- first aid step1 2006 p.207,370
特徴
- 1990年にアメリカで最初に認可、発売された非定形型抗精神病薬。
- 錐体外路症状を惹起しない。プロラクチンの分泌を昂進させない。定型抗精神病薬に反応不良な症例にも有効
- 副作用のため、日本では臨床応用されていない。
薬理作用
- block 5-HT2 receptor and dopamine receptor
- 抗dopamine作用：弱い
- 抗D4受容体の選択的アゴニスト
副作用
- 無顆粒球症、起立性低血圧、洞性頻脈、hypersalivation、temperrature elevation、lowerd seizure threshold、便秘
WordNet
- an antipsychotic drug (trade name Clozaril) used as a sedative and for treatment-resistant schizophrenia; know to have few side effects (同)Clozaril
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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2016/06/13 01:00:10」(JST)
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UpToDate Contents
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- 1. 統合失調症に対するクロザピン投与のガイドライン guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia
- 2. 治療抵抗性統合失調症 treatment resistant schizophrenia
- 3. 第2世代抗精神病剤：薬理学、投与、および副作用の比較 second generation antipsychotic medications pharmacology administration and comparative side effects
- 4. 薬剤誘発性の好中球減少および無顆粒球症 drug induced neutropenia and agranulocytosis
- 5. 遅発性ジスキネジア：予防および治療 tardive dyskinesia prevention and treatment
Japanese Journal
- クロザピンの有効性とその臨床的意義
- 木田 直也,大鶴 卓,福田 貴博
- 精神医学 54(11), 1145-1150, 2012-11
- NAID 40019487372
- 統合失調症治療薬開発におけるニューロイメージングバイオマーカーの役割
- 尾崎 諭司
- 日本薬理學雜誌 = Folia pharmacologica Japonica 140(3), 107-110, 2012-09-01
- … 統合失調症は陽性症状，陰性症状，認知機能障害を主たる症状とする精神疾患であり，若年で発症し，その罹患率は約1%といわれている．統合失調症の治療薬には，ハロペリドールやクロザピンに代表される，第一・第二世代抗精神病薬が用いられているが，錐体外路症状のような副作用が生じやすい点や，陰性症状や認知機能障害に対する有効性が乏しいことから，新たな治療薬の開発も期待されている．しかしなが …
- NAID 10031072030
- クロザピンは精神科薬物治療に何をもたらすのか (特集 クロザピンがある看護現場)
- 川上 宏人
- 精神看護 15(5), 25-30, 2012-09
- NAID 40019424090
Related Links
- クロザピン(Clozapine)は治療抵抗性統合失調症の治療薬であり、非定型抗精神病薬 である。元来世界初の第二世代抗精神病薬といわれていて、長く使用されていた言語 地域もあるようだ。現在では97ヶ国で承認・使用されている。日本ではクロザリル®の 名前 ...
- 2009年6月19日、統合失調症治療薬のクロザピン（商品名：クロザリル錠25mg、同錠 100mg）が薬価収載され、近々発売が予定されている（製造承認は4月22日に取得）。 適応は「治療抵抗性統合失調症」であり、用法・用量は「初日12.5mg、2日目は25mgを 1 ...
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 治療抵抗性統合失調症治療薬
販売名
クロザリル錠25mg
組成
成分・含量
- １錠中クロザピン25mg
添加物
- 乳糖、トウモロコシデンプン、ポビドン、無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- CPMSへの患者登録前（４週間以内）の血液検査で、白血球数が4,000/mm3未満又は好中球数が2,000/mm3未満の患者
- CPMSの規定を遵守できない患者（【警告】、「重要な基本的注意」の項参照）
- CPMSで定められた血液検査の中止基準により、本剤の投与を中止したことのある患者〔無顆粒球症が発現するおそれがある。〕（「重要な基本的注意」の項参照）
- 無顆粒球症又は重度の好中球減少症の既往歴のある患者〔無顆粒球症が発現するおそれがある。〕
- 骨髄機能障害のある患者〔骨髄機能が悪化し、無顆粒球症が発現するおそれがある。〕
