組織学

0.5x10umの回転楕円体。

FB.333

外膜---

膜間部

内膜--- クリステという構造を作っている

マトリックス

ミトコンドリア内膜にはNADH輸送タンパク質がない！！(FB.333)
解糖系で得られたNADHは、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルにより還元力がミトコンドリア内に送られる。(FB.309 図15-27,333)

ミトコンドリアゲノム

ヒトのミトコンドリアゲノム 16.6kb
mtDNAは二本鎖環状
mtDNA(染色体DNAとは独立したDNA。ミトコンドリアゲノム)は体細胞の100-1000倍存在すると言われている。
DNA修復機構を持たない。
DNAを保護する構造(ヒストン)がない
バクテリア型の転写・翻訳系を有する　→　クロラムフェニコールに感受性があり、特に幼児に顕著。

ミトコンドリア内膜

ミトコンドリア内膜を透過する物質(FB.391)

　　CO2
　　O2
　　クエン酸　 トリカルボン酸輸送経路
　　ピルビン酸　輸送体により制御
　　ATP　輸送体により制御
　　ADP　輸送体により制御
　　Pi　輸送体により制御
　　Ca2+　輸送体により制御
　　リンゴ酸　輸送体により制御
　　アスパラギン酸　輸送体により制御

ミトコンドリア内膜を透過できない物質

　　アセチルCoA　(トリカルボン酸輸送経路に乗せるために、クエン酸に変換)
　　オキサロ酢酸　(リンゴ酸かアスパラギン酸に変換)

機能

酸化的リン酸化　　⇔　基質準位リン酸化
クエン酸サイクル
脂肪酸酸化
アミノ酸分解
ヌクレオチド合成
尿素回路
アポトーシスに関与

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/07/17 23:18:22」(JST)

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ミトコンドリアの電子顕微鏡写真。マトリックスや膜がみえる。

ミトコンドリア（mitochondrion、複数形: mitochondria）は真核生物の細胞小器官である。二重の生体膜からなり、独自のDNA（ミトコンドリアDNA＝mtDNA）を持ち、分裂、増殖する。mtDNAはATP合成以外の生命現象にも関与する。酸素呼吸（好気呼吸）の場として知られている。また、細胞のアポトーシスにおいても重要な役割を担っている。mtDNAとその遺伝子産物は一部が細胞表面にも局在し突然変異は自然免疫系が特異的に排除^[1] する。ヤヌスグリーンによって青緑色に染色される。

9がミトコンドリア

典型的な動物細胞の模式図: (1) 核小体（仁）、(2) 細胞核、(3) リボソーム、(4) 小胞、(5) 粗面小胞体、(6) ゴルジ体、(7) 微小管、(8) 滑面小胞体、(9) ミトコンドリア、(10) 液胞、(11) 細胞質基質、(12) リソソーム、(13) 中心体

1 構造
- 1.1 外膜
- 1.2 膜間腔
- 1.3 内膜
- 1.4 マトリックス
2 機能
- 2.1 エネルギー変換
  - 2.1.1 細胞質での解糖系
  - 2.1.2 ミトコンドリアへの輸送
  - 2.1.3 ピルビン酸の脱炭酸
  - 2.1.4 TCA回路
  - 2.1.5 電子伝達系
  - 2.1.6 脂肪酸の輸送とβ酸化
  - 2.1.7 筋肉とミトコンドリア
  - 2.1.8 熱産生
- 2.2 アポトーシス
- 2.3 カルシウム貯蔵
3 ミトコンドリアゲノム
- 3.1 遺伝子
- 3.2 異数性
4 起源
5 生物の系統との関係
6 がんとミトコンドリア
7 「ミトコンドリア・イブ」
8 フィクション
- 8.1 小説
9 脚注
10 関連項目

構造

ミトコンドリアの構造

1.内膜 2.外膜 3.クリステ（平板状） 4.マトリックス

ミトコンドリアは、ほとんど全ての真核生物の細胞に含まれる細胞小器官である。直径は0.5 μm程度であるが、形状は生物や細胞の置かれている条件によって多様である。球形、円筒形のものから紐状あるいは網目状のものまであり、長さが10 μmに達するものも珍しくない。1細胞あたりの数は、1つに維持されている細胞もあるが、多い場合では数千個のミトコンドリアが絶えず分裂と融合を繰り返しているものもある。

ミトコンドリアは外膜と内膜という二枚の脂質膜に囲まれており、内膜に囲まれた内側をマトリックス、内膜と外膜に挟まれた空間を膜間腔と呼んでいる。内膜はマトリックスに向かって陥入しクリステ（稜）と呼ばれる特徴的な構造となる。

外膜

外膜の生化学的な組成は細胞膜と同様にタンパク質とリン脂質の重量比がおよそ1:1となっている。外膜にはポリンという膜タンパク質が大量にあり、分子量5000以下の分子が自由に透過できるようなチャネルを形成している。これより大きなタンパク質は自由に出入りすることはなく、ペプチド配列中に移行シグナルが存在している場合にのみ細胞質側から取り込まれる^[2]。

外膜の進化的起源は真核生物の細胞内膜系だと考えられ、現在でも小胞体膜と物理的に関係してカルシウムシグナルの伝達や脂質の交換を行っている^[3]。

膜間腔

膜間腔はミトコンドリアの外膜と内膜に挟まれた空間であるが、外膜が低分子を自由に透過させる性質であるため、イオンや糖などの組成は細胞質と同等になっている。その一方でタンパク質の組成は細胞質とは異なっており、外膜が破壊されて膜間腔に存在するタンパク質が細胞質へと漏れ出すと細胞死が引き起こされる^[4]。ミトコンドリアのシトクロムcがアポトーシスに関与する（細胞質に漏れることでアポトーシスの引金を引く）ことが知られている^[5]。

