- 英
- histamine receptor
- 関
- ヒスタミン、抗ヒスタミン薬、受容体
- H1R:平滑筋、血管内皮、神経→血管拡張、血管透過性↑、気管収縮、知覚神経刺激によるかゆみ・痛み
- H2R:胃、心臓、中枢、リンパ→胃酸分泌促進
- H3R:中枢、気道、消化管。ヒスタミン合成やNeuro transmitterの遊離抑制
- H4R:リンパ球をはじめとする免疫炭層細胞、骨髄、脾臓。機能は不明
- H1Rはα1受容体と似ている。Gαqと共役している
- H2Rはβ1受容体と似ている。Gαsと共役している
ヒスタミン受容体 (GOO.630)
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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2014/09/28 00:19:24」(JST)
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ヒスタミン受容体(ヒスタミンじゅようたい、Histamine Receptor)とは生理活性物質であるヒスタミンの受け皿として働くタンパク質である。ヒスタミンは肥満細胞などで産生される物質であり、組織が抗原にさらされた時や炎症が生じた場合に細胞外に放出されて機能する[1][2]。1937年に合成のアミン誘導体がヒスタミンの作用に対して拮抗的に働くことが示されたのをはじめとして多くの抗ヒスタミン薬が作られたが、その後これらは胃酸の分泌を抑制しないことが分かり、ヒスタミン受容体には別のサブタイプ(Non-H1)が存在すると考えられるようになった[3]。1972年にはNon-H1受容体(いわゆるH2受容体)の機能を阻害することにより胃酸の分泌を抑制する薬物が開発された。2010年現在ではヒスタミン受容体には少なくともH1-H4の4種類が存在することが知られている。これまでに発見されているヒスタミン受容体はすべてGタンパク質共役受容体(GPCR)である。
目次
- 1 シグナル伝達
- 2 サブタイプ
- 2.1 H1受容体
- 2.2 H2受容体
- 2.3 H3受容体
- 2.4 H4受容体
- 3 出典
- 4 参考文献
- 5 関連項目
シグナル伝達
G-タンパク質共役受容体とGTP-GDP交換反応。(
橙)ヒスタミン、(
赤)ヒスタミン受容体、(
青)Gタンパク質、(
緑)エフェクター
ヒスタミン受容体は細胞膜を7回貫通する構造をとっており、その細胞膜貫通ドメインに生理活性アミンであるヒスタミンが結合する。すると、細胞内にカップリングしているGTP結合タンパク質(いわゆるGタンパク質)の活性化が行われる。Gタンパク質はGDPが結合しているGαをはじめ、Gβ、Gγの計3つのサブユニットから構成されているが、これらの3量体(Gαβγ)は不活性型であり、通常はこの不活性型が受容体に結合している。Gタンパク質が活性化されるとGαに結合していたGDPがGTPに置き換えられ(GTP-GDP交換反応)、受容体タンパク質からGタンパク質が解離する。その際にGαβγはGαとGβγに分離してそれぞれ効果器(エフェクター、図中ではAdenylate Cyclase)と呼ばれるタンパク質に対してシグナルを伝えていく。
サブタイプ
ヒスタミン受容体
受容体 |
機序 |
機能 |
受容体拮抗薬 |
ヒスタミンとの親和性(ヒト)[4] |
H1 |
Gq/11,PLC↑ |
- 回腸の収縮
- 概日リズムの調節
- 血管拡張作用
- 気管支収縮
- 中枢神経系における神経伝達
- Th1反応の増強
|
- ジフェンヒドラミン
- クロルフェニラミン
- フェキソフェナジン
- プロメタジン
- ケトチフェン
|
pKi=4.2 |
H2 |
Gs
Ca2+↑ |
|
|
pKi=4.3 |
H3 |
Gi |
|
- ABT-239
- シプロキシファン
- クロベンプロピット
- チオペラミド
|
pKi=8.0 |
H4 |
Gi |
|
|
pKi=7.8 |
H1受容体
阻害薬ドキセピンと結合したH1受容体の構造(PDB 3RZE)
[5]
H1受容体はGqタンパク質とカップリングしており、ホスホリパーゼC(PLC)の活性化を行う。それにより生成されたジアシルグリセロールとイノシトール三リン酸がそれぞれプロテインキナーゼCや小胞体からのカルシウムイオンの動員を引き起こす。これらは標的となる細胞内タンパク質をリン酸化させることで活性化する。H1受容体はアレルギーに深く関与することが広く知られており、血管拡張や血管透過性亢進、気管支収縮などを引き起こす。H1受容体の拮抗薬は抗アレルギー薬として用いられているが、中枢神経系に移行する性質を持つために脳機能を調節するヒスタミン神経の働きを抑え、鎮静作用を示す薬物も多い。
H2受容体
H2受容体も他のヒスタミン受容体と同様に7回膜貫通型の受容体である。第3膜貫通ドメインに存在するAsp98のカルボキシル基がヒスタミンのエチルアミン基を水素結合により、第5膜貫通ドメインのAsp186とThr190がヒスタミンのイミダゾール環窒素に結合する水素を同様に水素結合で捕捉する[6]。H2受容体はGsタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役しており、サイクリックAMP産生量の上昇やプロテインキナーゼAの活性化を引き起こす。
