性

二次性

分類

原発性高脂血症のWHO分類

型分類			増加するリポ蛋白	血清脂質の変動	コレステロール (mg/dl)	トリグリセリド (mg/dl)
正常			-	-	<220	<150
I型高脂血症	高カイロミクロン血症	hyperchylomicronemia	カイロミクロン	中性脂肪著明増加	<260	>1000
IIa型高脂血症	高コレステロール血症	hypercholesterolemia	LDL	コレステロール増加	>220	>150
IIb型高脂血症	複合型高脂血症	combined hyperlipidemia	LDL, VLDL	コレステロールと中性脂肪増加	>220	150-300
III型高脂血症	異常βリポ蛋白血症	dysbetalipoproteinemia	IDL	電気泳動でbroad β	350-500	350-500
IV型高脂血症	高トリグリセリド血症	hypertriglyceridemia	VLDL	中性脂肪増加	<240	200-1000
V型高脂血症	複合型高トリグリセリド血症	mixed hypertriglyceridemia	カイロミクロン, VLDL	中性脂肪著明増加	<300	>1000

原発性高脂血症の型分類 (臨床検査法提要第32版 p.533)

		I型	II型		III型	IV型	V型
		I型	IIa型	IIb型	III型	IV型	V型
		高カイロミクロン血症	高コレステロール血症	複合型高脂血症	異常βリポ蛋白血症	高トリグリセリド血症	複合型高トリグリセリド血症
増加リポ蛋白	CM	＋＋					＋
	VLDL			＋		＋	＋
	IDL				＋
	LDL		＋	＋
血漿脂質	TC	＋	＋＋＋	＋＋	＋＋	/＋	＋
	TG	＋＋＋		＋＋	＋＋	＋＋	＋＋＋
	TC/TG	＜0.2	＞1.6	不定	≒	0.6-1.6	＜0.6
病因		・LPL欠損・アポCII欠損 (外因性高脂血症)	LDL受容体異常	不明	アポE異常 (E2/E2など)	不明 (内因性高脂血症)	LPL欠損へテロ(一部) (外因性高脂血症 and (内因性混合型高脂血症)
臨床所見	発症時期	小児期	小児期～成人		成人	成人	小児期～成人
	肝脾肥大	＋＋＋	－		＋	＋＋＋脾のみ	＋＋＋
	腹痛	＋				＋	＋
	膵炎	＋					＋
	網膜脂血症	＋					＋
	肥満					＋	＋
	角膜輪		＋		＋
	冠動脈疾患	まれ	最も高率		高率	中程度	比較的まれ
	黄色腫	発疹状	黄色板状結節状腱黄色腫		手掌線結節状発疹状		発疹状
	耐糖能	正常	正常		正常	異常多い	異常多い
	高尿酸血症	なし	なし		少ない	多い	多い
遺伝		劣性遺伝	優性遺伝		劣性遺伝	優性遺伝	不明
頻度		まれ	多い 500人中 1人(ヘテロ) 100万人中 1人(ホモ)	多い 200人中 1人	少ない 1万人中 2-3人	最も多い	まれ
血清静置試験		上層：乳濁	透明	わずかに混濁	混濁、時にミルク状	混濁	上層：乳濁
血清静置試験		下層：透明	透明	わずかに混濁	混濁、時にミルク状	混濁	下層：混濁
特徴				small dense LDL の存在	broad β

頻度：IIa > IIb > IV
遺伝(AR)I, III　(AD)その他
症状

動脈硬化：IIa,IIb,III
膵炎：TG多い：I,IV,V

TC優位に多いのがIIa, TG優位に多いのがIV
リポ蛋白のパターンは、IIa + IV = IIb　で　IIIはその中間(IDL)。I +　IV = V

原発性高脂血症

		血清TG	血清TC
内分泌代謝疾患	甲状腺機能低下症		+++
	クッシング症候群	+	++
	先端性肥大症	+
	糖尿病	+++	+～++
	痛風	+
	神経性食思不振症		++
	ウェルナー症候群		++
肝疾患	閉塞性肝・胆道疾患		+++
肝疾患	肝癌		++
腎疾患	ネフローゼ症候群	++	+++
腎疾患	慢性腎不全	+++
免疫異常	全身性エリテマトーデス	+++
免疫異常	骨髄腫	++	+
薬剤など	サイアザイド	+	+
	β遮断薬	+
	シクロスポリン		+
	経口避妊薬	+++