内膜

内膜はミトコンドリアの機能的アイデンティティを担っており、酸化的リン酸化に関わる呼吸鎖複合体などの酵素群が規則的に配列している。外膜とは対照的に基本的には不透性で、内外で物質を輸送するためにはそれぞれの物質に対して特異的な輸送体が必要となる。呼吸鎖複合体は内膜をまたぐようにプロトン勾配を形成し、それによって生じる膜電位が物質輸送やATP合成に関与している。そのほかマトリックスへのタンパク質輸送装置やミトコンドリアの分裂・融合に関わるタンパク質群などが存在し、ミトコンドリアを構成する全タンパク質のおよそ2割（150以上）が含まれている。タンパク質とリン脂質の重量比は3:1ほどである。内膜の進化的起源は共生細菌の細胞膜を由来としており、内膜に特徴的なリン脂質カルジオリピンの存在がその証左と考えられている。

一般的に内膜は内側へ向かって陥入しクリステと呼ばれる構造をつくる。これによって内膜の表面積、ひいてはATP合成能の増大に寄与している。外膜と内膜の表面積の比は細胞のATP需要と相関しており、肝臓では5倍ほど、筋細胞ではさらに大きな値となっている^[6]。クリステの形状は生物によって様々であり、平板状、管状、団扇状、などが知られている。多細胞動物や陸上植物ではミトコンドリアの長軸に直交する平板状をしており、教科書などを通じて広く知られている形状である。しかしこれはむしろ特殊なものであり、真核生物全体を見渡すと管状のものが一般的である^[7]。

マトリックス

内膜に囲まれた内側がマトリックスであり、TCA回路（クレブス回路・クエン酸回路）やβ酸化などミトコンドリアの代謝機能に関わる酵素群が数多く存在している。ここにはmtDNAが含まれており、ミトコンドリア独自の遺伝情報が保持されている。その遺伝子発現を担うために、リボソーム、tRNA、転写因子や翻訳因子なども存在している。ミトコンドリア全タンパク質の6〜7割が存在しており、非常にタンパク質濃度の高い区画となっている。

ミトコンドリアの構造と電子伝達系及びクエン酸回路の模式図

機能

ミトコンドリアの主要な機能は電子伝達系による酸化的リン酸化によるATPの産生（ADPのリン酸化）である。細胞のさまざまな活動に必要なエネルギーのほとんどは、直接、あるいは間接的にミトコンドリアからATPの形で供給される。しかしそれ以外にも多様な機能を持っており、ステロイドやヘムの合成などを含む様々な代謝、カルシウムや鉄の細胞内濃度の調節、細胞周期やアポトーシスの調節などにも大きく関わっているとされる。ただしすべてのミトコンドリアが上記の機能を担っている訳ではなく、あるものはある特定の細胞でのみ機能している。こうした様々な機能には多数の遺伝子が関わっており、それらに変異が自然免疫で排除されないとミトコンドリア病を引き起こすことになる。

エネルギー変換

ATP産生はミトコンドリアの主たる機能であって、これに関わる多くのタンパク質が内膜やマトリックスに存在している。細胞質には解糖系があり、グルコースを代謝することでピルビン酸とNADHを生じる。もし酸素が十分に存在しない場合には解糖系の産物は嫌気呼吸により代謝される。しかしミトコンドリアで酸素を用いてこれらを酸化する好気呼吸を行うことで、嫌気呼吸と比べてはるかに効率よくATPを得ることができる。嫌気性分解では1分子のグルコースから2分子のATPしか得られなかったのが、ミトコンドリアによる好気性分解によって、1分子のグルコースから38分子のATPが合成できるようになった^[7]。

ピルビン酸だけでなく、脂肪酸を利用することもできる。植物のミトコンドリアは酸素がなくとも亜硝酸を利用してある程度のATP産生が可能である^[8]。

細胞質での解糖系とミトコンドリアでのピルビン酸の脱炭酸とクエン酸回路。

細胞質での解糖系

詳細は「解糖系」を参照

全ての生物で解糖系はその反応が細胞質基質で起こる。これは解糖系が細胞内小器官が発生する以前から存在する最も原始的な代謝系であることを反映しているのだろう。真核生物では、解糖系でえられた物質（ピルビン酸とNADH）をTCA回路や電子伝達系の反応がおこるミトコンドリアに輸送し、好気呼吸を行う^[9]^{[要高次出典]}。

ミトコンドリアへの輸送

細胞質の解糖系で生成されたピルビン酸はピルビン酸共輸送体（ピルビン酸/H+）により細胞質からミトコンドリアへ輸送される。同じく細胞質で生成されたNADHはリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルによりミトコンドリアへ実質的に輸送される^[10]^[11]^{[要高次出典]}。なお、H2O、O2、CO2、NH3に限ってミトコンドリア内膜を通過することができる。

ピルビン酸の脱炭酸

アセチルCoAは、好気性細胞呼吸の第二段階目であるピルビン酸がピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体により脱炭酸して生成する。この酵素反応はミトコンドリアのマトリックスで起こる。ここで生成したアセチルCoAはクエン酸回路に参加する^[12]^{[要高次出典]}。

TCA回路

詳細は「TCA回路」を参照

解糖系で生じたピルビン酸は内膜を能動輸送によって透過し、マトリックスで酸化され補酵素Aと結合し、二酸化炭素、アセチルCoA、NADHを生じる。アセチルCoAはTCA回路へ入る基質である。 TCA回路の酵素群はほとんどがマトリックスに存在しているが、コハク酸デヒドロゲナーゼ (ユビキノン)だけは例外で内膜の呼吸鎖複合体IIとなっている。 TCA回路はアセチルCoAを酸化して二酸化炭素を生じ、その過程で3分子のNADHと1分子のFADH₂、1分子のGTPを生成する。二酸化炭素はミトコンドリア外に排出される。

電子伝達系

詳細は「電子伝達系」および「酸化的リン酸化」を参照

NADHやFADH₂のもつ還元力は、内膜にある電子伝達系で数段階を経て酸素に渡される。これら高エネルギー分子は、マトリックスのTCA回路からだけでなく、細胞質の解糖系からも生じる。細胞質で生じた還元等量はマロン酸-アスパラギン酸対向輸送系や、リン酸グリセロールシャトル系を通じて電子伝達系に供給される。内膜の電子伝達系には、NADH脱水素酵素、シトクロームc還元酵素、シトクロームc酸化酵素が存在しており、プロトン（H⁺）を膜間腔へ汲み出す。この過程は非常に効率的だが、不十分な反応により活性酸素種を生じてしまうことがある（活性酸素#活性酸素と人体の関係参照のこと）。これがいわゆる酸化ストレスで、ミトコンドリアの機能低下や老化に関与していると考えられている^[13]。