H2受容体へリガンドが結合することで胃酸の分泌が制御されており、胃壁細胞のプロトンポンプ(H+/K+ATPase)αサブユニットの発現が亢進するという報告もある[7]。胃酸の分泌はヒスタミンの他にもアセチルコリンやガストリンにより制御されているが、H2受容体の拮抗薬はこれらすべての胃酸分泌機構を阻害し、消化性潰瘍の治療薬として臨床応用されている。他にも、H2受容体は気道や血管の平滑筋弛緩、サプレッサーT細胞の誘導による免疫細胞増殖抑制[8][9]、好塩基球の遊走抑制[10]などの作用を示すことが報告されている。
H3受容体
H3受容体は1983年にシナプス前性の自己受容体として発見され[11]、ヒスタミンの遊離・合成を制御している。中枢神経系においては大脳皮質や海馬、扁桃核、淡蒼球などに分布しており、末梢神経系でも消化管や気道、心血管系などに発現している[12]。動物種によりH3受容体のヒスタミンに対する親和性には差があるが、ヒトとラットの間では3番目の膜貫通ドメインに存在する2つのアミノ酸が異なっていることが原因の一つあると考えられる(ラット:Ala119,Val122,ヒト:Thr119,Ala122)[13]。 H3受容体はヒスタミン作動性神経にのみ発現しているわけではなくヘテロ受容体としても機能し、H3受容体の活性化によりドパミンやアセチルコリン、GABAなど神経伝達物質の放出が制御されている[14]。
H4受容体
H4受容体はマスト細胞[15]や好酸球[16]の動員を引き起こす。同様にH4受容体を介した細胞遊走は好中球[17]や樹状細胞[18]でも報告されている。2004年にはケモカインの一種であるCCL16がH4受容体のリガンドであることが明らかにされた[19]。
出典
- 田中 千賀子、加藤 隆一 編集 『NEW薬理学 第4版』 南江堂 2002年 ISBN 9784524220830
参考文献
- ^ Benditt EP, Bader S and Lam KB.(1955)"Studies of the mechanism of acute vascular reactions to injury. I. The relationship of mast cells and histamine to the production of edema by ovomucoid in rats." AMA Arch Pathol 60,104-115. PMID 14387365
- ^ ROWLEY DA and BENDITT EP.(1956)"5-Hydroxytryptamine and histamine as mediators of the vascular injury produced by agents which damage mast cells in rats."J Exp Med 103,399-412. PMID 13306850
- ^ Lee JY, Buckner SA, Brune ME, Warner RB, Winn M, De B, Zydowsky TM, Opgenorth TJ, Kerkman DJ and Debernardis JF.(1966)"Characterization of antihypertensive activity of ABBOTT-81988, a nonpeptide angiotensin II antagonist in the renal hypertensive rat."J Pharmacol Exp Ther. 27,427-39. PMID 8301584
- ^ Lim HD, van Rijn RM, Ling P, Bakker RA, Thurmond RL and Leurs R.(2005)"Evaluation of histamine H1-, H2-, and H3-receptor ligands at the human histamine H4 receptor: identification of 4-methylhistamine as the first potent and selective H4 receptor agonist."J Pharmacol Exp Ther 314,1310-21. PMID 15947036
- ^ Tatsuro Shimamura, Mitsunori Shiroishi, Simone Weyand, Hirokazu Tsujimoto, Graeme Winter, Vsevolod Katritch, Ruben Abagyan, Vadim Cherezov, Wei Liu, Gye Won Han, Takuya Kobayashi, Raymond C. Stevens & So Iwata (July 2011). “Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin”. Nature 475 (7354): 65–70. doi:10.1038/nature10236. PMID 21697825.
