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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2019/11/22 08:55:53」(JST)

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オロダテロール（Olodaterol、開発コードBI 1744 CL）は長時間作用型アドレナリンβ受容体作動薬（英語版）の一つであり、吸入薬として慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療に用いられる^[1]。

適応

オロダテロールは1日1回吸入型の気管支拡張薬であり、気腫型および非気腫型のCOPDの治療にレスピマットと呼ばれる吸入器で投与される^[2]^[3]^[4]^[5]^[6]^[7]。

適応

日本ではチオトロピウム臭化物水和物とオロダテロール塩酸塩の合剤が承認されている^[8]が、単剤では承認されていない^[9]。

また2015年10月時点では、気管支喘息の治療薬としては承認されていない。気管支喘息に対するオロダテロール単剤投与の第II相臨床試験が実施されたが、第III相臨床試験は企画されていない^[要出典]。

副作用

臨床試験で見られた副作用の発現頻度は低く、症状は軽度であった。頻度が最も高かった副作用（1%以下）は、風邪（鼻汁）、眩暈、皮疹であった。作用機序または類薬から類推される副作用は、高血圧、頻脈、低カリウム血症、戦振等であり、臨床試験でも見られたが、頻度は稀であると思われる^[1]。

チオトロピウムとの合剤で重大と記載されている副作用は、心不全、心房細動、期外収縮、イレウス、閉塞隅角緑内障、アナフィラキシーである^[8]。

相互作用

理論的には、他の交感神経β受容体作動薬やカリウムを低下させる薬剤（副腎皮質ホルモン、多くの利尿薬、テオフィリン）のほか、三環系抗うつ薬やモノアミン酸化酵素阻害薬との併用で副作用が起こり得る。高血圧や他の心疾患の治療に用いられる交感神経β受容体遮断薬は、オロダテロールの作用を減弱する^[1]。これらの相互作用や拮抗作用の臨床的なデータは極めて少ない。

作用機序

他の全ての交感神経β受容体作動薬がそうである様に、オロダテロールはアドレナリンのβ₂-受容体（英語版）に対してアドレナリン様の作用をして、気管支を弛緩させ、気道抵抗性を減少させる^[3]。

オロダテロールは標準薬であるイソプロテレノールに比べて88%の固有活量（英語版）を有するほぼ完全なβ₂-作動薬であり、そのEC₅₀は0.1nMである。in vitro でのβ₂選択性はホルモテロールやサルメテロールよりも高く、β₂/β₁が241倍、β₂/β₃が2,299倍である^[2]。β₂/β₁が高い事で、臨床試験で頻脈（心臓のβ₁受容体への作用）の副作用が少ない事を説明できる。

薬物動態

オロダテロールが一旦β₂受容体に結合すると、分子は長時間そこに留まる。半減期は17.8時間であるので、オロダテロールはインダカテロールと同様に1日1回投与で有効である^[3]。他の類薬（ホルモテロールやサルメテロール）は半減期がより短く、1日2回の投与が必要である。サルブタモールやフェノテロールは効果を持続させるためには1日3〜4回の投与が必要であり、急性気管支喘息発作の治療等の頓服薬に適している^[10]。

開発の経緯

2013年1月、米国FDAの肺・アレルギー薬諮問委員会（PADAC）は、オロダテロールの新薬承認申請（英語版）（NDA）で示された臨床試験結果は、安全性および有効性の要件を満たしており、気道通過障害を持つCOPD患者への1日1回投与の気管支拡張薬として承認して差し支えないとした^[11]。

2013年10月、欧州の3ヶ国―英国、デンマーク、アイスランド―でオロダテロールが承認された^[12]。

2014年7月、米国で慢性気管支炎および／または肺気腫型のCOPDに対する吸入薬が承認された^[13]。

2015年9月、日本でオロダテロール・チオトロピウム配合吸入薬がCOPDの治療薬として承認された^[14]。（慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン薬および長時間作用性吸入β2刺激薬の併用が必要な場合））

