英: salmeterol
化: キシナホ酸サルメテロール salmeterol xinafoate
商: Serevent、アドエア(サルメテロールキシナホ酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル)、セレベント
関: 長時間作用型β2刺激薬

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2016/06/07 21:23:33」(JST)

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サルメテロール(Salmeterol)は軽度の長時間作動型で吸入で用いるβ2アドレナリン受容体刺激剤の一種であり、喘息と慢性閉塞性肺疾患の治療のために処方される。最近では、定量噴霧式吸入器(MDI)またはドライパウダー吸入器(DPI)によって利用可能である。

概要

長時間にわたって作用が持続する気管支拡張剤であり、通常は重症持続型喘息へのみ処方される。フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾンなどの副腎皮質ステロイド剤とセットで定期的に使用することが推奨されており、常用されたサルメテロールは喘息発作の頻度と症状の重さを低減する。短時間作用性β2刺激剤であるサルブタモールの作用持続時間が4-6時間なのに対して、サルメテロールはおよそ12時間持続する。ただし、サルメテロールは吸入から効果発現までに時間がかかる。気管支拡張作用が持続するため、特に夜間や早朝の症状のある患者に適している。吸入から効果発現まで時間がかかる為、すでに発生してる喘息発作の軽減には用いられない。

低用量吸入ステロイド剤に十分に応答しない患者には、ステロイド剤の用量をさらに増やすよりもサルメテロールなどの長時間作用性β2刺激剤を併用したほうが効果的である^[1]。世界喘息指針(GINA)のガイドラインでは、喘息をコントロールするためにコントローラー投薬治療が必要とされ、第一選択肢は低用量吸入ステロイド剤であるが、それより上の程度からは、低用量吸入ステロイド剤と長時間作用性β2刺激剤の併用が推奨されている^[2]。2007年日本でも、吸入ステロイド剤フルチカゾンとサルメテロールの合剤吸入薬が承認された。

作用機序

吸入されたサルメテロールは他のβ2刺激薬と同様に、気道内の平滑筋を弛緩させることによって気管支拡張を引き起こし、喘息の悪化を防ぐ。長期の効果持続は、薬剤分子が最初に肺胞の細胞膜へと拡散し、その後ゆっくりと離れて細胞外へ戻り、そこでβ2アドレナリン受容体と接触することによって引き起こされる。

他の長時間作用性β刺激薬

現在利用可能な軽度の長時間作動型で吸入で用いるβ2アドレナリン受容体刺激薬はサルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール、および経口アルブテロールの持続処方がある。

フォルモテロールは、親油性がより低いためにサルメテロールより速く作用が到来し、効き目も強い―フォルモテロール12μgの投与はサルメテロール50μgの投与と同等である―ことが立証されている。しかし、β2受容体への選択性はサルメテロールのほうが高い。

現在日本で承認されているサルメテロール以外の長時間作用性β刺激薬は経口フォルモテロール(アトック)のみである。

アメリカ食品医薬品局の勧告

2005年11月アメリカ食品医薬品局(FDA)は、長時間作用性β2アドレナリン受容体刺激剤(LABA)の使用が、重篤喘息の悪化と喘息関連死のリスクの増大に関係していると発表した^[3]。

LABA吸入薬の使用は今も喘息ガイドラインで症状コントロールの改善を起こすために推奨されているけれども^[4]、別の心配が持ち上がっている。33,826人の患者への19の試験からプールされた結果の大規模なメタ分析によるとサルメテロールは喘息死の小さなリスクを増大させ、この追加リスクは吸入ステロイド剤の追加使用(例えばサルメテロール・フルチカゾン混合剤)では減少しない^[5]。これはサルメテロールやフォルモテロールなどのLABAが、喘息の症状をリリーフするけれども、同時に警告なしに気管支の炎症と過敏性を促進するために起こると考えられている^[6]。

FDAは、喘息の治療においてセレベント・ディスカスは、低用量-中用量の吸入副腎皮質ステロイド剤などの、他の喘息コントローラーによる投薬治療に適切な応答をしなかった患者にのみ、追加治療として用いられるよう勧告している^[3]。