グルコーストランスポーターであるGLUT1を介してデヒドロアスコルビン酸がミトコンドリアに輸送され、その後ビタミンCに還元され、活性酸素によるフリーラジカルの大部分が生成される場所であるミトコンドリアに蓄積される。アスコルビン酸（ビタミンC）は、ミトコンドリアのゲノムと膜を保護する^[14]。

プロトンが膜間腔へ汲み出されることにより、内膜の内外でプロトン濃度の差（電気化学的勾配）が生じる。汲み出されたプロトンはATP合成酵素を通じてマトリックスへ戻ることができ、このときにそのポテンシャルを使ってADPと無機リン酸(P_i)からATPを生成する。生成されたATPはATP/ADPトランスポーターによりミトコンドリアから細胞質へ輸送され細胞の活動エネルギー源となる。

この原理を化学浸透説とよび、ピーター・ミッチェルが最初に唱えその功績によって1978年にノーベル化学賞を受賞した^[15]^[16]。ATP合成酵素の反応機構を明らかにしたポール・ボイヤーとジョン・E・ウォーカーには1997年にノーベル化学賞を授与された^[17]。

脂肪酸の輸送とβ酸化

ミトコンドリアにおける脂肪酸の輸送についてはβ酸化#脂肪酸の動員及びβ酸化#脂肪酸の活性化とミトコンドリア内への輸送を参照のこと。ミトコンドリアにおけるβ酸化についてはβ酸化#β酸化反応および酵素群を参照のこと。ミトコンドリアのマトリックスで生成されたアセチルCoAは上述のようにTCA回路でエネルギーに変換される。

筋肉とミトコンドリア

速筋線維はミトコンドリアが少なく、グリコーゲンが比較的多いので白く見え、糖分解により乳酸ができやすい。乳酸性閾値から上の運動強度では速筋線維が多く使われるようになる。遅筋線維や心筋はミトコンドリアが多いので赤く見え、乳酸を作るよりは乳酸を外から取り込んでエネルギー源として使っている。運動強度が低い場合は遅筋線維が主として働いている。つまり速筋線維のグリコーゲンが乳酸を介して遅筋線維や心筋のミトコンドリアで使われている。このように乳酸の代謝では細胞膜を通過して他の細胞に乳酸が輸送される必要がある。この乳酸の輸送は乳酸だけではなくピルビン酸などの輸送にも関わることからモノカルボン酸の輸送担体（Monocarboxylate Transporter （MCT））と呼ばれている^[18]。

熱産生

ある条件下では、膜間腔のプロトンはATP合成に関与することなく、促進拡散によってマトリックスに戻ることがある。これは「プロトンのリーク」とか「ミトコンドリアの脱共役」と呼ばれ、蓄積されていた電気化学ポテンシャルは熱として解放されることになる。thermogeninをはじめとする一群のプロトンチャネル(脱共役タンパク質)が媒介しており、非ふるえ熱産生に関わっている^[19]。Thermogeninは若齢や冬眠中の哺乳類に見られる褐色脂肪組織のミトコンドリアに存在している。

アポトーシス

カスパーゼカスケードとアポトーシス

DNA損傷などのストレスは、アポトーシス誘導分子p53やアポトーシスを調節するBcl-2ファミリータンパク質を介して、ミトコンドリアの膜電位を変化させ、その結果、ミトコンドリアからシトクロムcが漏出し、アポトーシスへとつながる^[20]。シトクロムcは、細胞質に存在するApaf-1やカスパーゼ-9と結合して、アポトソーム（apoptosome）と呼ばれる集合体を形成する。これによって活性化されたカスパーゼ-9が、下流のエフェクターを活性化していく（詳細はカスパーゼを参照のこと）。

カルシウム貯蔵

軟骨細胞の電子顕微鏡像。ミトコンドリア中のカルシウムが強染されている。

細胞中のカルシウム濃度は様々な機構によって制御されており、細胞中の情報伝達に重要な役割を果たしている。ミトコンドリアは一過的なカルシウム貯蔵能があり、細胞におけるカルシウム濃度の恒常性に貢献している^[21]。ミトコンドリアは迅速にカルシウムを取り込むことができ、それを後々放出することで、カルシウム濃度の緩衝作用を果たしている^[22]^[23]^[24]。カルシウムの貯蔵場所としては小胞体が最も顕著であり、この点に関して小胞体とミトコンドリアは協調している^[25]。

カルシウムは内膜になるカルシウム輸送体によりマトリックスへ取り込まれる^[26]。これはミトコンドリアの膜電位に依存している^[21]。

逆にカルシウムの放出は、ナトリウム・カルシウム対向輸送か、もしくはカルシウム依存性カルシウム放出系によって行われる^[26]。これによってセカンドメッセンジャー系が起動され、神経伝達物質やホルモンの放出が行われる。

ミトコンドリアゲノム

詳細は「ミトコンドリアDNA」を参照

ミトコンドリアにはDNAが存在しており、ここに細胞核のものとは異なる独自の遺伝情報を持っている。通常はGC含量が低く(20-40%)、基本的なゲノムのサイズは数十kb程度のDNAであり、電子伝達系に関わるタンパク質、リボソームRNAやtRNAなど数十種類の遺伝子がある。しかしDNA分子の大きさや形状、コードされている遺伝子の数や種類などは、生物によって大きく異なる。ヒトを含む脊椎動物のmtDNAは真核生物の中ではかなり特殊な性質を多く持っており、研究はよく進んでいるものの安易な一般化は慎まなければならない。

最も小さなmtDNAを持つ生物はアピコンプレックス門の原虫で、大きさわずか6 kbの線状ゲノムである。電子伝達系に関わる3つのタンパク質遺伝子と、断片化されたリボソームRNA遺伝子群のみが存在している。逆に最も大きなmtDNAは、マスクメロンのもつ2400kbという巨大なゲノムである。ただし遺伝子数は比較的多いものの100弱に過ぎず、大量の反復配列やグループ2イントロンなどの非遺伝子領域が大部分を占める。ヒトを含む多細胞動物のmtDNAはいずれも比較的似通っており、大きさ16 kb前後の単一の環状DNAで構成されている。遺伝子は37あり、その内訳は、呼吸鎖複合体とATP合成酵素のサブユニットが13、tRNAが22、rRNAが2となっている。

