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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2020/01/14 05:21:03」(JST)

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オシメルチニブ（Osimertinib、旧名：メレレチニブ、mereletinib^[2]）は、第三世代の上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（英語版）（TKI）である^[3]^[4]。従来のEGFR-TKIでは効果の乏しかったEGFR T790M変異陽性例に対する効果も有している。商品名タグリッソ。

効能・効果

EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌

承認取得状況

2015年11月、優先審査保証（英語版）の後、米国FDAはオシメルチニブをEGFRチロシンキナーゼ阻害薬治療後に増悪した転移性EGFRT790M（英語版） 変異陽性非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬として迅速承認（英語版）した^[5]^[6]。

FDAの承認は承認された方法でEGFR T790M 変異が確認された患者に対する2本の臨床試験の結果に基いて与えられた^[1]^[7]。

欧州では2016年2月に2本の第II相臨床試験（AURA延長試験およびAURA2試験）に基いて承認された^[8]。

日本では2016年3月に欧州と同じ試験の結果を根拠にして承認された^[9]。

それまでは他のEGFR-TKI治療歴がありかつT790M変異を有する症例のみが投与対象であったが、2018年8月にFLAURA試験の結果を受けて、T790Mの有無にかかわらず初回治療における適応を取得した^[10]。

副作用

重大な副作用に設定されているものは、間質性肺疾患（2.7%）（間質性肺炎、肺臓炎等）、QT間隔延長（2.9%）、血小板減少（12.7%）、好中球減少（8.0%）、白血球減少（9.2%）、貧血（5.1%）、肝機能障害（7.8%）である^[11]。

臨床試験での副作用発現率は86.4%であり、主な内訳は、発疹・痤瘡等155例（37.7%）、下痢150例（36.5%）、皮膚乾燥・湿疹等117例（28.5%）、爪障害（爪囲炎を含む）96例（23.4%）等であった。また日本人のみについて見た場合、間質性肺疾患が6.3%に起こっている^[11]。

出典

^ ^a ^b “Tagrisso (osimertinib) Tablet, for Oral Use. Full Prescribing Information”. AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. 2015年11月16日閲覧。
^ “Proposed INN: List 113”. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) 29 (2): 285. (2015) 2015年11月16日閲覧。.
^ Ayeni D, Politi K, Goldberg SB (2015). “Emerging Agents and New Mutations in EGFR-Mutant Lung Cancer”. Clin. Cancer Res. 21 (17): 3818–20. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1211. PMID 26169963.
^ Tan CS, Gilligan D, Pacey S (2015). “Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer”. Lancet Oncol. 16 (9): e447–59. doi:10.1016/S1470-2045(15)00246-6. PMID 26370354.
^ U.S. Food and Drug Administration. Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety Notifications. [1]
^ Xu M, Xie Y, Ni S, Liu H (2015). “The latest therapeutic strategies after resistance to first generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR TKIs) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)”. Ann Transl Med 3 (7): 96. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.60. PMC: 4430733. PMID 26015938.
^ U.S. Food and Drug Administration. "Osimertinib". [2]
^ Tagrisso (osimertinib) approved in EU as first-in-class treatment for patients with EGFR T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer
^ “アストラゼネカのタグリッソ（オシメルチニブ）、EGFR T790M変異陽性転移非小細胞肺がん治療薬として国内における製造販売承認を取得”. アストラゼネカ (2016年3月28日). 2016年6月13日閲覧。
^ “アストラゼネカのタグリッソ®（オシメルチニブ）、EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん1次治療の適応拡大承認を取得” (日本語). www.astrazeneca.co.jp. 2019年4月16日閲覧。
^ ^a ^b “タグリッソ錠40mg／タグリッソ錠80mg 添付文書” (2016年5月). 2016年7月11日閲覧。