- ^ Del Valle J and Gantz I.(1997)"Novel insights into histamine H2 receptor biology."Am J Physiol 273,g987-96. PMID 9374694
- ^ Tari A, Yamamoto G, Sumii K, Sumii M, Takehara Y, Haruma K, Kajiyama G, Wu V, Sachs G and Walsh JH.(1993)"Role of histamine2 receptor in increased expression of rat gastric H(+)-K(+)-ATPase alpha-subunit induced by omeprazole."Am J Physiol 265,g752-8. PMID 8238359
- ^ Sansoni P, Silverman ED, Khan MM, Melmon KL and Engleman EG.(1985)"Immunoregulatory T cells in man. Histamine-induced suppressor T cells are derived from a Leu 2+ (T8+) subpopulation distinct from that which gives rise to cytotoxic T cells."J Clin Invest 75,650-6 PMID 3156150
- ^ Jutel M, Watanabe T, Klunker S, Akdis M, Thomet OA, Malolepszy J, Zak-Nejmark T, Koga R, Kobayashi T, Blaser K and Akdis CA.(2001)"Histamine regulates T-cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors."Nature 413,420-5. PMID 11574888
- ^ Lichtenstein LM and Gillespie E.(1975)"The effects of the H1 and H2 antihistamines on "allergic" histamine release and its inhibition by histamine."J Pharmacol Exp Ther 192,441-50. PMID 46921
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- ^ Ling P, Ngo K, Nguyen S, Thurmond RL, Edwards JP, Karlsson L and Fung-Leung WP.(2004)"Histamine H4 receptor mediates eosinophil chemotaxis with cell shape change and adhesion molecule upregulation."Br J Pharmacol 142,161-71. PMID 15131002
- ^ Takeshita K, Bacon KB and Gantner F.(2004)"Critical role of L-selectin and histamine H4 receptor in zymosan-induced neutrophil recruitment from the bone marrow: comparison with carrageenan."J Pharmacol Exp Ther 310,272-80. PMID 14996947
- ^ Gutzmer R, Diestel C, Mommert S, Köther B, Stark H, Wittmann M and Werfel T.(2005)"Histamine H4 receptor stimulation suppresses IL-12p70 production and mediates chemotaxis in human monocyte-derived dendritic cells."J Immunol 174,5224-32. PMID 15843518
- ^ Nakayama T, Kato Y, Hieshima K, Nagakubo D, Kunori Y, Fujisawa T and Yoshie O.(2004)"Liver-expressed chemokine/CC chemokine ligand 16 attracts eosinophils by interacting with histamine H4 receptor."J Immunol 173,2078-83. PMID 15265943
関連項目
UpToDate Contents
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Japanese Journal
- 治療 ヒスタミン受容体拮抗薬 (アレルギー--花粉症からアナフィラキシーまで)
- 王 克〓,谷本 昭英,笹栗 靖之
- 産業医科大学雑誌 32(1), 63-71, 2010-03-01
- … チジンから合成され,炎症,アレルギー,胃酸分泌,神経伝達といった生体反応を調節する生体アミンである.動脈硬化病変では,マクロファージ由来の泡沫細胞から産生されたヒスタミンは,血管平滑筋,血管内皮,炎症細胞に特異的ヒスタミン受容体を介して作用し,炎症反応に関わる多くの分子の発現を調節している.動脈硬化病変の形成と進展には,ヒスタミンネットワークによる慢性炎症反応の制御システムが関与している. …
- NAID 110007588849
- 堀尾 修平
- 生物物理 50(6), 290-293, 2010
- There exist several cross talks between histamine H1 receptor and other types of receptor, especially in their effects on H1 receptor expression. Muscarinic, IL-4, and H1 receptor stimulation increase …
- NAID 130000406462
- MS38-#4 スギ花粉症に対する代替医療による鼻粘膜ヒスタミン受容体発現への影響に関する検討(アレルギー性鼻炎-病態生理と治療4-花粉症の病態を中心に-,第59回日本アレルギー学会秋季学術大会)
- 牧瀬 高穂,松根 彰志,原田 みずえ,田中 紀充,宮之原 郁代,岡本 美孝,黒野 祐一
- アレルギー 58(8・9), 1321, 2009-09-30
- NAID 110007675391
Related Links
- ヒスタミン受容体(ヒスタミンじゅようたい、Histamine Receptor)とは生理活性物質で あるヒスタミンの受け皿として働くタンパク質である。ヒスタミンは肥満細胞などで産生 される物質であり、組織が抗原にさらされた時や炎症が生じた場合に細胞外に放出され て ...