セレベント

セレベント・ディスカス

サルメテロールは、1980年代にグラクソ・スミスクライン社によって販売・製造され、1990年にセレベント(Serevent)としてリリースされた。製造はAllen & Hanburys (UK)からライセンスを受けて行われている。

日本においてサルメテロールは吸入剤としてセレベントの商品名でキシナホ酸サルメテロールを主成分としてグラクソ・スミスクラインより発売されている。セレベントは2006年現在の日本では唯一の長時間作用性吸入β2刺激薬に分類される薬剤で、日本での適応疾患は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) の症状の緩解である。

喘息患者が使用する場合には、必ず抗炎症薬である吸入ステロイド薬等と併用することが必要であり、喘息予防・管理ガイドラインにおいても、吸入ステロイド薬との併用が推奨されている。

25(μg)ロタディスク・50(μg)ロタディスク・50(μg)ディスカスの3剤型があり、吸入方法が簡単な50ディスカスが広く普及している。ロタディスクは円盤状の包装であり、ディスクヘラーにセットして針で包装を穿孔してからパウダーを吸入する。ディスカスはレバーを引くと容器内部で一定量のパウダーが送出され、それを吸入する。容器の色はいずれのタイプの吸入器でも緑色である。

References

^ van Noord J. A. et al. (1999). “Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma”. Thorax 54 (3): 207-212.
^ Medical Communications Resources (2006). Pocket Guide for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma.
^ ^a ^b U.S. Food and Drug Administration / Center for Drug Evaluation and Research. “Alert for Healthcare Professionals Salmeterol xinafoate (marketed as Serevent Diskus)”. 2008年4月9日閲覧。
^ British Thoracic Society & Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). British Guideline on the Management of Asthma. Guideline No. 63. Edinburgh:SIGN; 2004. (HTML, Full PDF, Summary PDF)
^ Salpeter S. et al. (2006). “Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths”. Ann Intern Med 144 (12): 904-912. PMID 16754916.
^ Krishna Ramanujan (2006年6月). “Common asthma inhalers cause up to 80 percent of asthma-related deaths, Cornell and Stanford researchers assert”. ChronicalOnline - Cornell University

外部リンク

http://glaxosmithkline.co.jp/medical/excl/asthma/serevent/index.html セレベント

UpToDate Contents

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1. 難治性慢性閉塞性肺疾患（COPD）のマネージメント management of refractory chronic obstructive pulmonary disease
2. 喘息におけるβ刺激剤：長期使用に関する議論 beta agonists in asthma controversy regarding chronic use
3. 安定した慢性閉塞性肺疾患（COPD）のマネージメント management of stable chronic obstructive pulmonary disease
4. 青年や成人の間欠型喘息および軽症持続型喘息の治療 treatment of intermittent and mild persistent asthma in adolescents and adults
5. 喘息のマネージメントの概要 an overview of asthma management

Japanese Journal

喘息患者におけるサルメテロールとモンテルカストの有効性の差に影響するロイコトリエン関連遺伝因子の検討

アレルギー = Japanese journal of allergology 65(9), 1201-1208, 2016-11
NAID 40021007005

喘息患者におけるサルメテロールとモンテルカストの有効性の差に影響するロイコトリエン関連遺伝因子の検討

アレルギー 65(9), 1201-1208, 2016
NAID 130005285007

急性呼吸不全を示し，急性好酸球性肺炎との鑑別を要した高齢者Asthma-COPD overlap syndrome（ACOS）と考えられた1例

日本老年医学会雑誌 52(3), 278-284, 2015
NAID 130005093072

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

長時間作動型吸入気管支拡張剤

販売名

セレベント25ロタディスク

組成

1ブリスター中のサルメテロールキシナホ酸塩含量

36.3μg（サルメテロールとして25μg）

添加物

乳糖水和物^注)
注）夾雑物として乳蛋白を含む。

禁忌

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

下記疾患の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解

気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）

本剤は気管支喘息の急性症状を軽減させる薬剤ではない。急性症状を緩和するためには、短時間作動型吸入β₂刺激薬（例えば吸入用サルブタモール硫酸塩）等の他の適切な薬剤を使用するよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に指導すること。