UpToDate Contents

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1. 上皮成長因子受容体変異を有する進行非小細胞肺癌に対する全身療法systemic therapy for advanced non small cell lung cancer with an activating mutation in the epidermal growth factor receptor [show details]
…improved outcomes with front-line treatment with the third-generation agent, osimertinib. Given these data, we prefer osimertinib as the front-line treatment option, although earlier-generation EGFR TKIs …
2. 非小細胞肺癌の脳転移brain metastases in non small cell lung cancer [show details]
…activity seen thus far with osimertinib. Studies comparing osimertinib with local therapies for the management of brain metastases are lacking; however, clinical data with osimertinib reveal encouraging activity …
3. 抗腫瘍療法関連肺毒性：分子標的剤pulmonary toxicity associated with antineoplastic therapy molecularly targeted agents [show details]
…treated with osimertinib after an anti-PD-1 agent developed ILD (42.8 percent), whereas treatment with a first- or second-generation agent after treatment with an anti-PD-1 agent, or with osimertinib before …
4. アントラサイクリン系以外の抗がん剤の心毒性cardiotoxicity of non anthracycline cancer chemotherapy agents [show details]
…retention occurs with bosutinib and may manifest as pericardial effusion or pulmonary edema . Osimertinib is active in non-small cell lung cancers harboring the EGFR T790M mutation. Given a small risk …
5. 軟髄膜転移の治療（癌性髄膜炎）treatment of leptomeningeal metastases carcinomatous meningitis [show details]
…(EGFR) tyrosine kinase inhibitors – The EGFR tyrosine kinase inhibitors erlotinib, gefitinib, and osimertinib have activity in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). This activity is most evident …

Japanese Journal

オシメルチニブメシル酸塩 (医薬品・医療機器等安全性情報(No.367)) -- (重要な副作用等に関する情報)

日本医師会雑誌 = The Journal of the Japan Medical Association 148(9), 1885-1887, 2019-12
NAID 40022083438

非小細胞肺癌患者におけるT790M変異検索の単施設後方視的検討

渡瀬麻友子,里見良輔,井本早穂子,山本康博,和田咲子,村上裕亮,飯尾美和,藤本和志,額賀重成,八木一馬,舩津洋平,小山孝彦,加藤良一,小山田吉孝
医療 = Japanese journal of National Medical Services : 国立医療学会誌 73(6), 297-303, 2019-06
NAID 40021951410

薬剤性間質性肺炎発症後にステロイド内服下でのオシメルチニブ再投与が可能であった肺癌術後再発の1例

松尾翼,今井一博,髙嶋祉之具,中麻衣子,渡邉伸之助,南谷佳弘
肺癌 59(7), 1184-1189, 2019
… 背景．第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブは，EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対して高い奏効率，全生存期間の延長効果が示されているが，重篤な有害事象として薬剤性肺障害がある．症例．58歳，女性．検診で胸部異常陰影を指摘され，気管支鏡検査でEGFR遺伝子（exon19欠失）変異陽性肺腺癌と診断され，左上葉切除術＋2群リンパ節郭清を …
NAID 130007775575

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤／チロシンキナーゼ阻害剤

販売名

タグリッソ錠40mg

組成

成分・含量（1錠中）

オシメルチニブ40mg（オシメルチニブメシル酸塩として47.7mg）

添加物

D-マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄

効能または効果

EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌

EGFR遺伝子変異検査を実施すること。EGFR遺伝子変異検査の実施には、十分な経験を有する病理医又は検査施設において、承認された体外診断薬を用い、EGFR遺伝子変異が確認された患者に投与すること。また、他のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬による治療歴を有し、病勢進行が確認されている患者では、EGFR T790M変異が確認された患者に投与すること。
【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

通常、成人にはオシメルチニブとして80mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
副作用がみられた場合は、症状、重症度等に応じて、以下の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。本剤を減量する場合には、40mgを1日1回投与すること。
本剤の休薬、減量及び中止基準の目安
副作用
間質性肺疾患/肺臓炎
処置
本剤の投与を中止する。
副作用
QT間隔延長
程度
500msecを超えるQTc値が認められる
処置
481msec未満又はベースラインに回復するまで本剤を休薬する。481msec未満又はベースラインに回復した後、本剤を減量し、投与を再開する。3週間以内に回復しない場合は本剤の投与を中止すること。
副作用
QT間隔延長
程度
重篤な不整脈の症状/兆候を伴うQT間隔延長
処置
本剤の投与を中止する。
副作用
その他の副作用
程度
Grade3以上
処置
Grade2以下に改善するまで本剤を休薬する。Grade2以下に回復した後、必要に応じて本剤の減量を考慮し、投与を再開する。3週間以内にGrade2以下に回復しない場合は本剤の投与を中止すること。
GradeはCTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）ver.4.0に基づく。

慎重投与

間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者［間質性肺疾患が増悪し、死亡に至る可能性がある。］（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）
重度の肝機能障害のある患者［血漿中濃度が上昇するおそれがある。］
QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者［QT間隔延長が起こるおそれがある。］（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）