遺伝子地図などではmtDNAが環状に表現されることが多い。しかし物理的に環状のmtDNAを持つ生物はごく一部に限られ、多くの生物では環状の基本構造からトイレットペーパーを引き出すかのように連続的に複製されており、その結果mtDNAの大部分は基本単位が何度も繰り返す線状反復構造になっている。また少数派ではあるが、常に線状のミトコンドリアを持つ生物も存在している。

遺伝子

ミトコンドリアゲノムはαプロテオバクテリアから受け継がれたものであり、その遺伝子発現は細菌と共通した特徴を持っている。複数の遺伝子がまとめて転写され、それが遺伝子ごとに切断されポリアデニル化されて成熟mRNAとなること、翻訳の開始にフォルミル化メチオニンが利用されること、細胞核に存在するようなスプライソソーム型のイントロンが存在しないこと、などが挙げられる。

ミトコンドリアの遺伝暗号表は、細胞核や一般の原核生物で利用されている普遍暗号表と比べて若干の差がある。顕著な例として通常では終止コドンであるはずのUGAがトリプトファンをコードしている場合が多いことが挙げられるが、例外も多く様々な生物で少しずつ異なる暗号表を用いているというのが実態である^[27]。またミトコンドリアではしばしばRNA編集が行われる。たとえば高等植物のミトコンドリアでは、DNA配列上のCGGがmRNAではUGGと編集されてトリプトファンをコードするという例が知られている^[28]。

ミトコンドリアの機能に関わる全ての遺伝子がミトコンドリアゲノムに存在しているわけではない。ミトコンドリアゲノムは細菌のゲノムと比べると遺伝子数が極端に減少しており、一方で大多数の遺伝子は細胞核にコードされ遺伝子産物がミトコンドリアへと輸送される。これは進化の過程で遺伝子が細胞核へ移動したからだと考えられている。こうした現象は比較的よくあった出来事だと考えられ、マイトソームなどのように全てのDNAを完全に失ったようなミトコンドリアも存在している。一方、原生生物のレクリノモナス(Reclinomonas americana)は、他の生物では細胞核から輸送されているようなタンパク質がmtDNAに存在しており、比較的原始的なミトコンドリアゲノムを未だに保っていると考えられている。

異数性

1つのミトコンドリアには2〜10コピーのDNA分子が存在する^[29]。その全てが完全に同じ情報を持つわけではなく、複数の異質のDNA分子を含んでいることが確認されている^[7]。

起源

ミトコンドリアは好気性細菌でリケッチアに近いαプロテオバクテリアが真核細胞に共生することによって獲得されたと考えられている^[7]。リン・マーギュリスの細胞内共生説では単に好気性バクテリアが起源とされていたが、その後すぐの1970年代にすでにミトコンドリアの起源が現在でいうαプロテオバクテリアだという意見が出ている。脱窒細菌Paracoccus denitrificansや暗所好気条件で培養した紅色光合成細菌Rhodobacter sphaeroidesは呼吸鎖の構成や阻害剤への応答がミトコンドリアのものと類似しており、特にシトクロムcがミトコンドリアのものと互換性を持つ点が注目された^[30]。

細胞核DNAにコードされているシトクロムcだけでなく、mtDNAにコードされているリボソームRNAの配列を使った系統解析でもαプロテオバクテリア起源であることが示され、1980年代にはミトコンドリアのαプロテオバクテリア起源は受け入れられるようになった^[31]。

ただし初期の解析では、高等植物ミトコンドリアのリボソームRNAの配列が他のミトコンドリアの配列と比べて進化的距離が非常に小さかったため、ミトコンドリアの起源は単独ではなく、高等植物のミトコンドリアは新たに獲得されたものだという意見もあった^[31]。こうした意見は現在では否定され、真核生物のミトコンドリアの起源は単一であるとされている^[32]。

αプロテオバクテリアは非常に多様な細菌を含む分類群であり、その中でどのような細菌がミトコンドリアの起源となったかについては長く議論が続いている。初期には前述の通り脱窒細菌や光合成細菌が起源だと考えられていたが、シャペロニンHsp60(GroEL)を用いた系統解析によりリケッチアが最も近縁であると示されてからは、これが有力説となった。リケッチアは、細胞内寄生体であること、TCA回路を持ち好気呼吸ができるが解糖系を持たないこと、細胞膜にADP/ATP輸送体を持っていること、ゲノムが小さくAT含量が高いことなど、ミトコンドリアと共通した特徴を持っている^[32]。

1998年に発疹チフスリケッチア(Rickettsia prowazekii)のゲノムが解読され、祖先的とされるReclinomonas americanaのミトコンドリアゲノムと共通している遺伝子や、配置順が保存された遺伝子群などが見出され解析されている。その多くはミトコンドリアがリケッチアに近縁であるという仮説を支持するものであったが、ADP/ATP輸送体については予想に反して起源を異にしていることが示されている^[33]。

20世紀末から21世紀初頭にかけて、世界中の海洋には自由生活性で浮遊性の細菌ペラジバクター（暫定的にCandidatus Pelagibacter ubiqueと命名されている）が存在していることが明らかとなった^[34]。

ペラジバクターはリケッチア目の中でも最も祖先的な位置から派生する生物であり、ミトコンドリアの起源をペラジバクターとその他一般的なリケッチアとの間に求めることができる^[35]。

アメーバに似た原生生物であるペロミクサや微胞子虫など、いくつかの原生生物はミトコンドリアを持っていない。これを、ミトコンドリアが共生する以前の真核生物の生き残りと見る説があった（→アーケゾア仮説）が、後に否定されている。

生物の系統との関係

上記のようなミトコンドリアの特徴は、動物、植物、菌類にほぼ共通であるが、それ以外の原生動物では、若干異なった形のものがある。特にクリステの形についてははっきりと異なったものがある。一般のミトコンドリアでは内膜がひだのように折れ曲がり、クリステは平坦な板のような形をしている。しかし、粘菌類の場合、クリステは内膜から内部へと放射状に入り込む管の形で、管の表面にATP合成酵素の手段が並んでいる。また、内部の中央にDNAを含んだ塊があって、ミトコンドリア核と呼ばれる。このような、管状のクリステを持つミトコンドリアは、繊毛虫やアピコンプレックス類、アメーバ類、クロララクニオン藻類などの原生生物からも知られる。