リスク別脂質管理目標値 (http://jas.umin.ac.jp/pdf/guideline_summary.pdf)

	治療方針の原則	カテゴリー			脂質管理目標値（mg/dL）
		リスク群		LDL-C以外の主要危険因子	LDL-C	HDL-C	TG
一次予防	まず生活習慣の改善を行った後、薬物治療の適応を考慮する	I	低リスク群	0	＜160	≧40	＜150
		II	中リスク群	1～2	＜140
		III	高リスク群	3以上	＜120
二次予防	生活習慣の改善とともに薬物治療を考慮する	冠動脈疾患の既往			＜100

LDL－C値以外の主要危険因子

加齢(男性≧４５歳、女性≧５５歳）、高血圧、糖尿病(耐糖能異常を含む）、喫煙、冠動脈疾患の家族歴、低HDL－C血症(＜４０mg/dL）
糖尿病、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症の合併はカテゴリーIIIとする。

「マクログロブリン血症」

　　[★]

英: macroglobulinemia
同: ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症 Waldenström macroglobulinemia Waldenstrom macroglobulinemia WM、原発性マクログロブリン血症 primary macroglobulinemia、マクログロブリネミア
関: 単クローン性免疫グロブリン血症。高γグロブリン血症

first aid step1 2006 p.304

Bence Jones protein：multiple myeloma(κ/λ Ig light chains in urine), Waldenström's macroglobulinemia (IgM)
monoclonal antibody spike：multiple myeloma (M protein = IgG/IgA), MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance), Waldenström's macroglobulinemia (M protein = IgM)

	ALL	ALL(バーキット型)	悪性リンパ腫、CLL	マクログロブリン血症	骨髄腫
分化段階	前駆B細胞	未熟B細胞	成熟B細胞		形質細胞
細胞表面免疫グロブリン	－	＋	＋	±	－
免疫グロブリン分泌	－	－	－	＋	＋

WCH.2669

pathologic feature	MCL	B-cell CLL	FL	MZL	WM	MM
paraprotein	None	Small IgG or IgM	Usually none	Small IgM	IgM (large)	IgA, IgG
morphology	Centrocyte-like; small-to-medium-sized lymphocytes	Small lymphocyte with clumped chromatin	Follicle center cells (follicular pattern)	Monocytoid B cells, heterogeneous	Plasmacytoid lymphocytes and plasma cells	Plasma cells
surface Ig	＋	＋	＋	＋	＋	＋
cytoplasmic Ig	－	－	－	－	＋＋	＋＋＋
CD19	＋	＋	＋	＋	＋	＋
CD20	＋＋	＋	＋＋	＋	＋	15% CD20+
CD23	－	＋	±	－	－	－
CD22	＋	－	－	＋	＋	－
CD38	－	±	－	－	＋	＋＋
CD138	－	－	－	－	＋	＋＋
CD5	＋	＋	－	－	Usually CD5-	－
CDlO	±	－	＋	－	－	－
cytogenetic aberrations	t(11;14)(q13;q32), cyclin Dl+	13q-, 6q-, +12, 11q23-	t(14;18)(q32; q21), bcl-2+	t(11;18)(q21; q21), +3	6q-	t(4;14)(p16.3;q32),t(11;14)(q13;q32),t(14;16)(q32;q23), other +14q32,13q-, aneuploidy
somatic hypermutation	？	＋, 50%; -, 50%	＋＋	＋＋	＋＋＋	＋＋＋
bone marrow involvement (%)	25	～100	85	50	＞90	100
bone lytic lesions	No	No	No	No	5%	70%