重大な副作用

間質性肺疾患（3.6%）：間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。
QT間隔延長（6.1%）：QT間隔延長があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。
血小板減少（9.5%）、好中球減少（7.2%）、白血球減少（10.0%）、貧血（5.2%）：血小板減少、好中球減少、白血球減少、貧血があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。
肝機能障害（8.4%）：ALT（GPT）、AST（GOT）、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序：

本剤は、活性型変異（L858R等）を有するEGFRチロシンキナーゼ並びに活性型変異及びT790M変異を有するEGFRチロシンキナーゼに対して阻害作用を示すことにより、EGFR遺伝子変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている¹⁹⁾。

抗腫瘍効果

In vitro試験：

本剤は、EGFR活性型変異を有する非小細胞肺癌（NSCLC）由来PC9細胞株（Ex19del）、EGFR活性型変異及びT790M変異を有するNSCLC由来H1975（L858R/T790M）及びPC9VanR（Ex19del/T790M）細胞株の増殖を抑制した²⁰⁾。

In vivo試験：

本剤は、EGFR活性型変異を有するNSCLC由来H3255（L858R）及びPC9細胞株、並びにH1975及びPC9VanR細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した²¹⁾。また、EGFR活性型変異及びT790M変異を肺で発現させたトランスジェニックマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した²²⁾。さらに、本剤は、PC9細胞株を脳内²³⁾及び軟膜腔²⁴⁾に移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：オシメルチニブメシル酸塩（Osimertinib Mesilate）（JAN）
化学名：N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide monomethanesulfonate
構造式：
分子式：C₂₈H₃₃N₇O₂・CH₄O₃S
分子量：595.71
性　状：本品は白色〜褐色の粉末である。

★リンクテーブル★

リンク元	「QT延長」「タグリッソ」

「QT延長」

オシメルチニブ
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 N-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
臨床データ
Drugs.com	entry
法的規制	US: ℞-only ;
投与方法	Oral tablets
薬物動態データ
血漿タンパク結合	Probably high
代謝	Oxidation (CYP3A)
半減期	48 hours
排泄	Feces (68%), urine (14%)
識別
CAS番号;	1421373-65-0
PubChem	CID: 71496458
DrugBank	DB09330
ChemSpider	31042598
UNII	3C06JJ0Z2O
KEGG	D10766
ChEBI	CHEBI:90943
別名	AZD9291
化学的データ
化学式	C28H33N7O2
分子量	499.62 g·mol−1
	SMILES CN1C=C(C2=CC=CC=C21)C3=NC(=NC=C3)NC4=C(C=C(C(=C4)NC(=O)C=C)N(C)CCN(C)C)OC;
	InChI InChI=1S/C28H33N7O2/c1-7-27(36)30-22-16-23(26(37-6)17-25(22)34(4)15-14-33(2)3)32-28-29-13-12-21(31-28)20-18-35(5)24-11-9-8-10-19(20)24/h7-13,16-18H,1,14-15H2,2-6H3,(H,30,36)(H,29,31,32); Key:DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N;
	テンプレートを表示

　　[★]

関: QT延長症候群、QT間隔

原因

代謝障害

徐脈性不整脈

洞結節機能不全
房室ブロック：２度房室ブロック、３度房室ブロックアンドロゲン遮断療法(GnRHアゴニスト/アンタゴニスト療法または両側性精巣摘除術）

抗不整脈薬

抗狭心症薬

ラノラジン、イバブラジン

抗コリン薬

ソリフェナシン、トルテロジン

抗マラリア薬：

高リスク：デラマノイド、キニジン、キニーネ
中リスク：クロロキン、ハロファントリン、ピペラキン
低リスク：ヒドロキシクロロキン

抗結核薬

高リスク：ベダキリン

アゾール系抗真菌剤：

中リスク：フルコナゾール、ボリコナゾール
低～中リスク：イトラコナゾール

ライ病治療薬

中リスク：クロファジミン

キノロン系抗菌薬

フルオロキノロン
中リスク：ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン
低～中リスク：シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン

中リスク：ホスカルネット

抗HIV薬

中リスク：サキナビル
低～中リスク：エファビレンツ、フォステムサビル、ロピナビルリトナビル、リルピビリン

抗原虫薬

中リスク：ペンタミジン

五価アンチモン剤（寄生虫/抗原虫）

中リスク：アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸ナトリウム
低～中リスク：テラバンシン

抗ヒスタミン薬

アステミゾール、ビラスチン、ヒドロキシジン、テルフェナジン

抗腫瘍薬

高リスク：三酸化ヒ素、イボシデニブ、レンバチニブ、セルペルカチニブ、バンデタニブ
中リスク：セリチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エンコラフェニブ、ギルテリチニブ、イノツズマブオゾガミシン、ミドスタウリン、ニロチニブ、オシメルチニブ、リボシクリブ、トレミフェン、ベムラフェニブ