また、ミドリムシ類とトリパノソーマでは、クリステは団扇型になっていることも知られている。これらのミトコンドリアは、細長くて枝分かれをして、細胞内に広がっている。トリパノソーマでは、鞭毛の基部にキネトプラストと呼ばれる袋状の構造が知られており、その中の顆粒にはDNAが含まれているが、これはミトコンドリアの一部である。

がんとミトコンドリア

1955年、オットー・ワールブルクは、体細胞が長期間低酸素状態に晒されると呼吸障害を引き起こし、通常酸素濃度環境下に戻しても大半の細胞が変性や壊死を起こし、ごく一部の細胞が酸素呼吸に代わるエネルギー生成経路を昂進させて生存する細胞が癌細胞となる説を発表した。酸素呼吸よりも発酵（=解糖系）によるエネルギー産生に依存するものは下等動物や胎生期の未熟な細胞が一般的であり、体細胞が酸素呼吸によらず発酵に依存することで細胞が退化し癌細胞が発生するとしている^[36]。

がんの発生とmtDNAの突然変異の関与は古くから指摘されてきた。その理由は特定の発がん性化学物質がDNAよりもmtDNAに結合しやすいこと、がん組織のmtDNAは正常組織よりも高い割合で突然変異が蓄積していたことが観察されたことによる。しかし、母性遺伝するがんの存在が確認されていないことや、DNAの影響を排除しmtDNA単独でのがんへの影響を検証する手法が確立されていないなどが証明の障害になっていた。ところで、2008年筑波大学の林純一らが、がんの転移能獲得という悪性化にミトコンドリアが関与している^[37]ことを、マウス肺がん細胞の細胞質移植による細胞雑種の比較により、mtDNAの特殊な病原性突然変異によってがん細胞の転移能獲得の原因になることを発見し、ヒトのがん細胞株でもmtDNAの突然変異ががん細胞の転移能を誘導しえることをあきらかにし、すくなくともmtDNAがATP合成以外の生命現象にも関与するとを明らかにした。また、林らによるとmtDNAの突然変異には活性酸素種（ROS）の介在が重要であり、ROSを除去すれば転移能の抑制が可能ではないかとしている。がんの転移能の獲得メカニズムは複雑であり、様々な要因が考えられるのでこれはその要因の一つにすぎない。

「ミトコンドリア・イブ」

詳細は「ミトコンドリア・イブ」を参照

ミトコンドリアのDNAは母親のmtDNAを引き継ぐ（同種交配の場合卵子に入った精子のミトコンドリアが選択的に排除されてしまうから）ことを根拠に、現生人類の起源の地が探られた。世界中に分布するヒトからmtDNAを調べて現在の分布地図から現生人類の起源とその移動について推察する作業から、大昔のアフリカのある女性が今の人類の全てのミトコンドリアについての「母親」であるとの仮説が発表された。なお、その他の遺伝情報についてすべてこの女性に由来するということではないし、むろん全人類の起源が一人の女性にあるわけでもない。この女性はキリスト教徒の宗教的説話から「ミトコンドリア・イブ」と呼ばれている。なお、実験的に異種交配させた受精卵では、精子由来のミトコンドリアを排除するプロセスが失敗する場合がある。

フィクション

小説

1995年に第2回日本ホラー小説大賞を受賞した瀬名秀明の『パラサイト・イヴ』は、ミトコンドリアの共生起源説、および、人類進化におけるミトコンドリア・イブ説 (Wikipedia英語版Mitochondrial Eve参照) に基づき、現在のミトコンドリアは細胞の支配下にあるが、もしもそれが反乱を起こしたならば、という仮定の物語で話題を呼び、映画やゲーム化も行なわれた。

脚注

[ヘルプ]

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UpToDate Contents

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1. ミトコンドリアミオパシー：臨床的特徴および診断 mitochondrial myopathies clinical features and diagnosis
2. ミトコンドリアの構造、機能、および遺伝学 mitochondrial structure function and genetics
3. 光による老化 photoaging
4. 単一遺伝子性疾患の非メンデル遺伝のパターン non mendelian inheritance patterns of monogenic diseases
5. ミトコンドリアミオパシー：治療 mitochondrial myopathies treatment

Japanese Journal

1-II-4 非環式レチノイドのミトコンドリア電子伝達系に対する作用(一般演題要旨,日本ビタミン学会第63回大会講演要旨)

岩尾千絵子,村口尚志,四童子好廣,北潔
ビタミン 85(4), 214, 2011-04-25
NAID 110008607918

糖尿病とミトコンドリア機能

尾形真規子
東京女子医科大学雑誌 81(E2), E85-E88, 2011-03-31
… 膵β細胞存続にミトコンドリア機能が重要であり、また、発症後の高血糖によるミトコンドリア遺伝子の脆弱性から、標的臓器の二次的な障害にミトコンドリア障害が関与する可能性が指摘されていた。 …
NAID 110008441449

糖尿病の遺伝素因

岩崎直子
東京女子医科大学雑誌 81(E2), E70-E77, 2011-03-31
… 代表的な糖尿病の遺伝形式としては、若年発症で常染色体優性遺伝を示す糖尿病(maturity onset diabetes of the young: MODY)に代表される単一遺伝子病、母系遺伝と難聴を特徴とする糖尿病 (maternally inherited diabetes and deafness: MIDD)に代表されるミトコンドリア糖尿病、さらに、複数の遺伝素因と環境因子の相互作用によって発症する1型糖尿病および2型糖尿病などの多因子病がある。 …
NAID 110008441447

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関連記事	「トコン」

「100Cases 14」

　　[★]

☆case14　複視

■glossary

diplopia n. 複視

筋力低下、筋無力、筋脱力 muscle weakness, muscular weakness

sunken

vt. sinkのpp.

adj.