- 骨髄抑制を起こす可能性のある薬剤を投与中の患者又は放射線療法、化学療法等の骨髄抑制を起こす可能性のある治療を行っている患者（「相互作用」の項参照）
- 持効性抗精神病剤（ハロペリドールデカン酸エステル注射液、フルフェナジンデカン酸エステル注射液、リスペリドン持効性懸濁注射液）を投与中の患者（「相互作用」の項参照）
- 重度の痙攣性疾患又は治療により十分な管理がされていないてんかん患者〔症状が悪化するおそれがある。〕
- アルコール又は薬物による急性中毒、昏睡状態の患者〔これらの状態を悪化させるおそれがある。〕
- 循環虚脱状態の患者又は中枢神経抑制状態の患者〔これらの状態を悪化させるおそれがある。〕
- 重度の心疾患（心筋炎等）のある患者〔心疾患が悪化するおそれがある。〕
- 重度の腎機能障害のある患者〔腎機能が悪化するおそれがある。〕
- 重度の肝機能障害のある患者〔肝機能が悪化するおそれがある。〕
- 麻痺性イレウスの患者〔抗コリン作用により症状が悪化するおそれがある。〕
- アドレナリン作動薬（アドレナリン、ノルアドレナリン）を投与中の患者（「相互作用」の項参照）
効能または効果
治療抵抗性統合失調症
- 本剤は、他の抗精神病薬治療に抵抗性を示す統合失調症の患者（下記の反応性不良又は耐容性不良の基準を満たす場合）にのみ投与すること。
反応性不良の基準
- 忍容性に問題がない限り、２種類以上の十分量の抗精神病薬a）b）（クロルプロマジン換算600mg/日以上で、１種類以上の非定型抗精神病薬（リスペリドン、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール等）を含む）を十分な期間（４週間以上）投与しても反応がみられなかったc）患者。なお、服薬コンプライアンスは十分確認すること。
- a）非定型抗精神病薬が併用されている場合は、クロルプロマジン換算で最も投与量が多い薬剤を対象とする。
- b）定型抗精神病薬については、１年以上の治療歴があること。
- c）治療に反応がみられない：GAF（Global Assessment of Functioning）評点が41点以上に相当する状態になったことがないこと。
耐容性不良の基準
- リスペリドン、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール等の非定型抗精神病薬のうち、２種類以上による単剤治療を試みたが、以下のいずれかの理由により十分に増量できず、十分な治療効果が得られなかった患者。
- ・中等度以上の遅発性ジスキネジアa）、遅発性ジストニアb）、あるいはその他の遅発性錐体外路症状の出現、または悪化
- ・コントロール不良のパーキンソン症状c）、アカシジアd）、あるいは急性ジストニアe）の出現
- a）DIEPSS（Drug-Induced Extra-Pyramidal Symptoms Scale）の「ジスキネジア」の評点が３点以上の状態。
- b）DIEPSSの「ジストニア」の評点が３点以上の遅発性錐体外路症状がみられる状態。
- c）常用量上限の抗パーキンソン薬投与を行ったにもかかわらず、DIEPSSの「歩行」、「動作緩慢」、「筋強剛」、「振戦」の４項目のうち、３点以上が１項目、あるいは２点以上が２項目以上存在する状態。
- d）常用量上限の抗パーキンソン薬投与を含む様々な治療を行ったにもかかわらず、DIEPSSの「アカシジア」が３点以上である状態。
- e）常用量上限の抗パーキンソン薬投与を含む様々な治療を行ったにもかかわらず、DIEPSSの「ジストニア」の評点が３点に相当する急性ジストニアが頻発し、患者自身の苦痛が大きいこと。
- 通常、成人にはクロザピンとして初日は12.5mg（25mg錠の半分）、２日目は25mgを１日１回経口投与する。３日目以降は症状に応じて１日25mgずつ増量し、原則３週間かけて１日200mgまで増量するが、１日量が50mgを超える場合には２〜３回に分けて経口投与する。維持量は１日200〜400mgを２〜３回に分けて経口投与することとし、症状に応じて適宜増減する。ただし、１回の増量は４日以上の間隔をあけ、増量幅としては１日100mgを超えないこととし、最高用量は１日600mgまでとする。
- 投与初期に血圧低下、痙攣発作等の副作用の発現が多く報告されているので、患者の状態を十分観察しながら慎重に用量の漸増を行うこと。
- 十分な臨床効果が得られた後は、本剤の投与量が必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に漸減して維持量を設定すること。
- 本剤は原則として単剤で使用し、他の抗精神病薬とは併用しないこと。
- 他の抗精神病薬を投与されている患者では、原則として他の抗精神病薬を漸減し、投与を中止した後に本剤の投与を行うこと。なお、他の抗精神病薬を漸減中に本剤を投与する場合は、４週間以内に他の抗精神病薬の投与を中止すること。
- ２日以上の休薬後に治療を再開する場合には、治療開始時と同様に低用量から漸増し、用量設定を行うこと。
- 本剤の投与を終了する際には、２週間以上かけて用量を漸減することが望ましい。副作用の発現等により直ちに投与を中止する場合には、精神症状の再燃等に注意すること。
慎重投与
- 軽度から中等度の好中球減少症の既往歴のある患者〔血液障害が発現するおそれがある。〕（【警告】、「重要な基本的注意」、「副作用 重大な副作用」の項参照）
- てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者〔痙攣閾値を低下させるおそれがある。〕
- 心・血管疾患、低血圧又はそれらの疑いのある患者〔心・血管疾患の悪化及び一過性の血圧低下があらわれるおそれがある。〕