概念

病因

疫学

60-70歳

症状

also see WCH.2671

血管粘稠度上昇　＋　病的蛋白質による血管内皮損傷：[眼症状] ソーセージ様の網膜血管のうっ滞・拡張、網膜出血、綿花様白斑、網膜静脈閉塞症、滲出性網膜剥離
リンパ球の浸潤による症状：weakness, 体重減少、骨痛、肝脾腫、リンパ節腫

診断

鑑別診断

慢性リンパ性白血球、骨髄腫(IgM myeloma: bone lesion, CD138+ plamac cell infiltration)、kymphocytic lymphoma

myelomaとの共通点と異差

HIM.706

共通点：

症状：weakness、疲労、反復感染

WMに特徴的：

lymphadenopathy、hepatosplenomegalyがあること。bone lesionや高カルシウム血症は起こさない。(大きさの違いから？)IgMは殆ど人から排泄されないし、-20%の人しかBJPを排泄しないから、腎病変は一般的でない。

WMでより一般的：

鼻出血、視力障害(visual disturbance)、神経症状(めまい、頭痛、一時的な麻痺)

QB.G-269 WCH.2671

	多発性骨髄腫	マクログロブリン血症
	多発性骨髄腫	ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症
	MM	WM
病変のfocus	主に骨髄	主にリンパ組織	集積することで出現する症状が異なる
腫瘍細胞	形質細胞	やや幼弱なB細胞
赤血球連戦形成	＋	＋＋＋	IgMのせい
出血傾向	少	多	IgMのせい
肝脾腫、リンパ節腫脹	少	多
骨破壊	70％	5％
過粘稠度症候群	少	多	IgMのせい
M蛋白	IgG,IgA,IgD,IgE,BJP	IgM
腎障害	多	少	IgMは糸球体濾過されにくい
眼底変化	少	多	IgMのせい
年齢	40-60歳代	40-70歳代

検査

血算

赤沈：高度促進
貧血
白血球：増多(リンパ球様細胞の増多)
血小板：減少　　←　　MMより頻度は低い、はず。一般的でなく、病気の末期まで出現しない(WCH.2671)。患者のほとんどが正常範囲内で、10万/ul以下であるのはほんの9%の患者であり、本疾患における血小板減少症の有病率は22%と報告されている(WCH.2671)。

血液生化学

尿検査

尿タンパク：陽性(10%でBJPが見られる。)

治療

アルキル化剤(メルファラン、シクロホスファミド)　＋　プレドニゾロン

予後

USMLE

Q book p.246 41

「ユーイング肉腫」

　　[★]

英: Ewing's sarcoma, Ewing sarcoma
同: Ewing肉腫、primitive neuroectodermal tumor PNET、ユーイング腫瘍 Ewing腫瘍 Ewing's tumor、内皮性骨髄腫 endothelial myeloma
ラ: sarcoma Ewingi
関: 骨腫瘍。骨肉腫

概念

1921年ユーイングによって報告された未分化の高悪性度小円形細胞肉腫。
発生母細胞は神経外胚葉。原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)ととの関連が議論されているが、ユーイング肉腫の方がより未分化であると考えられている。

疫学

骨肉腫、骨髄腫、軟骨肉腫に次いで多い。
10-30歳で見られるが、10代から10代未満に好発し、80%が20歳以下である。骨肉腫より若年者に好発する。
男女比 = 2:1

好発部位

大腿骨、脛骨、上腕骨に好発するが、長幹骨の骨幹部(SOR.326)～骨幹端部に発生することも多い。
骨盤、大腿骨、上腕骨、脛骨の順に好発する(SOR.326)。

病理

小型円形細胞が密に増殖。細胞質にグリコーゲンを有する。壊死巣が著明である。腫瘍細胞間に好銀線維を認めないことで悪性リンパ腫や神経芽細胞腫の骨転移と鑑別される。(SOR.326)
免疫組織学的所見：NSE, HBA71陽性
染色体異常：t(11;22)(q24;q12) EWS/FLI-1、t(21;22)(q22;q12) EWS/ERG

