SSRI

選択的セロトニン再取り込み阻害薬

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1. Soviet Socialist Republicソビエト社会主義共和国

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/02/13 16:36:06」(JST)

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（図1）シナプス模式図

（図2）SSRIの作用模式図

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（せんたくてきセロトニンさいとりこみそがいやく、Selective Serotonin Reuptake Inhibitors、SSRI）は、抗うつ薬の一種。シナプスにおけるセロトニンの再吸収に作用することでうつ症状、病気としての不安の改善を目指す薬。2009年5月現在、日本国内で100万人以上が使用していると推定されている。

旧来の三環系などと呼ばれる抗うつ薬は副作用があり、医者または患者によっては敬遠されていたことから、副作用を少なく・より選択的に作用することを目的として開発された。肝毒性、心・血管副作用や、鎮静作用、口の渇き・便秘など抗コリン作用が原因と思われる副作用は減少したが、セロトニン症候群、賦活症候群、SSRI離脱症候群（中断症候群）など旧来の抗うつ剤ではあまり報告のなかった副作用が発生している。

「選択的」とは他の神経伝達物質に比べ、セロトニンの再取り込み阻害作用のみでアセチルコリン等は阻害しないこと、ノルアドレナリン対セロトニン及びドーパミン対セロトニン比が大きいことを意味する。

作用機序

シナプス前ニューロンから放出された神経伝達物質セロトニンはシナプス後ニューロンにあるセロトニン受容体に作用する。シナプス間隙に貯まったセロトニンは、セロトニントランスポーターにより再取り込み（吸収）され、再利用される。うつ状態にある人はシナプスにおけるセロトニンの濃度が低下し、セロトニン受容体にセロトニンが作用しにくい状態となっているという仮説（モノアミン仮説）がある（図1参照）。SSRIはセロトニンを放出するシナプスのセロトニントランスポーターに選択的に作用し、セロトニン再取り込みを阻害する（図2）。このことによって結果的にセロトニン濃度がある程度高く維持される。

現在（2012年）、日本で発売されているSSRIはフルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラムの4種類である。なおベンゾジアゼピン系抗不安薬などと違いそれぞれ化学構造は大きく異なる。化学構造以外にも、セロトニン再取り込み阻害作用の選択性、各種受容体親和性のプロフィール、薬物代謝、血液中の蛋白結合、副作用プロフィールなども異なっており、臨床上の使用法も異なるとされる。

医療用途

「抗うつ薬#治療効果」も参照

うつ病

軽度から中等度の症例のうつ病の治療に対するSSRIの有効性は議論されてきた。

2つの臨床試験のメタ分析が見出したことは、うつ病の症例の大部分を占める軽症から中等度のうつ病でのSSRIの効果は、偽薬と比較して僅かかあるいはまったくなく、一方で重度のうつ病でのSSRIの効果は臨床的に有意だということである第二世代の抗うつ薬は、有効/無効が等しいように見える。

2008年に、認可されている4つの新しい抗うつ薬の、アメリカ食品医薬品局（FDA）に提出された35の臨床試験を結合したメタ分析が広く報道された（SSRIのパロキセチンとフルオキセチン（日本では未認可）、非SSRI抗うつ薬のネファゾドン、またSNRIのベンラファキシン（日本では開発中止）を含む）。FDAに提出されたが論文としては公開されていないデータを含む出版バイアスの解析を行った。著者のアービング・カーシュは、偽薬に対する抗うつ薬の効果は、統計的に有意だったというものの、「臨床的に有意な」効果のための英国国立医療技術評価機構（NICE）の基準を上回らなかったことを見出した。具体的には、軽症のうつ病に対して効果量（英語: effect size）が非常に小さく、しかし重症度に伴って増加し、非常に重度のうつ病に対しては「臨床的な有意」に達した。重症度と効果の間の関係は、医薬品の効果の増加よりも、重度のうつの患者での偽薬効果による緩和に起因したと考えられる。何人かの研究者は、抗うつ薬の効果量の低い見積りを示唆しているこの研究における、統計上の基盤を疑問視したが、全結果を結合しデータを再分析しても、それでもなおNICEの「臨床的に有意」な閾値を下回ることが見出された（とはいえ、パロキセチンとベンラファキシン（日本では開発中止）はこの閾値を上回った）。

2010年のレビューは同様の結論に達した：。 軽症から中等度のうつ病でははっきりと、SSRIの効果は、偽薬と比較して非常に小さいかまったくなく、一方、非常に重度のうつ病においては臨床的に有意である。