- QT延長の家族歴のある患者、QTを延長させる又は電解質異常を引き起こすことが知られている薬剤を投与中の患者〔QT延長が起こるおそれがある。〕
- 軽度から中等度の腎機能障害のある患者〔腎機能障害が悪化するおそれがある。〕
- 軽度から中等度の肝機能障害のある患者〔肝機能障害が悪化するおそれがある。〕
- 前立腺肥大又は閉塞隅角緑内障のある患者〔抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。〕
- 糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者〔血糖値が上昇するおそれがある。〕（【警告】、「重要な基本的注意」、「副作用 重大な副作用」の項参照）
- アルコール又は薬物の依存・乱用又はその既往歴のある患者〔これらの状態を悪化させるおそれがある。〕
- 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
重大な副作用
無顆粒球症、白血球減少症（いずれも５％未満）、好中球減少症（５％以上）
- 無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症があらわれることがある。通常、投与中止により回復するが、致死的な転帰をたどる可能性もあるため、本剤の投与開始前より定期的な血液検査（白血球数、好中球数等）を行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。（【警告】、「慎重投与」、「重要な基本的注意」の項参照）
心筋炎、心筋症（いずれも頻度不明）、心膜炎（５％未満）、心嚢液貯留（５％以上）
- 心筋炎、心筋症、心膜炎、心嚢液貯留があらわれることがあり、死亡例も報告されている。安静時の持続性頻脈、動悸、不整脈、胸痛や心不全の症状又は徴候（原因不明の疲労、呼吸困難、頻呼吸等）が認められた場合には循環器内科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、投与初期により多く報告されているので、投与初期及び増量時には患者の状態を注意深く観察すること。（【警告】、「重要な基本的注意」の項参照）
高血糖（５％以上）、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）
- 高血糖があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡から死亡に至った例も報告されているので、本剤の投与中はCPMSに準拠して定期的に血糖値等を測定するとともに、臨床症状の観察を十分に行い、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意し、異常が認められた場合には速やかに糖尿病治療に関する十分な知識と経験を有する医師と連携して適切な対応を行うこと。また、糖尿病性ケトアシドーシス又は糖尿病性昏睡の徴候が認められた場合には投与を中止し、インスリン製剤を投与するなど適切な処置を行うこと。（【警告】、【原則禁忌】、「慎重投与」、「重要な基本的注意」の項参照）
悪性症候群（５％未満）
- 無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CK（CPK）の上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎不全へと移行し、死亡した例が報告されている。
てんかん発作、痙攣、ミオクローヌス発作（いずれも５％未満）
- てんかん発作、痙攣、ミオクローヌス発作等があらわれることがある。本剤は用量依存的に痙攣閾値低下をもたらし、脳波変化を生じ、痙攣発作を引き起こすおそれがある。特にてんかんの既往歴のある患者では注意深く観察を行い、本剤の急激な増量を行わないこと。このような場合には減量又は中止し、抗痙攣剤を投与するなど適切な処置を行うこと。
起立性低血圧（５％以上）、失神、循環虚脱（いずれも頻度不明）
- 起立性低血圧、失神があらわれることがあり、循環虚脱から心停止、呼吸停止に至ることもある。投与初期の漸増を行う時期に急激に増量した場合により多くみられるため、注意深く観察すること。
肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）
- 肺塞栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓症があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）
- 劇症肝炎、肝炎、胆汁うっ滞性黄疸が報告されているので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
腸閉塞（5％以上）、麻痺性イレウス（頻度不明）
- 本剤の抗コリン作用により腸閉塞、麻痺性イレウスがあらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
薬効薬理
薬理作用
受容体親和性10）
- In vitro試験でのクロザピンのドパミンD2、D4、セロトニン5-HT2A、ムスカリンM1、アドレナリンα1、ヒスタミンH1受容体親和性（Ki値：nM、平均値±標準誤差）は、それぞれ125±20、９±１及び21±２、12±３、1.9±0.4、７±４、６±２であり、ドパミンD2受容体親和性は他の受容体と比較すると極めて弱い。
行動薬理11）