麻酔薬：

抱水クロラール、プロポフォール

オピオイド

ブプレノルフィン、ヒドロコドン、ロペラミド、メタドン

気管支拡張薬

アルフォルモテロール、アルブテロール、フォルモテロール、レバルブテロール、インダカテロール、オロダテロール、サルメテロール、テルブタリン、ビランテロール

利尿薬：低マグネシウム血症・低カリウム血症の誘発による
鎮吐薬：

中リスク：ドロペリドール、オンダンセトロン
低～中リスク：アミスルプリド、グラニセトロン、ドラセトロン、ヒドロキシジン、トロピセトロン

腸管蠕動運動改善薬

高リスク：シサプリド
中リスク：ドンペリドン
低～中リスク：メトクロプラミド

プロトンポンプ阻害剤：低マグネシウム血症を誘発
神経薬

低～中リスク：アポモルヒネ、デューテトラベナジン、ドネペジル、エゾガビン、フィンゴリモド、オザニモド、ピマバンセリン、テトラベナジン

抗精神病薬：

高リスク：クロルプロマジン、ハロペリドール、ジプラシドン
中リスク：アミスルプリド、クロザピン、フルペンチキソール、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン
低～中リスク：アセナピン、イロペリドン、パリペリドン、ペリシアジン、ピマバンセリン

三環系抗うつ薬・四環系抗うつ薬：

中リスク：クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン

選択的セロトニン再取り込み阻害薬：

シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン

その他抗うつ薬：

アトモキセチン、トラゾドン、バルベナジン

血管拡張薬

ベプリジル、シロスタゾール

その他の薬剤

アナグレリド、アルフゾシン、コカイン、エリグルスタット、ガドベン酸ジメグルミン、ロフェキシジン、ミフェプリストン、パパベリン、パシレオチド、プロブコール、テルリプレッシン

ハーブ：

シンコナ、甘草抽出物（グリチルリチン）

その他の要因

心筋虚血・心筋梗塞

「タグリッソ」

　　[★]

商品名

タグリッソ

会社名

アストラゼネカ

成分

オシメルチニブメシル酸塩

薬効分類

悪性腫瘍剤, チロシンキナーゼ阻害剤

薬効

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性のEGFR T790M変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌を効能・効果とする新有効成分含有医薬品

【優先審査】

[PI-1] “Tagrisso (osimertinib) Tablet, for Oral Use. Full Prescribing Information”. AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. 2015年11月16日閲覧。

[2] “Proposed INN: List 113”. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) 29 (2): 285. (2015) 2015年11月16日閲覧。.

[3] Ayeni D, Politi K, Goldberg SB (2015). “Emerging Agents and New Mutations in EGFR-Mutant Lung Cancer”. Clin. Cancer Res. 21 (17): 3818–20. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1211. PMID 26169963.

[4] Tan CS, Gilligan D, Pacey S (2015). “Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer”. Lancet Oncol. 16 (9): e447–59. doi:10.1016/S1470-2045(15)00246-6. PMID 26370354.

[5] U.S. Food and Drug Administration. Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety Notifications. [1]

[6] Xu M, Xie Y, Ni S, Liu H (2015). “The latest therapeutic strategies after resistance to first generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR TKIs) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)”. Ann Transl Med 3 (7): 96. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.60. PMC: 4430733. PMID 26015938.

[FDA-osimertinib-7] U.S. Food and Drug Administration. "Osimertinib". [2]

[8] Tagrisso (osimertinib) approved in EU as first-in-class treatment for patients with EGFR T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer

[9] “アストラゼネカのタグリッソ（オシメルチニブ）、EGFR T790M変異陽性転移非小細胞肺がん治療薬として国内における製造販売承認を取得”. アストラゼネカ (2016年3月28日). 2016年6月13日閲覧。

[10] “アストラゼネカのタグリッソ®（オシメルチニブ）、EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん1次治療の適応拡大承認を取得” (日本語). www.astrazeneca.co.jp. 2019年4月16日閲覧。

[pi-11] “タグリッソ錠40mg／タグリッソ錠80mg 添付文書” (2016年5月). 2016年7月11日閲覧。

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