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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2019/12/24 06:51:44」(JST)

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ギルテリチニブ(Gilteritinib) は急性骨髄性白血病の治療薬のひとつ。^[1] 変異を起こしたFLT3チロシンキナーゼを阻害することで作用する^[2]。

アステラス製薬により開発された。2018年4月に、アステラス製薬は米国食品医薬品管理局に成人FLT3変異陽性の再発または難治性急性骨髄性白血病 (AML)に対しての承認を申請した。^[3]

日本では、2018年11月20日に薬価収載された^[4]。製品名はゾスパタ。

効能又は効果

再発又は難治性のFLT3遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病

作用機序

ギルテリチニブは、FLT3等のチロシンキナーゼに対する阻害作用を示す。FLT3を介したシグナル伝達を阻害することにより、FLT3遺伝子変異（FLT3-ITD及びFLT3-TKD（D835Y））による異常に活性化した腫瘍細胞の増殖シグナルを抑制する。

参考文献

^ Perl, Alexander E.; Altman, Jessica K.; Cortes, Jorge; Smith, Catherine; Litzow, Mark; Baer, Maria R.; Claxton, David; Erba, Harry P. et al. (2017). “Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: A multicentre, first-in-human, open-label, phase 1–2 study”. The Lancet Oncology 18 (8): 1061–1075. doi:10.1016/S1470-2045(17)30416-3. PMC: 5572576. PMID 28645776.
^ Lee, Lauren Y.; Hernandez, Daniela; Rajkhowa, Trivikram; Smith, Samuel C.; Raman, Jayant Ranganathan; Nguyen, Bao; Small, Donald; Levis, Mark (2017). “Preclinical studies of gilteritinib, a next-generation FLT3 inhibitor”. Blood 129 (2): 257–260. doi:10.1182/blood-2016-10-745133. PMC: 5234222. PMID 27908881.
^ “FDA Approval Sought for Gilteritinib in FLT3+ AML”. onclive.com. (2018年4月24日) 2018年9月29日閲覧。
^ https://www.mhlw.go.jp/content/12404000/000400315.pdf

UpToDate Contents

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1. 再発性または難治性の急性骨髄性白血病の治療treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia [show details]
…occurred less frequently with gilteritinib; the most common were grade ≥3 febrile neutropenia, anemia, and thrombocytopenia in 46, 41, and 23 percent, respectively. Gilteritinib is approved by the FDA for …
2. What's new in hematologywhats new in hematology [show details]
…AML with FLT3 mutations, gilteritinib, an orally available inhibitor of mutated FLT3, improved survival and remission rates compared with salvage chemotherapy . The gilteritinib group experienced fewer …
3. What's new in drug therapywhats new in drug therapy [show details]
…AML with FLT3 mutations, gilteritinib, an orally available inhibitor of mutated FLT3, improved survival and remission rates compared with salvage chemotherapy . The gilteritinib group experienced fewer …
4. 急性白血病の治療に伴う分化症候群differentiation syndrome associated with treatment of acute leukemia [show details]
…of remission induction therapy. Ivosidenib, enasidenib, and gilteritinib – For patients receiving ivosidenib, enasidenib, or gilteritinib for AML, withdrawal of these agents is unlikely to be effective …
5. 抗腫瘍療法関連肺毒性：分子標的剤pulmonary toxicity associated with antineoplastic therapy molecularly targeted agents [show details]
…patients who experience signs or symptoms of ILD or pneumonitis without an infectious cause. Gilteritinib – Gilteritinib is a second orally active inhibitor of FLT3 and is approved for use in patients with AML …

Japanese Journal

ギルテリチニブ (特集造血器腫瘍に対する新しい標準治療・開発中の治療薬) -- (急性骨髄性白血病(AML))

清井仁
腫瘍内科 = Clinical oncology 24(6), 560-564, 2019-12
NAID 40022108196

話題のくすりギルテリチニブフマル酸塩

松村到
日本病院薬剤師会雑誌 = Journal of Japanese Society of Hospital Pharmacists 55(6), 707-711, 2019-06
NAID 40021936764

平成30年9月承認分

新薬紹介委員会
ファルマシア 55(3), 243-245, 2019
本稿では既に「承認薬の一覧」に掲載された新有効成分含有医薬品など新規性の高い医薬品について，各販売会社から提供していただいた情報を一般名，市販製剤名，販売会社名，有効成分または本質および化学構造，効能・効果を一覧として掲載しています．<br>今回は，54巻12号「承認薬の一覧」に掲載した当該医薬品について，表解しています．<br>なお，「新薬のプロフィル」欄においても詳解し …
NAID 130007605762

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤（FLT3阻害剤）

販売名

ゾスパタ錠40mg

組成

有効成分（1錠中）

ギルテリチニブフマル酸塩　44.2mg（ギルテリチニブとして40mg）

添加物

D-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄

効能または効果

再発又は難治性のFLT3遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病

十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、FLT3遺伝子変異陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること。
臨床試験に組み入れられた患者の遺伝子変異の種類等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