- ハロペリドール、リスペリドン、クロルプロマジン及びオランザピンでは、行動薬理学的な治療活性及び副作用症候（カタレプシー誘発、プロラクチン上昇等）の作用強度は、D2受容体親和性と相関する。これに対しクロザピンは、治療活性が示される一方で副作用症候は検出されないことが多く、D2受容体親和性とは相関しない。クロザピンは、D2受容体親和性が極めて弱い抗精神病薬と考えられた。
作用機序11）
- クロザピンの詳細な作用機序は不明であるが、D2受容体遮断作用に依存しない中脳辺縁系ドパミン神経系に対する選択的抑制が考えられる。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- クロザピン（Clozapine）
化学名
- 8-Chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine
分子式
- C18H19ClN4
分子量
- 326.82
性状
- 黄色の結晶性の粉末である。
酢酸（100）に溶けやすく、メタノール及びエタノール（95）にやや溶けやすく、水にほとんど溶けない。
融点
- 約185℃
分配係数
- log P＝0.86（1-オクタノール／pH7.0緩衝液）
★リンクテーブル★
| リンク元 | 「QT延長」「ハンチントン病」「neuroleptic malignant-like syndrome」 |
「QT延長」
原因
- 洞結節機能不全
- 房室ブロック：２度房室ブロック、３度房室ブロックアンドロゲン遮断療法(GnRHアゴニスト/アンタゴニスト療法または両側性精巣摘除術）
- 高リスク：デラマノイド、キニジン、キニーネ
- 中リスク：クロロキン、ハロファントリン、ピペラキン
- 低リスク：ヒドロキシクロロキン
- 高リスク：ベダキリン
- アゾール系抗真菌剤：
- ライ病治療薬
- 中リスク：クロファジミン
- 中リスク：ホスカルネット
- 中リスク：ペンタミジン
- 五価アンチモン剤（寄生虫/抗原虫）
- 中リスク：アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸ナトリウム
- 低～中リスク：テラバンシン
- 麻酔薬：
- 腸管蠕動運動改善薬
- プロトンポンプ阻害剤：低マグネシウム血症を誘発
- 神経薬
- その他抗うつ薬：
- その他の薬剤
- ハーブ：
- シンコナ、甘草抽出物（グリチルリチン）
- その他の要因
- 心筋虚血・心筋梗塞
「ハンチントン病」
概念
- うつ、進行性痴呆(progressive dementia)、舞踏運動(choreiform movements)、尾状核の萎縮(caudate atrophy)
- 脳のGABA↓、ACh↓
- トリプレットリピート病
- 難病であり、特定疾患治療研究事業の対象疾患
疫学
- (有病率？)欧米では4-8/10万人、日本では1/10万人 (HBN.971)
- 発病する家系の20-50歳で発症。(他の文献では30-40歳代)
- 25-45歳で発症。有病率は2-8人/10万人。(HIM.2561)
病因
- 第4染色体短腕(4p15)に座乗するハンチントン遺伝子のエキソンに存在するCAGリピートの異常反復。正常では7～34回。ハンチントン病では36回以上
- この結果として線条体のGABA作動性ニューロンの脱落。線条体の変性によりドパミン作動性ニューロンが優位となり、不随意運動が起こる(YN.J-122)。
遺伝
病理
- 線条体(特に尾状核)・大脳皮質(特に前頭葉・側頭葉)の萎縮 → 尾状核の萎縮は不随意運動、大脳皮質の萎縮は認知症に繋がるのであろう
- 小型のニューロンの脱落が大型のニューロンに先行している。GABA作動性ニューロンの脱落が顕著である。線維性のグリオーシスが他の疾患で見られるニューロン脱落後のそれよりも顕著。線条体の変性とmotor symptomsの間には相関が見られる。皮質や線条体ニューロンでは核内にユビキチン化されたハンチントン蛋白の封入体が認められる。(BPT.895)
症状
- 運動：舞踏運動。構音障害、歩行障害、眼球運動異常。病気の進展により舞踏運動は目立たなくなり、ジストニア、固縮(rigidity)、動作緩慢(bradykinesia)、ミオクローヌス、spasticityが出現してくる。 → ×運動失調
- 認知：認知症
- 精神：自殺念慮を伴う抑うつ、攻撃的行動、精神病(psychosis)
<youtube>http://www.youtube.com/watch?v=JzAPh2v-SCQ</youtube>
診断
- リピート数の異常伸長
検査
CT
- 側脳室の外側に存在する尾状核の萎縮により側脳室の拡大が認められる。
MRI
- FLAIRでは尾状核と被殻に異常な高信号が認められる。
治療
- HIM.2562
- 舞踏運動：D2受容体拮抗薬(要するに抗精神病薬。ハロペリドール、クロルプロマジン)が効くが、副作用や運動症状を悪化させることを考えると使用しない方がよい。
- 精神症状：抗うつ薬や抗不安薬を処方し、自殺念慮や躁(mania)に対するモニターを行う。精神病に対しては非定型抗精神病薬(クロザピン、クエチアピン、リスペリドン)で治療を行う。
- 認知機能：良い治療法がない。
- 根治療：脳神経を保護する治療はまだ無い。
予後
- 発症後10-20年で感染症、窒息(嚥下困難)で死亡する(YN.J-122)
参考
- 1. CT
- 2. ハンチントン病 - 難病情報センター
- 3. 認定基準 - 難病情報センター
「neuroleptic malignant-like syndrome」
- 同
- NMLS