沈没した、沈んだ、水中の

沈下した、一段低いところにある

落ち込んだ、くぼんだ

3,4-ジアミノピリジン 3,4-diaminopyridine 3,4-DAP K+チャネル阻害薬;ランバート・イートン筋無力症治療

■症例

43-year-old woman

cheif complaint: diplopia

present history: diplopia and holding her head up ; more marked in the evenings, for the last 3 months. difficulty of chewing. voice has become quieter. weight loss (3kg / 6months). non-smoker. drinks about 15 units/week. no regular medication.

past history: no significant previous medical illnesses.

family history: lives with her husband and three children.

・診察 examination

looks well.

organ systems: normal; cardiovascular, respiratory, and abdominal systems.

muscle power; grossly normal. decrease after testing a movement repetitively.

motor function: normal; tone, coordination, reflexes and sensation.

bilateral ptosis. exacerbated by prolonged upward gaze

eye: normal; pupillary reflexes, eye movements, and funduscopy

■答え

diagnosis: myathenia gravis

differential diagnoses:

CASES

上位and/or下位運動ニューロン motor neurone disease　運動ニューロン疾患：線維束性攣縮。進行例では筋力低下

筋 muscular dystrophy　筋ジストロフィー：ある種の筋肉が選択的に筋力低下する。家族歴がある。

筋 dystrophia myotonica　強直性筋ジストロフィー：咬筋、側頭筋、胸鎖乳突筋の筋萎縮、四肢遠位端の筋萎縮。顔貌が特徴的(前頭部脱毛、無表情、窪んだ頬)。家族歴ある。筋電図が診断に有用(急降下爆撃音)。

筋 polymyositis　多発筋炎：普通は皮疹と関節痛が出現。CKが上昇。筋生検が診断に有用

筋 myopathy　ミオパチー：甲状腺中毒性ミオパチー、甲状腺機能低下症によるミオパチー、クッシング症候群によるミオパチー、アルコール性のミオパチー

神経筋接合部？ non-metastatic associations of malignancy (paraneoplastic syndrome(傍腫瘍性症候群 = 腫瘍随伴症候群)のこと)：胸腺腫の症例の10%に重症筋無力症がみられる。ランバート・イートン筋無力症症候群は小細胞癌と関連がある。

HIM.2674

神経筋接合部 congenital myasthenia syndrome　先天性筋無力症症候群
神経筋接合部 drug-induced myasthenia　薬剤性筋無力症

Treatment with penicillamine (used for scleroderma or rheumatoid arthritis) may result in true autoimmune MG, but the weakness is usually mild, and recovery occurs within weeks or months after discontinuing its use.

　重症筋無力症の誘発：ペニシラミン(強皮症や関節リウマチの治療に用いられる)。

　　mildだし、薬剤の中断で改善する。

Aminoglycoside antibiotics or procainamide can cause exacerbation of weakness in myasthenic patients; very large doses can cause neuromuscular weakness in normal individuals.

　重症筋無力症の悪化：アミドグリコシド系抗菌薬、プロカインアミド

　　MGの患者の筋脱力が悪化する。

神経筋接合部 Lambert-Eaton myasthenic syndrome　ランバート・イートン筋無力症症候群：全身の筋肉が冒されるが、特に下肢の近位筋が冒される。MGと同じように～70%の患者で脳神経所見(眼瞼下垂、複視など)が認められる。MGと違うのは(1)反射が消失・減弱すること、(2)自律神経系の変化(口渇、勃起不全)を生じる、(3)神経刺激検査で漸増(waxing)が見られることである。病因は神経筋接合部のP/Q type calcium channelsに対する抗体の出現であり、85%の患者で見いだされる。治療はMGのように血漿交換や免疫抑制薬が使われる。3,4-DAPやpyridostigmineは症状に対する治療のために用いる。前者は運動神経の終末部でカルシウムチャネルをブロックし活動電位を延長させる。後者はアセチルコリンエステラーゼを阻害してシナプスにおける神経伝達物質の濃度を上げる。
精神疾患 neurasthenia　神経衰弱症：歴史的な用語。器質的な障害を伴わない筋無力症のような脱力を伴う症候群。患者は筋脱力や疲労を訴えてやってくる。筋肉の検査では器質的変化は認めないが"jerky release"あるいは"give-away weakness"が認められる。患者の主訴は反復動作による筋力低下よりむしろ疲労や感情鈍麻である。
内分泌疾患 hyperthyroidism　甲状腺機能亢進症：MGが疑われる患者にはthyroid function testをルーチンにやる。甲状腺機能異常は筋無力症の筋力低下を大きくすることがある。
神経筋接合部 botulism　ボツリヌス症：ボツリヌス毒素はシナプス前膜からの神経伝達物質の開口分泌を妨げる。症状はbulbar weakness (複視、構音障害、嚥下困難)。感覚障害はない。深部腱反射は初期には保たれている。進行すれば反射は見られなくなる。筋脱力は全身性。呼吸困難に陥ることがある。精神状態は正常。自律神経症状(麻痺性イレウス、便秘、urinary retention、瞳孔の散大、瞳孔の反応性低下、口渇)。確定診断は血清中の毒素の検出だけど、見つかることはまれ。神経伝導検査(nerve conduction studies)：compound muscle action potentials (CMAPs)の低下。高頻度の刺激で振幅が増加。治療：intubation for airway protection、呼吸補助、aggressive inpatient supportive care(e.g., nutrition, DVT prophylaxis)。馬の抗毒素を検査結果が帰ってくる前に投与する(？)。
上位運動ニューロン intracranial mass lesions　頭蓋内占拠病変：複視はintracranial mass lesionが外眼筋の神経を圧迫することにより生じる。
筋 progressive external ophthalmoplegia　進行性外眼筋麻痺：外眼筋の筋脱力を伴う。四肢の近位筋の筋力低下やそのほかの全身症状を伴うことがある。ミトコンドリアの異常を有する。

■参考文献

HIM = Harrison's Principles of Internal Medicine 17th Edition

CASES = 100 Cases in Clinical Medicine Second edition

IMD = 内科診断学第2版

「脂肪酸」

　　[★]

英: fatty acid, fatty acids
同: 脂酸

長鎖の酸素鎖を持つカルボン酸

脂肪酸の酸化 FB.383-389

脂肪酸の活性化@細胞質

脂肪酸 + CoA + ATP ⇔ アシルCoA + AMP + PPi

ミトコンドリア膜通過(細胞質→ミトコンドリア)