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Related Pictures
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- antihistamine antihistamines, histamine antagonist
- 同
- ヒスタミン拮抗薬 histamine antagonists、ヒスタミン遮断薬 histamine blocking agents
- 関
- ヒスタミン受容体。薬理学
- ヒスタミンH1受容体拮抗薬 histamine H1 receptor antagonist、H1拮抗薬 H1 blocker、H2遮断薬
- ヒスタミンH2受容体拮抗薬 histamine H2 receptor antagonist、H2拮抗薬 H2 blocker、H2遮断薬
-
- 中枢作用↓、鎮静作用↓、抗コリン作用↓
-
- ケミカルメディエーター放出を抑制
- 中枢作用:有。鎮静作用:有
鎮静性からの分類
構造からの分類
薬理学的作用の比較
- https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0024/G0000065/0023 をより改変して引用
抗ヒスタミン薬の抗ヒスタミン受容体占拠率
- https://www.jstage.jst.go.jp/article/jibiinkoka/112/3/112_3_99/_pdf
[★]
- 英
- cimetidine
- 商
- アルキオーネ、イクロール、エスメラルダ、カイロック、シメチパール、シメチラン、シルカーゼット、ストマチジン、タカミジン、タガメット Tagamet、ダンスール、チーカプト、チスタメット、ファルジン
- 関
- ヒスタミン受容体
-
- H2ブロッカー = ヒスタミンH2受容体選択的阻害薬
薬効薬理
- シメチジン錠200mg「タナベ」/**シメチジン錠400mg「タナベ」/**シメチジン細粒20%「タナベ」
シメチジンは胃酸分泌抑制作用を示す.その作用機序は,胃粘膜細胞のヒスタミンのH2受容体に対する競合的拮抗作用による.ガストリン刺激,インスリン刺激及び食事刺激による胃酸分泌も抑制する.また,ペプシン分泌抑制作用も示す3).
効能又は効果
- シメチジン錠200mg「タナベ」/**シメチジン錠400mg「タナベ」/**シメチジン細粒20%「タナベ」
- 胃潰瘍,十二指腸潰瘍,吻合部潰瘍,Zollinger-Ellison症候群,逆流性食道炎,上部消化管出血(消化性潰瘍,急性ストレス潰瘍,出血性胃炎による)
- 下記疾患の胃粘膜病変(びらん,出血,発赤,浮腫)の改善
- 急性胃炎,慢性胃炎の急性増悪期
禁忌
- シメチジン錠200mg「タナベ」/**シメチジン錠400mg「タナベ」/**シメチジン細粒20%「タナベ」
副作用
- CYP2D6, CYP3A4阻害作用。これらはシメチジンとの相互作用が強い。多くの薬物代謝が影響を受ける。すなわち、副作用につながる
- 肝障害
- 抗アンドロゲン作用(女性化乳房、乳汁分泌)
相互作用
添付文書
- シメチジン錠200mg「タナベ」/**シメチジン錠400mg「タナベ」/**シメチジン細粒20%「タナベ」
- http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2325001C1126_1_01/2325001C1126_1_01?view=body
[★]
- 英
- famotidine
- 商
- ガスイサン、ガスセプト、ガスター、ガスドック、ガスペラジン、ガスポート、ガスメット、ガスリック、ガモファー、クリマーゲン、ストマルコン、チオスター、ファモガスト、ファモスタジン、ブロスター、モミアロン、Pepcid
- 関
- ヒスタミン受容体、消化性潰瘍用剤
-
- H2ブロッカー = ヒスタミンH2受容体選択的阻害薬
- 持続時間が長い(1日2,3回でよい)
- 般試薬で10mg錠、臨床薬では20mg錠
用量調節
- 腎機能障害がある場合に血中未変化体濃度が上昇しうるため、用量の調節が必要である。
Ccr(mL/min)
|
投与方法
|
≧60
|
1日20mg 1日2回
|
60> >30
|
1日20mg 1日1回
|
1日10mg 1日2回
|
30≧
|
2-3日20mg 1日1回