成人にはサルメテロールとして1回50μgを1日2回朝および就寝前に吸入投与する。
小児にはサルメテロールとして1回25μgを1日2回朝および就寝前に吸入投与する。なお、症状に応じて1回50μg1日2回まで増量できる。
患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に対し、本剤の過度の使用により不整脈、心停止等の重篤な副作用が発現する危険性があることを理解させ、1日2回を超えて投与しないよう注意を与えること（本剤の気管支拡張作用は通常12時間持続するので、その間は次の投与を行わないこと）。
ディスカスは50μg製剤のみであるため、小児に対しては症状に応じ必要な場合にのみ投与すること。

慎重投与

甲状腺機能亢進症の患者[甲状腺ホルモンの分泌促進により症状を悪化させるおそれがある]
高血圧の患者[α及びβ₁作用により血圧を上昇させるおそれがある]
心疾患のある患者[β₁作用により症状を悪化させるおそれがある]
糖尿病の患者[グリコーゲン分解作用により症状を悪化させるおそれがある]

重大な副作用

本剤を含むβ₂刺激薬により「重篤な血清カリウム値の低下」が報告されている。また、β₂刺激薬による血清カリウム値の低下作用は、キサンチン誘導体、ステロイド剤及び利尿剤の併用により増強することがあるので、重症喘息患者では特に注意すること。さらに、低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある。このような場合には血清カリウム値をモニターすることが望ましい。

ショック、アナフィラキシー様症状

ショック、アナフィラキシー様症状(呼吸困難、気管支攣縮、浮腫、血管浮腫等)があらわれることがある(頻度不明^注1))ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

気管支拡張作用

モルモット摘出気管平滑筋をイソプレナリン、サルブタモールとほぼ同等に弛緩した。摘出気管平滑筋のヒスタミン誘発収縮に対する抑制作用は、イソプレナリンの約2倍、サルブタモールの約4倍であった。また、イソプレナリン、サルブタモール及びプロカテロールに比べて作用の発現は遅いが、作用持続時間はこれら3剤より明らかに長く、60分以上であった。¹⁴⁾
気管支喘息患者にサルメテロールキシナホ酸塩(サルメテロールとして50μg)を単回吸入投与した場合、投与後30分に肺機能検査値が有意に改善し、作用は12時間持続した。^15)〜17)

β₂-受容体選択性　−心脈管系に対する作用−¹⁴⁾

モルモットの摘出心房に対する作用は、イソプレナリン、サルブタモール及びプロカテロールより弱かった。また、吸入投与による心拍数増加はイソプレナリン、プロカテロールより弱く、サルブタモールとほぼ同等であり、β₂-受容体に対する選択性が高かった。

喘息抑制作用

サルメテロールキシナホ酸塩の吸入投与により、モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮を抑制し、その作用は６〜10時間後に消失した。作用の持続時間は、イソプレナリン、サルブタモール及びプロカテロールより長かった。また、30日間連続吸入投与してもヒスタミン誘発気道収縮の抑制作用に耐性は認められなかった。¹⁴⁾
トレッドミル運動負荷により誘発した気管支喘息患者の喘息発作を抑制する。¹⁸⁾

抗炎症作用

モルモットにおいて、血小板活性化因子によって誘発される気管支肺胞洗浄液中の好酸球数増加を吸入投与により抑制する。¹⁹⁾
マウスにおいて、酢酸腹腔内投与によって誘発される血管透過性亢進を静脈内投与により抑制する。その作用はサルブタモールと同等でイソプレナリンの約10倍である。¹⁴⁾
ラットにおける48時間PCA反応に対して、静脈内投与により抑制作用を示し、その作用持続時間はイソプレナリン、サルブタモールより長いことが認められている。²⁰⁾
ヒト肺切片からのヒスタミン、LTC₄/D₄の遊離を強く抑制し、その作用はイソプレナリン、サルブタモールより長く持続し、20時間後でも高い抑制率を示している。²¹⁾

気道クリアランスに対する作用²²⁾

麻酔ウズラの気管粘液繊毛輸送能は筋肉内投与により促進される。
ラット肺胞II型上皮初代培養細胞からの肺表面活性物質の分泌を促進させる。

その他

サルメテロールエアゾール(2吸入)とサルメテロールドライパウダーインヘラー50μg(1吸入)の同等性試験²³⁾、並びにサルメテロールドライパウダーインヘラー50μg(1吸入)とサルメテロールドライパウダーインヘラー25μg(2吸入)の同等性試験²⁴⁾において、それぞれ同等の気管支拡張作用が認められている。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