出典

^ ^a ^b ^c Striverdi UK Drug Information
^ ^a ^b Bouyssou, T.; Casarosa, P.; Naline, E.; Pestel, S.; Konetzki, I.; Devillier, P.; Schnapp, A. (2010). “Pharmacological Characterization of Olodaterol, a Novel Inhaled 2-Adrenoceptor Agonist Exerting a 24-Hour-Long Duration of Action in Preclinical Models”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 334 (1): 53–62. doi:10.1124/jpet.110.167007. PMID 20371707.
^ ^a ^b ^c Casarosa, P.; Kollak, I.; Kiechle, T.; Ostermann, A.; Schnapp, A.; Kiesling, R.; Pieper, M.; Sieger, P. et al. (2011). “Functional and Biochemical Rationales for the 24-Hour-Long Duration of Action of Olodaterol”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 337 (3): 600–609. doi:10.1124/jpet.111.179259. PMID 21357659.
^ Bouyssou, T.; Hoenke, C.; Rudolf, K.; Lustenberger, P.; Pestel, S.; Sieger, P.; Lotz, R.; Heine, C. et al. (2010). “Discovery of olodaterol, a novel inhaled β2-adrenoceptor agonist with a 24h bronchodilatory efficacy”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (4): 1410–1414. doi:10.1016/j.bmcl.2009.12.087. PMID 20096576.
^ Joos G, Aumann JL, Coeck C, et al. ATS 2012 Abstract: Comparison of 24-Hour FEV1 Profile for Once-Daily versus Twice-Daily Treatment with Olodaterol, A Novel Long-Acting ß2-Agonist, in Patients with COPD^{[リンク切れ]}
^ Van Noord, J. A.; Smeets, J. J.; Drenth, B. M.; Rascher, J.; Pivovarova, A.; Hamilton, A. L.; Cornelissen, P. J. G. (2011). “24-hour Bronchodilation following a single dose of the novel β2-agonist olodaterol in COPD”. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 24 (6): 666–672. doi:10.1016/j.pupt.2011.07.006. PMID 21839850.
^ van Noord JA, Korducki L, Hamilton AL and Koker P. Four Weeks Once Daily Treatment with BI 1744 CL, a Novel Long-Acting ß2-Agonist, is Effective in COPD Patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 179: A6183
^ ^a ^b “スピオルトレスピマット28吸入添付文書” (2015年9月). 2016年6月30日閲覧。
^ 添付文書情報での“オロダテロール”検索結果
^ Haberfeld, H, ed (2009) (German). Austria-Codex (2009/2010 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 3-85200-196-X.
^ Hollis A (2013年1月31日). “Panel Overwhelmingly Supports Boehringer COPD Drug Striverdi”. FDA News/Drug Industry Daily
^ “New once-daily Striverdi (olodaterol) Respimat gains approval in first EU countries”. Boehringer-Ingelheim. (2013年10月18日)
^ “FDA approves Striverdi Respimat to treat chronic obstructive pulmonary disease”. FDA News/Drug Industry Daily. (2014年7月31日)
^ “新薬19製品が承認”. ミクス (2015年9月29日). 2015年10月7日閲覧。

外部リンク

Striverdi package leaflet (UK)

Japanese Journal

COPD患者におけるグルコピロニウム/インダカテロール配合剤からチオトロピウム/オロダテロール配合剤への切り替え効果の検討

大成洋二郎,齊藤尚美,山根真由香,石山さやか
呼吸器内科 = Respiratory medicine 35(4), 360-365, 2019-04
NAID 40021884457

吸入薬:チオトロピウム/オロダテロール配合薬(スピオルトレスピマット) (特集新薬に飛びつかない! : 既存薬・新薬との上手なつきあい方) -- (新薬 vs 既存薬)

長野宏昭
治療 98(8), 1277-1285, 2016-08
NAID 40020894373

新薬の最近の話題オロダテロール/チオトロピウム配合薬

佐藤篤靖
分子呼吸器病 20(1), 81-83,図巻頭12, 2016-03
NAID 40020983427

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

COPD治療配合剤

販売名

スピオルトレスピマット28吸入

組成

成分・含量

1噴霧中チオトロピウム 2.5μg（チオトロピウム臭化物水和物として3.124μg）及びオロダテロール 2.5μg（オロダテロール塩酸塩として2.736μg）

添加物

ベンザルコニウム塩化物、エデト酸ナトリウム水和物、精製水、塩酸

禁忌

閉塞隅角緑内障の患者
［眼内圧を高め、症状を悪化させるおそれがある。］
前立腺肥大等による排尿障害のある患者
［更に尿を出にくくすることがある。］
アトロピン及びその類縁物質あるいは本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β₂刺激剤の併用が必要な場合）

本剤は慢性閉塞性肺疾患（COPD：慢性気管支炎、肺気腫）の維持療法に用いること。本剤は急性症状の軽減を目的とした薬剤ではない。

通常、成人には1回2吸入（チオトロピウムとして5μg及びオロダテロールとして5μg）を1日1回吸入投与する。
本剤は1日1回、できるだけ同じ時間帯に吸入すること。患者に対し、本剤の過度の使用により不整脈、心停止等の重篤な副作用が発現する危険性があることを理解させ、1日1回を超えて投与しないよう注意を与えること。（「重要な基本的注意」、「過量投与」の項参照）