|
1日10mg 1日1回
|
副作用
[★]
- 英
- lafutidine
- 商
- プロテカジン、ストガー
- 関
- ヒスタミン受容体
-
- H2 blocker + カプサイシン感受性視覚神経を介した胃粘膜防御因子・増強因子
- 腎機能による用量調節が不要と言われている
- 用量
- 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎:1回10mgを1日2回(朝食後、夕食後または就寝前)
- 急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期による胃粘膜病変(びらん、出血、発赤、浮腫)の改善:1回10mgを1日1回(夕食後または就寝前)経口投与
- 麻酔前投薬:1回10mgを手術前日就寝前及び手術当日麻酔導入2時間前の2回経口投与
[★]
- 英
- H2 receptor
- 同
- ヒスタミンH2受容体 histamine H2 receptor、H2レセプター
- 関
- ヒスタミン、ヒスタミン受容体
[★]
- 英
- histamine agonist
- 関
- ヒスタミン作動薬
[★]
- 英
- receptor
- 同
- レセプター、リセプター
- 関
種類
First Aid FOR THE USMLE STEP 1 2006 p.199
一般的作動薬
|
受容体
|
G protein subunit
|
作用
|
アドレナリン ノルアドレナリン
|
α1
|
Gq
|
血管平滑筋収縮
|
α2
|
Gi
|
中枢交感神経抑制、インスリン放出抑制
|
β1
|
Gs
|
心拍数増加、収縮力増加、レニン放出、脂肪分解
|
β2
|
骨格筋筋弛緩、内臓平滑筋弛緩、気道平滑筋弛緩、グリコーゲン放出
|
β3
|
肥満細胞脂質分解亢進
|
アセチルコリン
|
M1
|
Gq
|
中枢神経
|
M2
|
Gi
|
心拍数低下
|
M3
|
Gq
|
外分泌腺分泌亢進
|
ドーパミン
|
D1
|
Gs
|
腎臓平滑筋弛緩
|
D2
|
Gi
|
神経伝達物質放出を調節
|
ヒスタミン
|
H1
|
Gq
|
鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み
|
H2
|
Gs
|
胃酸分泌
|
バソプレシン
|
V1
|
Gq
|
血管平滑筋収縮
|
V2
|
Gs
|
腎集合管で水の透過性亢進
|
チャネルの型による分類(SP. 154改変)
イオンチャネル連結型受容体
Gタンパク質共役型受容体
受容体とシグナル伝達系
リガンド、受容体、細胞内情報伝達系
PKA,PKC
癌細胞における
[★]
- 英
- histamine
- 関
- 抗ヒスタミン薬、H2受容体拮抗薬
概念
- ヒスチジンから生合成される。
- ヒスチジンを脱炭酸する酵素は、ヒスチジンデカルボキシラーゼ(補酵素はピリドキサル5'-リン酸(PLP))
- この反応は肥満細胞で起こる。
一般的作動薬
|
受容体
|
G protein subunit
|
作用
|
ヒスタミン
|
H1
|
Gq
|
鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み
|
H2
|
Gs
|
胃酸分泌
|
ヒスタミンの主要な生理的効果
- PPC.770
組織
|
効果
|
臨床効果
|
サブタイプ
|
肺
|
気管支収縮
|
喘息様症状
|
H1
|
血管平滑筋
|
後毛細血管細静脈の拡張
|
紅斑
|
H1
|
終末細動脈の拡張
|
静脈収縮
|
血管内皮
|
内皮細胞の収縮と分離
|
浮腫、蕁麻疹反応
|
H1
|
末梢神経
|
求心性神経終末の感作
|
掻痒、疼痛
|
H1
|
心臓
|
心拍数と心収縮力のわずかな増加
|
小さい
|
H2
|
胃
|
胃酸分泌増加
|
消化性潰瘍、胸焼け
|
H2
|
中枢神経
|
神経伝達
|
概日時計、覚醒
|
H3
|
構造式
N-C N-C
|| \ || \
|| C-CH2-CH(NH3+)-COO- → || C-CH2-CH-NH3+
|| / || /
C-N C-N
H H
[★]
- 英
- accept, acceptance
- 関
- 受け取る、承認、受諾、認容、認める、受け入れる
[★]
- 英
- body
- ラ
- corpus、corpora
- 関
- 肉体、身体、本体、コーパス、ボディー