サルメテロールキシナホ酸塩（Salmeterol Xinafoate）

化学名

(RS)-1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethanol 1-hydroxy-2-naphthoate

分子式

C₂₅H₃₇NO₄・C₁₁H₈O₃

分子量

603.75

性状

白色の微細な粉末である。
ジメチルスルホキシドに溶けやすく、メタノールにやや溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けにくく、アセトニトリルに極めて溶けにくく、水又はジエチルエーテルにほとんど溶けない。
本品のジメチルスルホキシド溶液(1→50)は旋光性を示さない。

分配係数（logP）

2.0（pH7.4、1-オクタノール/水系）

★リンクテーブル★

リンク元	「QT延長」「短時間作用型β2刺激薬」「アドエア」
関連記事	「サル」

「QT延長」

サルメテロール
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 (RS)-2-(hydroxymethyl)-4- [1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy) hexylamino]ethyl]-phenol
臨床データ
法的規制	指定医薬品; 処方箋医薬品;
投与方法	吸入
薬物動態データ
代謝	CYP3A4
半減期	5.5時間
識別
CAS番号; (MeSH)	89365-50-4
ATCコード	R03AC12
PubChem	CID: 5152
DrugBank	APRD00277
化学的データ
化学式	C25H37NO4
分子量	415.57

　　[★]

関: QT延長症候群、QT間隔

原因

代謝障害

徐脈性不整脈

洞結節機能不全
房室ブロック：２度房室ブロック、３度房室ブロックアンドロゲン遮断療法(GnRHアゴニスト/アンタゴニスト療法または両側性精巣摘除術）

抗不整脈薬

抗狭心症薬

ラノラジン、イバブラジン

抗コリン薬

ソリフェナシン、トルテロジン

抗マラリア薬：

高リスク：デラマノイド、キニジン、キニーネ
中リスク：クロロキン、ハロファントリン、ピペラキン
低リスク：ヒドロキシクロロキン

抗結核薬

高リスク：ベダキリン

アゾール系抗真菌剤：

中リスク：フルコナゾール、ボリコナゾール
低～中リスク：イトラコナゾール

ライ病治療薬

中リスク：クロファジミン

キノロン系抗菌薬

フルオロキノロン
中リスク：ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン
低～中リスク：シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン

中リスク：ホスカルネット

抗HIV薬

中リスク：サキナビル
低～中リスク：エファビレンツ、フォステムサビル、ロピナビルリトナビル、リルピビリン

抗原虫薬

中リスク：ペンタミジン

五価アンチモン剤（寄生虫/抗原虫）

中リスク：アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸ナトリウム
低～中リスク：テラバンシン

抗ヒスタミン薬

アステミゾール、ビラスチン、ヒドロキシジン、テルフェナジン

抗腫瘍薬

高リスク：三酸化ヒ素、イボシデニブ、レンバチニブ、セルペルカチニブ、バンデタニブ
中リスク：セリチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エンコラフェニブ、ギルテリチニブ、イノツズマブオゾガミシン、ミドスタウリン、ニロチニブ、オシメルチニブ、リボシクリブ、トレミフェン、ベムラフェニブ

麻酔薬：

抱水クロラール、プロポフォール

オピオイド

ブプレノルフィン、ヒドロコドン、ロペラミド、メタドン

気管支拡張薬

アルフォルモテロール、アルブテロール、フォルモテロール、レバルブテロール、インダカテロール、オロダテロール、サルメテロール、テルブタリン、ビランテロール

利尿薬：低マグネシウム血症・低カリウム血症の誘発による
鎮吐薬：

中リスク：ドロペリドール、オンダンセトロン
低～中リスク：アミスルプリド、グラニセトロン、ドラセトロン、ヒドロキシジン、トロピセトロン

腸管蠕動運動改善薬

高リスク：シサプリド
中リスク：ドンペリドン
低～中リスク：メトクロプラミド

プロトンポンプ阻害剤：低マグネシウム血症を誘発
神経薬

低～中リスク：アポモルヒネ、デューテトラベナジン、ドネペジル、エゾガビン、フィンゴリモド、オザニモド、ピマバンセリン、テトラベナジン

抗精神病薬：

高リスク：クロルプロマジン、ハロペリドール、ジプラシドン
中リスク：アミスルプリド、クロザピン、フルペンチキソール、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン
低～中リスク：アセナピン、イロペリドン、パリペリドン、ペリシアジン、ピマバンセリン