こうした研究結果を受けて、日本うつ病学会による2012年の診療ガイドラインでは、軽症のうつ病に対しては、必ずしも抗うつ薬は第一選択ではないとされている。

問題点

「抗うつ薬#議論」も参照

副作用やリスク

「SSRI離脱症候群」も参照

2004年、カーディフ大学のデイヴィッド・ヒーリー（David Healy）博士によれば、「選択的」は薬理学者と臨床医にとって意味が異なる。薬理学者にとってはノルアドレナリン系以外の全ての脳システムに作用し得るもので、臨床医が脳の一箇所にだけ作用すると考えているとしたら、勘違いである。

有効性についてはほぼ評価が確立していたが、近年「プラセボよりは有効だが、従来考えられていたほどの効果ではない」という主張が出てきており、再検討が行われている。SSRIの多用でうつ症状が改善する率が3割ほどある一方、悪化する例が3割というように、SSRIの反応性には個人差があることが指摘されている。不安や恐怖感を高める受容体の働きを抑え、抑うつ症状を改善させるSSRIだが、人によっては衝動性を抑える受容体の働きも鈍くなるといわれている。恐怖感がなくなり、さらに衝動性が高まることにより、攻撃的な行動に駆られるのではと考えられている。

SSRIは、新薬である、神経症からうつ病まで幅広く作用する、三環系や四環系など従来の抗うつ薬に比べ副作用が少ない等の背景から、 第一選択薬として選ぶ医療機関も多く多用される傾向にあるが、個人によっては強い副作用が出ることもある。特に、飲み始めにより服用が逆効果になることもあり得る。服用においては、飲み始め・減薬・絶薬・依存を含め、リスクと効果を見極めつつ、個々の体質も含め慎重になされなければならない。

SSRIには食欲不振や増加、体重増加または減少、性欲異常などの副作用が比較的多くみられる。特にセロトニンの再吸収阻害作用が強くなるにしたがって性機能副作用は増加する。（薬力価、服用量に比例する）抗うつ薬の中ではSSRIは取扱が楽であるが、双極性障害（躁うつ病）では、躁転のリスクがあり、単独での使用は推奨されていない。

急に服薬を止めると、めまい、頭痛、幻聴など気分や体調が悪くなることがあるので、重篤な副作用が起きた場合や躁転した場合を除いて、勝手に服用をやめてはいけない。（これらの症状は一過性であり、依存や中毒ではない。）このことは、同剤の添付文書にも明記されており、投薬量の増減には慎重な判断が必要である。

賦活症候群（アクチベーションシンドローム）という中枢神経刺激症状を呈することがあり注意が必要である。症状としては、不安焦燥感、衝動性、不眠、自殺企図などがある。これらの症状にも個人差があり、必ずしもSSRIのみの抗うつ薬に現れるものではない。

18歳以下の若年者に投与する場合には、自殺念慮、自殺企図、凶暴化の増加が報告されている。この害作用はSSRIの適応であるうつ病や不安障害等 の病態の進展との区別が難しいことから、その認識が遅れたが、プラセボ（偽薬）を対照として用いる、ランダム化比較臨床試験成績からその存在が明確になった。

2009年、偽薬効果を研究するハル大学のアービング・カーシュ博士は、アメリカ食品医薬品局（FDA）は、2006年の最新のデータ解析で「プラシーボと比べて、SSRIは24歳までのうつ病患者の自殺志向や自殺行動のリスクを2倍に高める」と結論を下したと述べている。24歳以上も同じだと思われるが、このデータ解析からはまだ結論が出ていない。

しかし、米国ではFDAの警告以降に若年者の自殺死者数が増加している。FDA警告の結果、若年者の抗うつ薬治療が少なくなり、結果として自殺者が増えたとすれば問題である。

また、近年ではSSRIの長期服用で前頭葉類似症候群(frontal lobe-like syndrome)が起こるという研究がなされている。米国の精神科医、Dr.J.ZajeckaはSSRIを長期に使用した場合、無気力・無関心、疲労感、精神的に鈍い感じが残る状態に陥ることがあるとした。 これらの症状は、SSRIの長期間使用により、前頭葉や脳幹のノルアドレナリンやドーパミン活性が低下し起こると考えられている。これらの症状が出たら処方の変更が推奨される。セルトラリンは、弱いドーパミン再取り込み阻害作用も伴う為、前頭葉類似症候群は起こりにくいとされているが、これも個人差がある。

男女ともSSRIの処方量が増えると、自殺率は低下する。若年者への投与の減少により、若年者の自殺率が増加している。睡眠障害により自殺率は上昇する。不安障害の併存により自殺率は上昇する。アルコールや物質依存により自殺率は上昇する。