慎重投与

心不全、心房細動、期外収縮の患者、又はそれらの既往歴のある患者
［心不全、心房細動、期外収縮が発現することがある。「重大な副作用」の項参照］
心血管障害（冠不全、不整脈、肥大型閉塞性心筋症）のある患者
［交感神経刺激作用により症状を悪化させるおそれがある。また、QT延長があらわれるおそれがある。］
高血圧の患者
［血圧を上昇させるおそれがある。］
腎機能が高度あるいは中等度低下している患者（クレアチニンクリアランス値が50mL/min以下の患者）
［チオトロピウムは腎排泄型であり、腎機能低下患者では血中濃度の上昇がみられる。「薬物動態」の項参照］
痙攣性疾患のある患者
［痙攣の症状を悪化させるおそれがある。］
糖尿病の患者
［高用量のβ₂刺激薬を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある。］
甲状腺機能亢進症の患者
［甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。］
前立腺肥大のある患者
［排尿障害が発現するおそれがある。］

重大な副作用

心不全、心房細動、期外収縮

心不全（頻度不明^注））、心房細動（1％未満）、期外収縮（1％未満）が発現することがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［「慎重投与」の項参照］

イレウス（頻度不明^注））

イレウスが発現することがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

閉塞隅角緑内障（頻度不明^注））

閉塞隅角緑内障を誘発することがあるので、視力低下、眼痛、頭痛、眼の充血等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

アナフィラキシー（頻度不明^注））

アナフィラキシー（蕁麻疹、血管浮腫、呼吸困難等）が発現することがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

チオトロピウム

チオトロピウムは長時間持続型の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、ムスカリン受容体のサブタイプであるM₁〜M₅受容体にほぼ同程度の親和性を示す^26）。気道においては、気道平滑筋のM₃受容体に対するアセチルコリンの結合を阻害して気管支収縮抑制作用を発現する。非臨床試験（摘出標本及び生体位）において示された気管支収縮抑制作用は用量依存的であり、この作用は24時間以上持続する^27，28）。摘出標本を用いた検討により、気管支収縮に対する抑制作用（M₃受容体拮抗作用）はアセチルコリン遊離増強作用（M₂受容体拮抗作用）に比べ持続することが明らかとなっている。

オロダテロール^29）

オロダテロールは長時間持続型ヒトβ₂受容体刺激薬であり、in vitro試験において、オロダテロールはhβ₁-AR及びhβ₃-ARと比較するとhβ₂-ARに対して241倍及び2299倍の刺激作用を示した。吸入による局所投与後、オロダテロールはhβ₂-ARを活性化することで細胞内のアデニル酸シクラーゼを活性化し、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の生成を促し、気管支平滑筋を弛緩させる。モルモット及びイヌのアセチルコリン誘発性気管支収縮モデルにおいて、オロダテロールは用量に依存した気管支収縮抑制作用を示し、その作用は24時間持続した。

有効成分に関する理化学的知見

分子式

C₂₁H₂₆N₂O₅・HCl

分子量

422.90

性状

白色の粉末である。メタノール及びN,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく、水にやや溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けにくく、アセトニトリルにほとんど溶けない。

★リンクテーブル★

リンク元	「QT延長」「スピオルト」

「QT延長」

オロダテロール
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 6-hydroxy-8-{(1R)-1-hydroxy-2-{[1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan-2-yl]amino}ethyl}-4H-1,4-benzoxazin-3-one
臨床データ
販売名	Striverdi
Drugs.com	UK Drug Information
胎児危険度分類	No experience;
法的規制	UK: 処方箋のみ (POM) ;
投与方法	Inhalation
識別
CAS番号;	868049-49-4
ATCコード	R03AC19 (WHO)
PubChem	CID: 11504295
IUPHAR/BPS	7543
ChemSpider	9679097
UNII	VD2YSN1AFD
KEGG	D10145
ChEBI	CHEBI:82700
ChEMBL	CHEMBL605846
別名	BI 1744 CL
化学的データ
化学式	C21H26N2O5
分子量	386.44 g/mol
	SMILES CC(C)(CC1=CC=C(C=C1)OC)NCC(C2=CC(=CC3=C2OCC(=O)N3)O)O;
	InChI InChI=1S/C21H26N2O5/c1-21(2,10-13-4-6-15(27-3)7-5-13)22-11-18(25)16-8-14(24)9-17-20(16)28-12-19(26)23-17/h4-9,18,22,24-25H,10-12H2,1-3H3,(H,23,26)/t18-/m0/s1; Key:COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N;
	テンプレートを表示

