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1. 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の薬理学 pharmacology of non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
2. HIV抗レトロウイルス療法に関する臨床試験：非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 clinical trials of hiv antiretroviral therapy non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
3. 抗レトロウイルス療法の潜在的副作用に関するHIV感染患者を対象としたカウンセリング counseling hiv infected patients regarding potential side effects of antiretroviral therapy
4. HIV抗レトロウイルス療法に関する臨床試験：3剤療法と4剤療法の比較 clinical trials of hiv antiretroviral therapy three versus four drug regimens
5. 妊娠時の抗レトロウイルス剤：非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 antiretroviral medications in pregnancy non nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Japanese Journal

抗HIV治療薬エファビレンツの有害作用とCYP2B6*6/*6

岡慎一
臨床薬理 = Japanese journal of clinical pharmacology 44(3), 233, 2013-05-31
NAID 10031177992

非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤RPV（エジュラント®錠 25 mg）の薬理学的特徴および臨床試験成績

岩田理子,敷波幸治,梛野健司 [他],原田寧
日本薬理学雑誌 141(4), 205-211, 2013
… が示された．治療経験のないHIV-1感染症におけるRPVの有効性および安全性を検討する臨床試験としては，前期第II相試験，後期第II相試験ならびに第III相試験としてECHO試験およびTHRIVE試験が実施された．エファビレンツ（EFV）を対照とした第III相試験では，主要評価項目であるウイルス学的効果消失までの期間の補完アルゴリズムに基づくWeek 48のウイルス学的効果（HIV RNA量が50 copies/mL未満の被験者%）はRPV群84%，EFV群82% …
NAID 130003362552

症例報告エファビレンツ,テノホビル/エムトリシタビンを大量服用した症例の血中濃度推移について

大石裕樹,安藤仁,高橋昌明 [他]
日本エイズ学会誌 14(1), 42-45, 2012
NAID 40019298740

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗ウイルス化学療法剤

販売名

ストックリン錠200mg

組成

有効成分の名称

エファビレンツ

含量

200mg

添加物

クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール400、黄色三二酸化鉄、カルナウバロウ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
トリアゾラム、ミダゾラム、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩及びエルゴメトリンマレイン酸塩を投与中の患者〔「相互作用」の項参照〕
ボリコナゾールを投与中の患者〔「相互作用」の項参照〕

効能または効果

HIV-1感染症
通常、成人にはエファビレンツとして600mgを1日1回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては必ず他の抗HIV薬と併用すること。
本剤は、単独で投与しないこと。また、他の治療が無効の場合に本剤を単独で追加投与しないこと。本剤による治療は、患者に未投与の1種類以上の抗レトロウイルス薬 (ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤又はHIVプロテアーゼ阻害剤) との併用により開始すること。本剤と併用する抗レトロウイルス薬の選択にはウイルスの交差耐性の可能性を考慮すること。〔本剤を単独療法として投与する場合、耐性ウイルスが急速に出現する。〕
薬剤への忍容性がないために併用療法中の抗レトロウイルス薬の投与を中断する場合は、すべての抗レトロウイルス薬を同時に中止するよう十分に考慮すること。不忍容の症状が消失した際はすべての抗レトロウイルス薬の投与を同時に再開すること。〔抗レトロウイルス薬の間欠的単独療法及び逐次的再導入は、薬剤耐性突然変異ウイルスの出現の可能性が増加するため望ましくない。〕
神経系の副作用の忍容性を改善するため、治療当初の2〜4週間及び神経系の副作用が継続する患者では、就寝時の投与が推奨される。〔「重要な基本的注意」の項参照〕
食物との併用により、本剤の曝露量を増加させ、副作用の発現頻度を増加させるおそれがある。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できるが、空腹時、可能な限り就寝時の服用が望ましい。〔「薬物動態」の項参照〕

慎重投与

肝障害のある患者〔慢性肝疾患患者における使用経験が少なく、安全性が確立していない。また、本剤は主にチトクロームP450 3A4 (CYP3A4) を介して代謝されることが報告されている。〕
B型、C型肝炎感染の既往のある患者あるいはその疑いのある患者〔肝機能障害が発現・増悪するおそれがある。「重要な基本的注意」の項参照〕
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕

重大な副作用

皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson症候群) (0.1％未満)、多形紅斑 (0.1％未満)

〔「重要な基本的注意」の項参照〕

肝不全(頻度不明)