症状

初発症状：疼痛、腫脹、全身症状(白血球増多、発熱)　　←　骨肉腫は炎症に基づく全身症状がない。

検査

血液検査

白血球増多、CRP上昇、赤沈亢進　←　炎症反応を反映
ALP3上昇しない？？？

単純X線写真

特徴：骨皮質を破壊しつくす前にフォルクマン管を介して軟部組織に浸潤し骨外に浸潤する。このために骨膜を持ち上げ骨膜反応を呈する。(SOR.326)
骨膜反応：たまねぎの皮様(onion skin appearance)
斑点状、蚕喰状の骨吸収破壊像

治療

化学療法：術前・術後化学療法(VCR、ACTD、CYC、ADR：VAC療法＋ADR)
放射線療法
手術療法：基本的には広範囲切除術による患肢温存手術。患肢切断・離断術。

予後

予後不良
日本での5年累積生存率は45%

参考

1. onion peal - 単純X線写真

http://www.daviddarling.info/images/Ewings_sarcoma.jpg

2. 病理

http://www.mda-sy.com/pathology/JPEG3/BONE059.JPG

3. ユーイング肉腫ファミリー腫瘍の治療（PDQ®）

http://cancerinfo.tri-kobe.org/pdq/summary/japanese-s.jsp?Pdq_ID=CDR0000062841

4. ユーイング肉腫 - 発行冊子・資料 « がんの子供を守る会

患者向けの冊子、分かりやすい

http://www.ccaj-found.or.jp/wp-content/uploads/pdf/leaflet11.pdf

5. 小児がんのガイドライン、近々公開予定らしいが、いつ？

http://www.jsco-cpg.jp/item/07/index.html

6. [free PDF]ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(ESFT)

2005年にかかれた治療ガイドライン。総論としてもまとまっている

http://ci.nii.ac.jp/naid/110003969566

骨肉腫とユーイング肉腫

	骨肉腫	ユーイング肉腫
概念	類骨を形成する悪性骨腫瘍骨組織に原発し、腫瘍細胞が直接類骨あるいは骨組織を形成する。	分化の高悪性度小円形細胞肉腫。発生母細胞は神経外胚葉
疫学	15歳ピーク 10歳代:60% 20歳代:15% 男性にやや多い	10-30歳で見られるが、10代から10代未満に好発し、80%が20歳以下である。骨肉腫より若年者に好発する。男女比 = 2:1
疫学	原発性悪性骨腫様のなかで最多	骨肉腫、骨髄腫、軟骨肉腫に次いで多い。
好発部位	大腿骨遠位脛骨近位合わせて75% 次いで上腕骨近位	長幹骨の骨幹部骨盤、大腿骨、上腕骨、脛骨の順に好発する
症状	腫脹、疼痛、腫瘍の増大で発赤、局所熱感、静脈怒張	疼痛、腫脹、全身症状(白血球増多、発熱)
血液検査	血清アルカリフォスファターゼ、乳酸脱水素酵素	白血球増多、CRP上昇、赤沈亢進
単純X線写真	骨硬化を伴わない骨破壊、種々の程度の腫瘍性骨新生(境界不明瞭の淡い綿花様、綿球様の骨硬化) 外骨膜反応(コットマン三角、スピクラ形成)	骨皮質を破壊しつくす前にフォルクマン管を介して軟部組織に浸潤し骨外に浸潤する。このために骨膜を持ち上げ骨膜反応(たまねぎの皮様(onion skin appearance))を呈する。斑点状、蚕喰状の骨吸収破壊像
転移	血行性、肺転移
予後	5年生存率50-70%	予後不良日本での5年累積生存率は45%

「赤血球沈降速度」

　　[★]

sedimentation
英: erythrocyte sedimentation rate, ESR
同: 赤沈, 血沈 blood sedimentation rate, BSR
関: [[]]

概念

抗凝固剤を加えた全血中の赤血球が自然凝集により沈降する速度。
自然凝集は正電荷または負電荷をもつ血漿蛋白質のバランスを反映する。
炎症により正電荷をもつ蛋白質が増加し、負電荷をもつ蛋白質が減少するので、炎症のマーカーとして用いられている。