三環系抗うつ薬・四環系抗うつ薬：

中リスク：クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン

選択的セロトニン再取り込み阻害薬：

シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン

その他抗うつ薬：

アトモキセチン、トラゾドン、バルベナジン

血管拡張薬

ベプリジル、シロスタゾール

その他の薬剤

アナグレリド、アルフゾシン、コカイン、エリグルスタット、ガドベン酸ジメグルミン、ロフェキシジン、ミフェプリストン、パパベリン、パシレオチド、プロブコール、テルリプレッシン

ハーブ：

シンコナ、甘草抽出物（グリチルリチン）

その他の要因

心筋虚血・心筋梗塞

「短時間作用型β2刺激薬」

　　[★]

英: short-acting β-agonists, SABA
関: 長時間作用型β2刺激薬 LABA

[show details]

短時間作用型吸入β2刺激薬 : 78 件
短時間作動型吸入β2刺激薬 : 約 3,590 件
短時間作用型β2刺激薬 : 約 8,370 件
短時間作動型β2刺激薬 : 65 件
短時間作用型吸入β刺激薬 : 31 件
短時間作動型吸入β刺激薬 : 1 件
短時間作用型β刺激薬 : 約 71 件
短時間作動型β刺激薬 : 32 件

短時間作用型吸入β2刺激薬 SABA : 42 件
短時間作動型吸入β2刺激薬 SABA : 6 件
短時間作用型β2刺激薬 SABA : 74 件
短時間作動型β2刺激薬 SABA : 19 件
短時間作用型吸入β刺激薬 SABA : 2 件
短時間作動型吸入β刺激薬 SABA : 約 2,130 件
短時間作用型β刺激薬 SABA : 15 件
短時間作動型β刺激薬 SABA : 9 件

気管支喘息

小発作から大発作の救急対応で反復吸入するkey drug
20-30分おきにネブライザーで吸入。脈拍が130/分以下を保つようにする。

「アドエア」

　　[★] サルメテロールキシナホ酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル

関: その他の呼吸器官用薬

「サル」

　　[★]

英: monkey、simian
関: 類人猿、真猿亜目、直鼻猿亜目

[1] van Noord J. A. et al. (1999). “Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma”. Thorax 54 (3): 207-212.

[2] Medical Communications Resources (2006). Pocket Guide for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma.

[FDA-3] U.S. Food and Drug Administration / Center for Drug Evaluation and Research. “Alert for Healthcare Professionals Salmeterol xinafoate (marketed as Serevent Diskus)”. 2008年4月9日閲覧。

[SIGN-4] British Thoracic Society & Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). British Guideline on the Management of Asthma. Guideline No. 63. Edinburgh:SIGN; 2004. (HTML, Full PDF, Summary PDF)

[5] Salpeter S. et al. (2006). “Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths”. Ann Intern Med 144 (12): 904-912. PMID 16754916.

[6] Krishna Ramanujan (2006年6月). “Common asthma inhalers cause up to 80 percent of asthma-related deaths, Cornell and Stanford researchers assert”. ChronicalOnline - Cornell University

IUPAC命名法による物質名

IUPAC名 (RS)-2-(hydroxymethyl)-4- [1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy) hexylamino]ethyl]-phenol
臨床データ
法的規制	指定医薬品処方箋医薬品
投与方法	吸入
薬物動態データ
代謝	CYP3A4
半減期	5.5時間
識別
CAS番号 (MeSH)	89365-50-4
ATCコード	R03AC12
PubChem	CID: 5152
DrugBank	APRD00277
化学的データ
化学式	C₂₅H₃₇NO₄
分子量	415.57

匿名

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サルメテロール