FLT3：FMS様チロシンキナーゼ3

通常、成人にはギルテリチニブとして120mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回200mgを超えないこと。
他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
副作用がみられた場合は、症状、重症度に応じて以下の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。

グレードはNCI-CTCAEに準じる。
4週間の投与により効果がみられない場合は、患者の状態を考慮した上で、1日1回200mgに増量することができる。なお、200mgから減量する場合は1日1回120mg以下の用量とすること。

慎重投与

QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者［QT間隔延長が起こるおそれがある。（〈用法・用量に関連する使用上の注意〉、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）］
重度の肝機能障害のある患者（使用経験がなく安全性が確立していない。）

重大な副作用

骨髄抑制

血小板減少（26.8％）、貧血（17.9％）、好中球減少（16.1％）、発熱性好中球減少症（15.5％）、白血球減少（12.5％）等の骨髄抑制があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）

感染症

肺炎（4.2％）、肺感染（0.6％）、敗血症（0.6％）等の重度の感染症があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）

出血

脳出血（0.6％）、硬膜下血腫（0.6％）等の出血があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）

QT間隔延長

QT間隔延長（6.0％）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。（〈用法・用量に関連する使用上の注意〉、「慎重投与」及び「重要な基本的注意」の項参照）

心膜炎、心不全、心嚢液貯留

心膜炎（1.8％）、心不全（1.2％）、心嚢液貯留（頻度不明）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。

肝機能障害

ALT（GPT）上昇（27.4％）、AST（GOT）上昇（24.4％）、ビリルビン上昇（4.8％）、γ-GTP上昇（0.6％）等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。（「慎重投与」及び「重要な基本的注意」の項参照）

腎障害

急性腎障害（1.8％）等の腎障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）

消化管穿孔

消化管穿孔（1.2％）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は投与中止等の適切な処置を行うこと。

間質性肺疾患

間質性肺疾患（0.6％）があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

過敏症

アナフィラキシー（0.6％）等の重度の過敏症があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

可逆性後白質脳症症候群

可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、可逆性後白質脳症症候群が疑われる症状（痙攣、頭痛、意識障害、錯乱、視覚障害等）が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序^{16）〜18）}

ギルテリチニブは、FLT3等のチロシンキナーゼに対する阻害作用を示し、FLT3を介したシグナル伝達を阻害することにより、FLT3遺伝子変異（FLT3-ITD及びFLT3-TKD（D835Y））を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。

抗腫瘍効果

In vitro試験^18）

ギルテリチニブは、FLT3遺伝子変異を有するヒト急性骨髄性白血病由来MV4-11細胞株に対して増殖抑制作用を示した。

In vivo試験^19）

ギルテリチニブは、MV4-11細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

有効成分に関する理化学的知見

分子式

（C₂₉H₄₄N₈O₃）₂・C₄H₄O₄

分子量

1221.50

性状

ギルテリチニブフマル酸塩は淡黄色〜黄色の粉末又は結晶である。水にやや溶けにくく、エタノール（99.5）に極めて溶けにくい。

★リンクテーブル★

リンク元	「QT延長」「ゾスパタ」

「QT延長」

IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 6-Ethyl-3-[3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-(oxan-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide
臨床データ
販売名	ゾスパタ
法的規制	JP: 劇薬、処方箋医薬品 ;
薬物動態データ
血漿タンパク結合	約90%
代謝	肝代謝(CYP3A4)
半減期	84～126時間
識別
CAS番号;	1254053-43-4
PubChem	CID: 49803313
UNII	66D92MGC8M
化学的データ
化学式	C29H44N8O3
分子量	552.72 g·mol−1
	SMILES CCC1=NC(=C(N=C1NC2CCOCC2)NC3=CC(=C(C=C3)N4CCC(CC4)N5CCN(CC5)C)OC)C(=O)N;
	テンプレートを表示

　　[★]

関: QT延長症候群、QT間隔

原因

代謝障害

徐脈性不整脈

洞結節機能不全
房室ブロック：２度房室ブロック、３度房室ブロックアンドロゲン遮断療法(GnRHアゴニスト/アンタゴニスト療法または両側性精巣摘除術）

抗不整脈薬

抗狭心症薬

ラノラジン、イバブラジン

抗コリン薬

ソリフェナシン、トルテロジン

抗マラリア薬：

高リスク：デラマノイド、キニジン、キニーネ
中リスク：クロロキン、ハロファントリン、ピペラキン
低リスク：ヒドロキシクロロキン

抗結核薬

高リスク：ベダキリン

アゾール系抗真菌剤：

中リスク：フルコナゾール、ボリコナゾール
低～中リスク：イトラコナゾール

ライ病治療薬

中リスク：クロファジミン

キノロン系抗菌薬

フルオロキノロン
中リスク：ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン
低～中リスク：シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン

中リスク：ホスカルネット

抗HIV薬

中リスク：サキナビル
低～中リスク：エファビレンツ、フォステムサビル、ロピナビルリトナビル、リルピビリン

抗原虫薬

中リスク：ペンタミジン

五価アンチモン剤（寄生虫/抗原虫）

中リスク：アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸ナトリウム
低～中リスク：テラバンシン

抗ヒスタミン薬

アステミゾール、ビラスチン、ヒドロキシジン、テルフェナジン

抗腫瘍薬

高リスク：三酸化ヒ素、イボシデニブ、レンバチニブ、セルペルカチニブ、バンデタニブ
中リスク：セリチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エンコラフェニブ、ギルテリチニブ、イノツズマブオゾガミシン、ミドスタウリン、ニロチニブ、オシメルチニブ、リボシクリブ、トレミフェン、ベムラフェニブ

麻酔薬：

抱水クロラール、プロポフォール

オピオイド

ブプレノルフィン、ヒドロコドン、ロペラミド、メタドン

気管支拡張薬

アルフォルモテロール、アルブテロール、フォルモテロール、レバルブテロール、インダカテロール、オロダテロール、サルメテロール、テルブタリン、ビランテロール

利尿薬：低マグネシウム血症・低カリウム血症の誘発による
鎮吐薬：

中リスク：ドロペリドール、オンダンセトロン
低～中リスク：アミスルプリド、グラニセトロン、ドラセトロン、ヒドロキシジン、トロピセトロン

腸管蠕動運動改善薬

高リスク：シサプリド
中リスク：ドンペリドン
低～中リスク：メトクロプラミド

プロトンポンプ阻害剤：低マグネシウム血症を誘発
神経薬

低～中リスク：アポモルヒネ、デューテトラベナジン、ドネペジル、エゾガビン、フィンゴリモド、オザニモド、ピマバンセリン、テトラベナジン

抗精神病薬：

高リスク：クロルプロマジン、ハロペリドール、ジプラシドン
中リスク：アミスルプリド、クロザピン、フルペンチキソール、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン
低～中リスク：アセナピン、イロペリドン、パリペリドン、ペリシアジン、ピマバンセリン

三環系抗うつ薬・四環系抗うつ薬：

中リスク：クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン

選択的セロトニン再取り込み阻害薬：

シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン

その他抗うつ薬：

アトモキセチン、トラゾドン、バルベナジン

血管拡張薬

ベプリジル、シロスタゾール

その他の薬剤

アナグレリド、アルフゾシン、コカイン、エリグルスタット、ガドベン酸ジメグルミン、ロフェキシジン、ミフェプリストン、パパベリン、パシレオチド、プロブコール、テルリプレッシン

ハーブ：

シンコナ、甘草抽出物（グリチルリチン）

その他の要因

心筋虚血・心筋梗塞

「ゾスパタ」

　　[★]

商品名

ゾスパタ

会社名

アステラス製薬

成分

ギルテリチニブフマル酸塩

薬効分類

抗悪性腫瘍剤（FLT3阻害剤）

薬効

再発又は難治性のFLT3遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病を効能・効果とする新有効成分含有医薬品

【希少疾病用医薬品、先駆け審査指定医薬品】

[1] Perl, Alexander E.; Altman, Jessica K.; Cortes, Jorge; Smith, Catherine; Litzow, Mark; Baer, Maria R.; Claxton, David; Erba, Harry P. et al. (2017). “Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: A multicentre, first-in-human, open-label, phase 1–2 study”. The Lancet Oncology 18 (8): 1061–1075. doi:10.1016/S1470-2045(17)30416-3. PMC: 5572576. PMID 28645776.

[2] Lee, Lauren Y.; Hernandez, Daniela; Rajkhowa, Trivikram; Smith, Samuel C.; Raman, Jayant Ranganathan; Nguyen, Bao; Small, Donald; Levis, Mark (2017). “Preclinical studies of gilteritinib, a next-generation FLT3 inhibitor”. Blood 129 (2): 257–260. doi:10.1182/blood-2016-10-745133. PMC: 5234222. PMID 27908881.

[3] “FDA Approval Sought for Gilteritinib in FLT3+ AML”. onclive.com. (2018年4月24日) 2018年9月29日閲覧。

[4] ttps://www.mhlw.go.jp/content/12404000/000400315.pdf

IUPAC命名法による物質名

IUPAC名 6-Ethyl-3-[3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-(oxan-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide
臨床データ
販売名	ゾスパタ
法的規制	JP: 劇薬、処方箋医薬品
薬物動態データ
血漿タンパク結合	約90%
代謝	肝代謝(CYP3A4)
半減期	84～126時間
識別
CAS番号	1254053-43-4
PubChem	CID: 49803313
UNII	66D92MGC8M
化学的データ
化学式	C₂₉H₄₄N₈O₃
分子量	552.72 g·mol⁻¹
SMILES CCC1=NC(=C(N=C1NC2CCOCC2)NC3=CC(=C(C=C3)N4CCC(CC4)N5CCN(CC5)C)OC)C(=O)N
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