　　[★]

関: QT延長症候群、QT間隔

原因

代謝障害

徐脈性不整脈

洞結節機能不全
房室ブロック：２度房室ブロック、３度房室ブロックアンドロゲン遮断療法(GnRHアゴニスト/アンタゴニスト療法または両側性精巣摘除術）

抗不整脈薬

抗狭心症薬

ラノラジン、イバブラジン

抗コリン薬

ソリフェナシン、トルテロジン

抗マラリア薬：

高リスク：デラマノイド、キニジン、キニーネ
中リスク：クロロキン、ハロファントリン、ピペラキン
低リスク：ヒドロキシクロロキン

抗結核薬

高リスク：ベダキリン

アゾール系抗真菌剤：

中リスク：フルコナゾール、ボリコナゾール
低～中リスク：イトラコナゾール

ライ病治療薬

中リスク：クロファジミン

キノロン系抗菌薬

フルオロキノロン
中リスク：ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン
低～中リスク：シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン

中リスク：ホスカルネット

抗HIV薬

中リスク：サキナビル
低～中リスク：エファビレンツ、フォステムサビル、ロピナビルリトナビル、リルピビリン

抗原虫薬

中リスク：ペンタミジン

五価アンチモン剤（寄生虫/抗原虫）

中リスク：アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸ナトリウム
低～中リスク：テラバンシン

抗ヒスタミン薬

アステミゾール、ビラスチン、ヒドロキシジン、テルフェナジン

抗腫瘍薬

高リスク：三酸化ヒ素、イボシデニブ、レンバチニブ、セルペルカチニブ、バンデタニブ
中リスク：セリチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エンコラフェニブ、ギルテリチニブ、イノツズマブオゾガミシン、ミドスタウリン、ニロチニブ、オシメルチニブ、リボシクリブ、トレミフェン、ベムラフェニブ

麻酔薬：

抱水クロラール、プロポフォール

オピオイド

ブプレノルフィン、ヒドロコドン、ロペラミド、メタドン

気管支拡張薬

アルフォルモテロール、アルブテロール、フォルモテロール、レバルブテロール、インダカテロール、オロダテロール、サルメテロール、テルブタリン、ビランテロール

利尿薬：低マグネシウム血症・低カリウム血症の誘発による
鎮吐薬：

中リスク：ドロペリドール、オンダンセトロン
低～中リスク：アミスルプリド、グラニセトロン、ドラセトロン、ヒドロキシジン、トロピセトロン

腸管蠕動運動改善薬

高リスク：シサプリド
中リスク：ドンペリドン
低～中リスク：メトクロプラミド

プロトンポンプ阻害剤：低マグネシウム血症を誘発
神経薬

低～中リスク：アポモルヒネ、デューテトラベナジン、ドネペジル、エゾガビン、フィンゴリモド、オザニモド、ピマバンセリン、テトラベナジン

抗精神病薬：

高リスク：クロルプロマジン、ハロペリドール、ジプラシドン
中リスク：アミスルプリド、クロザピン、フルペンチキソール、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン
低～中リスク：アセナピン、イロペリドン、パリペリドン、ペリシアジン、ピマバンセリン

三環系抗うつ薬・四環系抗うつ薬：

中リスク：クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン

選択的セロトニン再取り込み阻害薬：

シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン

その他抗うつ薬：

アトモキセチン、トラゾドン、バルベナジン

血管拡張薬

ベプリジル、シロスタゾール

その他の薬剤

アナグレリド、アルフゾシン、コカイン、エリグルスタット、ガドベン酸ジメグルミン、ロフェキシジン、ミフェプリストン、パパベリン、パシレオチド、プロブコール、テルリプレッシン

ハーブ：

シンコナ、甘草抽出物（グリチルリチン）

その他の要因

心筋虚血・心筋梗塞

「スピオルト」

　　[★]

商品名

スピオルト

会社名

日本ベーリンガーインゲルハイム

成分

チオトロピウム臭化物水和物/オロダテロール塩酸塩

薬効分類

COPD治療配合剤

薬効

慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β2刺激剤の併用が必要な場合）を効能・効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤

[UK-leaflet-1] Striverdi UK Drug Information

[Bouyssou-2] Bouyssou, T.; Casarosa, P.; Naline, E.; Pestel, S.; Konetzki, I.; Devillier, P.; Schnapp, A. (2010). “Pharmacological Characterization of Olodaterol, a Novel Inhaled 2-Adrenoceptor Agonist Exerting a 24-Hour-Long Duration of Action in Preclinical Models”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 334 (1): 53–62. doi:10.1124/jpet.110.167007. PMID 20371707.