大きいほど赤血球同士が凝集して沈降する速度が高まっていることを示す

基準値

一時間値で評価

全血+クエン酸(臨床検査法提要第32版 p.1790)

M：2-10 mm

F：3-15 mm

男性で10mm/h以上、女性で15mm/h以上で赤沈促進と判定

赤沈の起こるメカニズム (OLM.138)

赤沈に関与する成分は以下の通り

負に帯電：赤血球、アルブミン　→　増加により赤沈↓
正に帯電：αグロブリン(α1-グロブリン)、γグロブリン、フィブリノゲン　→　増加により赤沈↑

赤血球は負に帯電しており、電気的反発力により凝集塊の形成が妨げられている。赤血球数が増加すると、赤血球同士が反発しあうことで赤沈が遅れ、赤沈が減少する。
アルブミンは負に帯電しており、赤血球同士を反発させることで凝集を妨げる。これにより赤沈が遅れ、赤沈が減少する。
正に帯電した物質の存在により赤血球の電荷が打ち消され、赤血球の凝集が促進される。これにより赤沈が増加する。

測定方法 (OLM.137)

Westergren法
3.28%(109mmol/l)クエン酸ナトリウム(Na3C6H5O7･H2O)液と血液を1:4の割合に混合し、内径2.55±0.15mm、前腸300±1.5mmのWestergren肝に吸い上げ、これを正確に垂直に立てて18-25℃に整地し、1時間後に赤沈地を記録する。

赤沈値の解釈 (OLM.138)

赤沈の亢進

1. 技術的間違い：ピペットを傾斜させた場合
2. 赤血球数の減少

血液希釈状態
循環血漿量の増加：妊娠
貧血
3. フィブリノゲン・αグロブリンの増加
妊娠
炎症性疾患：感染症、膠原病活動期、悪性腫瘍など
ストレス：大手術、外傷など

4. 免疫グロブリンの増加

多クローン性増加：肝疾患、慢性感染症、膠原病、悪性腫瘍、その他
単一クローン性増加：骨髄腫、マクログロブリン血症、良性M蛋白血症

5. アルブミンの減少・消失

ネフローゼ症候群

赤沈亢進とCRP陰性

急性炎症回復期
貧血
ネフローゼ症候群
妊娠
多発性骨髄腫　　→　　CRPが陰性かどうかは疑わしい。典型例や軽症例、病初期では陰性ということか。成書にはCRPについての記載はない(HIM WCH)。進行期にはCRP陽性となる(参考1,2)。
慢性甲状腺炎　　→　　自己抗体の増加
原発性マクログロブリン血症
高フィブリノゲン血症

赤沈の遅延

1. 赤血球数の増加

血液濃縮状態：脱水症
多血症

2. フィブリノゲンの減少

3. 免疫グロブリンの減少

無γグロブリン血症

参考

1. 多発性骨髄腫

http://ganjoho.jp/public/cancer/data/myeloma_diagnosis.html

2. 多発性骨髄腫

http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/page086.html

「形質細胞腫」

　　[★]

英: plasmacytoma
関: 多発性骨髄腫、骨髄腫

概念

形質細胞が単クローン性に増加し、骨格/軟組織に孤立性の腫瘤を形成したもの

病型

髄内性形質細胞腫 intramedullary plasmacytoma
髄外性形質細胞腫 extramedullary plasmacytoma

上気道(副鼻腔、鼻咽頭、喉頭)に病変を形成することが多い

鑑別診断

solitary plasmacytoma of bone, diagnostic criteria HIM.704

no M protein in serum and/or urine.　←　M蛋白がない(微量はあってもよい, modestly elevated M proteins are demonstrable in some of these patients.(PBT.454))
single area of bone destruction due to clonal plasma cells.
bone marrow not consistent with multiple myeloma.
normal skeletal survey (and MRI of spine and pelvis if done).
no related organ or tissue impairment (no end organ damage other than solitary bone lesion).