アシルCoAはミトコンドリア内膜を通過できないので、カルニチンにアシル基を転移してもらい、ミトコンドリア内膜でアシルCoAに戻される。

不飽和脂肪酸の酸化
β酸化(偶数炭素脂肪酸(C-C_2n-CO-ScoA)@ミトコンドリア

1. β位の水素原子を奪って、不飽和化アシルCoAデヒドロゲナーゼ
2. H2Oをつかってハイドロキシ基導入エノイルCoAヒドラターゼ
3. β位の水素原子を奪ってケト基に変換。これが短くなったアシルCOAのケト基になる。 L-3-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ
4. アセチルCoAとアシルCoAを生成 β-ケトアシルCoAチオラーゼ

奇数炭素脂肪酸(C_2n-CO-ScoA))@ミトコンドリア

1.　プロピオニルCoA + ATP + CO2 －プロピオニルCoAカルボキシラーゼ→　(S)-メチルマロニルCoA + ADP + Pi　　(ビオチン)
2.　(S)-メチルマロニルCoA －メチルマロニルCoAエピメラーゼ→　(R)-メチルマロニルCoA
3. (R)-メチルマロニルCoA －メチルマロニルCoAムターゼ→　スクシニルCoA　　(ビタミンB₁₂)

β酸化@ペルオキシソーム:鎖長C₂₂以上の長い脂肪酸は拡散でペルオキシソームに移動して酸化される。

	炭素数	不飽和結合			融点
ラミバス
ラウリン酸	12	0	C12飽和脂肪酸		44.2
ミリスチン酸	14	0	C14飽和脂肪酸		53.9
パルミチン酸	16	0	C16飽和脂肪酸
ステアリン酸	18	0	C18飽和脂肪酸
バスオリレン
パルミチン酸	16	0			63.1
ステアリン酸	18	0			69.6
オレイン酸	18	1	n-9	動物油	14.0
リノール酸	18	2	n-6	植物油	-5.0
α-リノレン酸	18	3	n-3	シソ油	-11.3

パルミトレイン酸	16	1			0.5
アラキドン酸	20	4			-49.5

脂肪酸の融点：炭素鎖が長い方が分子間の相互作用が多く、強固に配列できる。不飽和結合が少なければ立体的に障害が少なく強固に配列できる →　炭素数が長く、飽和度が低いほど融点が高い。0

参考

Wikipedia - 脂肪酸

http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%84%82%E8%82%AA%E9%85%B8

「プロポフォール注入症候群」

　　[★]

英: propofol infusion syndrome, PRIS
関: プロポフォール

概念

集中治療分野における、長期間鎮静のためにプロポフォールが投与された患者の病態
集中治療における人工呼吸中の鎮静の目的でプロポフォール投与中に代謝性アシドーシス、横紋筋融解症、高カリウム血症、心不全が発現した症例が報告されており、このような病態をプロポフォール症候群と呼ぶ
4mg/kg•hr(60kgで24ml/hr)以上の高用量プロポフォールを48時間以上使用している患者で代謝性アシドーシス、徐脈を伴うショック(徐脈性不整脈)、横紋筋融解症、高脂血症、腫大肝・脂肪肝を呈する疾患
5mg/kg/hを48時間以上としている情報源あり

疫学

死亡率が高い
小児で多いが、成人でもまれならず
PRISはまれではあるが、致死性合併症

診断基準

Brayによる小児PRISの診断基準

突発性もしくは比較的突発性に治療抵抗性の徐脈が発現し不全収縮(心静止)へ移行する
以下のうち少なくとも1項目を含む

脂質異常症の発現
肝腫大または剖検による肝臓の脂肪浸潤
BE≦-10を呈する代謝性アシドーシス
横紋筋融解もしくはミオグロビン尿を伴う筋症状

リスク因子

若年、重症の中枢神経疾患や呼吸疾患、カテコラミンやステロイドの投与、先天性ミトコンドリア異常

PRIS発症に関する危険因子

高容量(＞5mg/kg/h)、長時間(＞48時間)のプロポフォール投与
乳幼児
上気道感染
多発外傷、頭部外傷
内因性ストレスの存在、カテコラミンやグルココルチコイドの投与
糖摂取の不足

PRIS発症時の所見

他に原因の考えられない代謝性アシドーシス(乳酸アシドーシス)
血圧低下
徐脈性不整脈・心不全の進行
横紋筋融解症、クレアチンキナーゼ値の上昇
高カリウム血症
脂質異常症
進行性腎不全
肝機能障害、肝酵素値の上昇、肝肥大

病態生理

ミトコンドリア障害により解糖系がstop。(おそらく脂肪酸代謝亢進による)アシドーシス
ミトコンドリアへの遊離脂肪酸輸送が障害され、ミトコンドリアの呼吸鎖が障害され、遊離脂肪酸の代謝不全を生じて発症

検査

初期変化として心電図異常がある：右脚ブロックとV1-3にてcoved型のST上昇(ブルガダ症候群で見られる心電図のよう）

治療

プロポフォールの中止
対症療法

血液浄化など

予防

プロポフォールを使用する際は4mg/kg•hrを越えないようにする
48時間以内でも除外しない。疑えば中止を考える。
使用中は心電図（徐脈に注意、ブルガダ変化も）、pH、CK、TGをモニタリング
プロポフォールを漫然と長期投与しないように、鎮静レベルはRASSなどで評価

「アルドステロン」

　　[★]

英: aldosterone
関: 尿細管

基準値

血漿濃度は35-240 pg/ml, EDTA加血漿安静臥位　30-160 pg/ml
30-160 pg/ml (LAB.715)
35.7-240 pg/ml (随時), 29.9-159pg/ml (臥位), 38.9-307pg/ml (立位) (SRL)

分類

副腎皮質ホルモン

電解質コルチコイド

性状

ステロイド

産生組織

副腎皮質球状層

標的組織

主に集合管(SP.792)

生理作用

1. 腎の接合尿細管と集合管、唾液腺、乳腺、汗腺等に働いてNa⁺の再吸収を促進し、K⁺の排出(分泌)を促進する (SP.791,792 によれば、腎接合尿細管を含む)
2. 腎集合管でH⁺の排出(分泌)を促進する。