重篤な肝障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと。

薬効薬理

作用機序

本剤は、ヒト免疫不全ウイルス1型 (HIV-1) の選択的非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。本剤は、HIV-1逆転写酵素 (RT) のテンプレート (鋳型)、プライマー又はヌクレオシド三リン酸に対する非拮抗的阻害剤であり、混合型非拮抗阻害形式を示し、拮抗的阻害作用をわずかに併せ持つ。
本剤は、臨床における血中濃度を十分に上回る濃度においても、HIV-2RT及びヒトDNAポリメラーゼα、β、γ及びδを阻害しない。

In vitro 抗ウイルス作用

HIV-1のエファビレンツに対するin vitro の感受性の臨床上の意義は確立されていない。末梢血単核細胞 (PBMCs)、マクロファージ／単球培養及びPBMCs由来のリンパ芽球細胞株について、エファビレンツのin vitro の抗ウイルス活性の評価を行った。野生型実験室適応菌株及び臨床分離株に対するエファビレンツの90-95％阻害濃度 (IC_90-95) は、1.7から25nM以下に及んだ。S48T、V108I、V179D、Y181C、P236Lの突然変異株、又はプロテアーゼ遺伝子のアミノ酸置換による変異株に対するエファビレンツの効力は、野生型に対して認められたものと同様であった。A98G、K101E、V106A、Y188C又はG190Aの突然変異を含む変異株に対してわずかな耐性 (9倍未満) が認められた。in vitro でのエファビレンツ阻害に対する見かけ上の耐性が最も強かった点突然変異は、L100I (17〜22倍の耐性) 及びK103N (18〜33倍の耐性) であった。以下に示すようなRTsをコードする塩基対の1つ以上のアミノ酸置換による変異株、野生型についてはin vitro のエファビレンツに対する耐性の上昇を示した： S48T＋G190S (97倍)、Y181C＋K103N (133倍)、G190A＋K103N (130倍)、Y188L (140〜500倍)、K101E＋K103N (500倍)、L100I＋K103N (＞1,000倍)。本剤は培養細胞中のHIV-1に対して、NRTIのZDV又はddI、あるいはPIであるIDVとの相乗効果を示した。

薬剤耐性

本剤はRTの48、108、179、181又は236番目のアミノ酸置換変異株、あるいはプロテアーゼのアミノ酸置換変異株に対しても、野生株と同様のin vitro 抗ウイルス活性を示した。本剤の培養細胞における最高度の耐性を生じさせる単一アミノ酸置換変異は100番目のロイシン-イソロイシン置換 (L100I、17〜20倍耐性) 及び103番目のリジン-アスパラギン置換 (K103N、18〜33倍耐性) であった。100倍以上の感受性の低下は、K103N置換に加えて、RTのその他のアミノ酸がさらに置換したHIV-1変異株で観察された。
IDVあるいはZDV＋3TCと本剤を併用した臨床試験期間中において、ウイルス量の著しい再上昇 (リバウンド) を経験した患者から分離されたウイルス分離株において、K103N置換は最も頻繁に認められたRT変異であった。RTの100、101、108、138、188又は190番目のアミノ酸置換も認められたが、より少ない頻度であり、K103N置換を伴った場合にしか認められないことが多かった。本剤投与前の患者から得られた検体中には、K103N置換は認められなかった。本剤に耐性を示すRTのアミノ酸置換様式は、本剤と併用投与された他の抗ウイルス療法剤とは関係していない。

他の抗ウイルス薬に対する交差耐性

本剤、ネビラピン及びデラビルジンに対する細胞培養での交差耐性プロフィールは、K103N置換が3種すべてのNNRTIsに対する感受性を損失させることを示していた。試験したデラビルジン耐性臨床分離株3株のうち2株は、本薬に対する交差耐性であり、かつ、K103N置換を含んでいた。残りの1株は、RTの236番目のアミノ酸置換を持ち、本剤とは交差耐性を示さなかった。
本剤の臨床治験症例で治療不良患者 (ウイルス量のリバウンド) の末梢血単核細胞から得られたウイルス分離株のNNRTIsに対する感受性を評価した。本剤に耐性であることがあらかじめ確認された13種の臨床分離株は、ネビラピン及びデラビルジンに対しても耐性であった。これらのNNRTIs耐性分離株の5株にはRTのK103N、あるいは108番目のバリン-イソロイシン置換 (V108I) が認められた。試験した本剤治療不良分離株の3株には、細胞培養中での本剤に対する感受性が残っており、ネビラピン及びデラビルジンに対しても感受性であった。
本剤とPIは標的酵素が異なるために、両薬剤間の交差耐性の可能性は低い。
本剤とNRTIとの交差耐性は標的結合部位と作用機序が異なるので、その可能性は低い。