[Casarosa-3] Casarosa, P.; Kollak, I.; Kiechle, T.; Ostermann, A.; Schnapp, A.; Kiesling, R.; Pieper, M.; Sieger, P. et al. (2011). “Functional and Biochemical Rationales for the 24-Hour-Long Duration of Action of Olodaterol”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 337 (3): 600–609. doi:10.1124/jpet.111.179259. PMID 21357659.

[4] Bouyssou, T.; Hoenke, C.; Rudolf, K.; Lustenberger, P.; Pestel, S.; Sieger, P.; Lotz, R.; Heine, C. et al. (2010). “Discovery of olodaterol, a novel inhaled β2-adrenoceptor agonist with a 24h bronchodilatory efficacy”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (4): 1410–1414. doi:10.1016/j.bmcl.2009.12.087. PMID 20096576.

[Joos-5] Joos G, Aumann JL, Coeck C, et al. ATS 2012 Abstract: Comparison of 24-Hour FEV1 Profile for Once-Daily versus Twice-Daily Treatment with Olodaterol, A Novel Long-Acting ß2-Agonist, in Patients with COPD^{[リンク切れ]}

[vanNoord-6] Van Noord, J. A.; Smeets, J. J.; Drenth, B. M.; Rascher, J.; Pivovarova, A.; Hamilton, A. L.; Cornelissen, P. J. G. (2011). “24-hour Bronchodilation following a single dose of the novel β2-agonist olodaterol in COPD”. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 24 (6): 666–672. doi:10.1016/j.pupt.2011.07.006. PMID 21839850.

[vanNoord2-7] van Noord JA, Korducki L, Hamilton AL and Koker P. Four Weeks Once Daily Treatment with BI 1744 CL, a Novel Long-Acting ß2-Agonist, is Effective in COPD Patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 179: A6183

[pi-8] “スピオルトレスピマット28吸入添付文書” (2015年9月). 2016年6月30日閲覧。

[9] 添付文書情報での“オロダテロール”検索結果

[AustriaCodex-10] Haberfeld, H, ed (2009) (German). Austria-Codex (2009/2010 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 3-85200-196-X.

[11] Hollis A (2013年1月31日). “Panel Overwhelmingly Supports Boehringer COPD Drug Striverdi”. FDA News/Drug Industry Daily

[12] “New once-daily Striverdi (olodaterol) Respimat gains approval in first EU countries”. Boehringer-Ingelheim. (2013年10月18日)

[13] “FDA approves Striverdi Respimat to treat chronic obstructive pulmonary disease”. FDA News/Drug Industry Daily. (2014年7月31日)

[14] “新薬19製品が承認”. ミクス (2015年9月29日). 2015年10月7日閲覧。

IUPAC命名法による物質名

IUPAC名 6-hydroxy-8-{(1R)-1-hydroxy-2-{[1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan-2-yl]amino}ethyl}-4H-1,4-benzoxazin-3-one
臨床データ
販売名	Striverdi
Drugs.com	UK Drug Information
胎児危険度分類	No experience
法的規制	UK: 処方箋のみ (POM)
投与方法	Inhalation
識別
CAS番号	868049-49-4
ATCコード	R03AC19 (WHO)
PubChem	CID: 11504295
IUPHAR/BPS	7543
ChemSpider	9679097
UNII	VD2YSN1AFD
KEGG	D10145
ChEBI	CHEBI:82700
ChEMBL	CHEMBL605846
別名	BI 1744 CL
化学的データ
化学式	C₂₁H₂₆N₂O₅
分子量	386.44 g/mol
SMILES CC(C)(CC1=CC=C(C=C1)OC)NCC(C2=CC(=CC3=C2OCC(=O)N3)O)O
InChI InChI=1S/C21H26N2O5/c1-21(2,10-13-4-6-15(27-3)7-5-13)22-11-18(25)16-8-14(24)9-17-20(16)28-12-19(26)23-17/h4-9,18,22,24-25H,10-12H2,1-3H3,(H,23,26)/t18-/m0/s1 Key:COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N
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オロダテロール