Na+/K+-ATPase活性↑＠遠位尿細管・皮質集合管　→　管腔側K↑　→　K再吸収/H+分泌 (QB CBT vol2 p.360)　←　成書での裏付けがないが、確かにアルドステロン↑によりK+分泌が↑となれば、管腔側にK+があふれるのでα間在細胞上の管腔側にあるK+/H+交換輸送体担体によりH+管腔側にくみ出されるな。

作用機序

アルドステロンは何らかの経路を経て、ある遺伝子(アルドステロン誘導タンパク質 AIP)の転写・発現を促進する。これにより、以下の作用を及ぼす (2007年度後期生理学授業プリント)

(1)Na⁺-K⁺ATPaseの発現
(2)基底膜面積の増加
(3)Na⁺チャネルの活性化
(4)K⁺チャネルの活性化

管腔側細胞膜のNaチャネルが増加(SP.792)

これが最も重要

Na⁺-K⁺ ATPase活性を上昇させる(SP.792)
ミトコンドリアのエネルギー産生系が活性化される(SP.792)

分泌調節

1. 体液↓、血圧↓→レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系でアンジオテンシンIIが生成→P450scc↑、P450aldo↑

アンジオテンシンIIによるCYP11B2(18-hydroxylase, 18-hydroxydehydrogenase; aldosterone synthase)のup-regulationによる
アンギオテンシンIIとアンギオテンシンIIIはアルドステロン分泌能をもつ(NEL.2351)。

→レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系

2. 血漿K+↑→アルドステロン分泌↑　　←　direct action on the adrenal cortical cells.
3. ドパミン、ソマトスタチン→アルドステロン分泌↓　(出典不明)
4. ACTH

アルドステロン分泌作用は弱い。only a short-term effect(NEL.2351).

分子機構

生合成

アルドステロン合成酵素によって18-ヒドロキシコルチコステロンから産生される。
最も強い電解質コルチコイド活性

臨床関連

1. アルドステロン症　←　アルドステロン過剰症高アルドステロン症 hyperaldosteronism

原発アルドステロン症

2. アルドステロン減少症：低アルドステロン症：hypoaldosteronism

「オキサロ酢酸」

　　[★]

oxal
英: oxaloacetate, oxaloacetic acid, OAA
関: TCA回路

命名

オキサロ oxal- は「シュウ酸の」という接頭辞。HOOC-CO-(シュウ酸の部分) + -CH₂-COOH(酢酸の部分)ということで命名されたと思われる。

構造

HOOC-CO-CH₂-COOH

機能

1. 糖新生の中間代謝産物：ミトコンドリアで起こる

ピルビン酸からオキサロ酢酸へ

CH₃-CO-COO^- + ATP + CO₂　－(ピルビン酸カルボキシラーゼ)→　HOOC-CO-CH₂-COOH + Pi

オキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸へ

HOOC-CO-CH₂-COOH + GTP　－(PEPカルボキシキナーゼ)→　CH2=C(OPO320)-CO-OH + GDP + CO2

オキサロ酢酸が脱炭酸されると共鳴安定化したエノレート陰イオンが生じ、その酸素がGTPのγリン酸基を攻撃してPEPとGDPができる(FB.308)

2. クエン酸回路の代謝産物：ミトコンドリアで怒る

マレイン酸 + NAD⁺ －(malate dehydrogenase)→　オキサロ酢酸 + NADH + H⁺

オキサロ酢酸 + アセチルCoA　－(citrate synthase)→　クエン酸 + HS-CoA

糖新生

グルコースの材料となるが、オキサロ酢酸はミトコンドリア内なので、いったんリンゴ酸かアスパラギン酸に変換して細胞質に輸送される (FB.328)

「ミトコンドリア脳筋症」

　　[★]

英: mitochondrial encephalomyopathy
関: ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア心筋症

病因

ミトコンドリアDNAの変異

遺伝

母性遺伝

病型 (IMD,YN J154)

1. 慢性進行性外眼筋麻痺症候群 chronic progressive external opthalmoplegia CPEO=Kerns-Shy-Sayre KSS

外眼筋麻痺、四肢筋力低下、感音性難聴、網膜色素変性症、心伝導障害

2. mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes MELAS

周期性頭痛、嘔吐、けいれん発作、脳卒中様発作、感音性難聴、糖尿病

3. myoclonus epilepsy　associated with ragged-red fibers MERRF

ミオクローヌスてんかん、小脳失調

共通症状(YN.J154)

四肢の筋力低下、低身長、感音性難聴、知能低下、糖尿病

国試

104I058

「ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群」

　　[★]

英: mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and strokelike episodes, mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and strokelike episodes, mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes, MELAS

「ミトコンドリア外膜」

　　[★]

英: outer mitochondrial membrane、mitochondrial outer membrane
関: ミトコンドリア内膜、ミトコンドリア膜

「ミトコンドリアDNA枯渇症候群」

　　[★]

英: mitochondrial DNA depletion syndrome MDS

「トコン」

　　[★]

英: ipecac, ipecacuanha root
ラ: ipecacuanhae radix
同: 吐根
商: トコンシロップ、ドーフル

[1] 林純一「ミトコンドリアDNAに突然変異をもつ細胞は自然免疫により排除されることを発見」筑波大学生命科学研究科発表「Journal of Experimental Medicine」電子版　2011.Oct.12　

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目次

構造

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エネルギー変換

細胞質での解糖系

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TCA回路

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「ミトコンドリア・イブ」

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★リンクテーブル★

「100Cases 14」

「脂肪酸」

脂肪酸の酸化 FB.383-389

参考

「プロポフォール注入症候群」

概念

疫学

診断基準

Brayによる小児PRISの診断基準

リスク因子

PRIS発症に関する危険因子

PRIS発症時の所見

病態生理

検査

治療

予防

「アルドステロン」

基準値

分類

性状

産生組織

標的組織

生理作用

作用機序

分泌調節

分子機構

生合成

臨床関連

「オキサロ酢酸」

命名

構造

機能

糖新生

「ミトコンドリア脳筋症」

病因

遺伝