社会とSSRI

1999年に起きたコロンバイン高校銃乱射事件では、犯人である少年二人のうち、一人は血液検査から大量のフルボキサミンを服用していたことが確定しており、もう一人も服用していた可能性が極めて濃厚と言われる。事件の被害者の一人は、二人を凶行に走らせた原因はSSRIにあるとして、製作元である会社を告訴したが、裁判によって退けられた。

2001年8月、米国ではカリフォルニアの患者35人が、パロキセチンの重篤な離脱反応で、製造元の英国グラクソ・スミスクライン社を相手に集団訴訟を提訴した。この離脱反応は英国でも問題となり、同社は2003年6月に添付文書での離脱反応が生じるリスク予測を、0.2%から一挙に25%に修正した。 FDAは、2003年6月パロキセチンを18歳以下に使用しないよう勧告、2004年10月には、全抗うつ剤の添付文書に18歳以下での自殺傾向のリスクについて、最も厳しい「黒枠警告」を行うよう指示した。 日本の厚労省は、欧米の動きを受けて、2003年8月パロキセチンを18歳以下の大うつ病性障害には禁忌とするよう添付文書を改訂した。

2012年7月2日、英国グラクソ・スミスクラインがパロキセチンなどの違法販売促進を認め、30億ドルという製薬業界史上最高額の支払いに合意した事を、米司法省が発表した

日本においては、服用後に突然他人に暴力を振るうなど攻撃性を増したり激高するなど副作用と疑われる症例が、2008年秋までの4年半に医薬品医療機器総合機構に42件寄せられており、使用の際、注意を促しているが、SSRIの副作用は海外でも報告されており、氷山の一角であるとされる 。

2009年6月1日に放送された『クローズアップ現代 抗うつ薬の死角～転換迫られるうつ病治療～』で、SSRIの不適切な投与により傷害行為（強盗）に及んだ患者が、医療鑑定で「SSRIの影響がある」と認められた事例が報告された。これは薬害であるが、SSRIの知識に乏しい医師が、SSRI服薬量の急激な増減が危険であることを知らずに、患者の体調報告にあわせて頻繁に投薬量の増減を繰り返していたことも一要因であるとされた。 また、この薬はパニック障害で服用した場合、飲み始めてからきちんとした効果が出るまでに二週間前後の時間を必要とするので注意が必要である。また、服用によって、逆に精神のバランスを崩す可能性もあるので、経過観察には注意を要する。

2013年、日本の厚生労働省は、大うつ病性障害に対し、18歳未満に投与しても効果を確認できなかったとして、添付文書を改訂し医師に慎重な投与を求めるよう日本製薬団体連合会に要請した。対象は「レクサプロ」「ジェイゾロフト」「ルボックス」「デプロメール」、他はSNRIが2製品、NaSSAが2製品の計8製品である。

学会の動き

「日本うつ病学会」は、樋口輝彦を委員長とする「抗うつ薬の適正使用に関する委員会」を発足させ、2009年4月17日に第1回委員会を開催した。その後、同学会は、「抗うつ薬の適切な使い方について―うつ病患者様およびご家族へのメッセージ―」を発表した。これは、同委員会での結論が出る前に、現時点で患者や患者の両親などに知っておいてもらいたいことをまとめたものである。

薬剤名

「一般名（商品名）」という形式で、具体的薬剤を列挙する。

日本で承認済み

• フルボキサミン（デプロメール、ルボックス）
• パロキセチン（パキシル）
• セルトラリン（ジェイゾロフト）
• エスシタロプラム（レクサプロ）2011年4月に承認

日本では未承認

• フルオキセチン（プロザック） - プロザックはアメリカで最も広く用いられている抗うつ薬である。治験がほとんど行なわれていないため、承認申請中ではあるが日本国内における発売は未定である。
• シタロプラム（セレクサ）

脚注

参考文献

• 日本うつ病学会; 気分障害のガイドライン作成委員会 (2012-07-26) (pdf). 日本うつ病学会治療ガイドライン II.大うつ病性障害2012 Ver.1 (Report) (2012 Ver.1 ed.). 日本うつ病学会、気分障害のガイドライン作成委員会. http://www.secretariat.ne.jp/jsmd/mood_disorder/img/120726.pdf 2013年1月1日閲覧。. 
• NHKスペシャル うつ病治療 常識が変わる（NHK取材班） ISBN 4796671730
• David Healy (June, 2004), Let Them Eat Prozac: The Unhealthy Relationship Between the Pharmaceutical Industry and Depression, New York University Press, ISBN 978-0814736692 .（翻訳書は デイヴィッド・ヒーリー 『抗うつ薬の功罪 SSRI論争と訴訟』、田島治監修、谷垣暁美訳 みすず書房、2005年8月3日。ISBN 978-4622071495。 ）
• Irving Kirsch (October 19, 2009), The Emperor's New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth, The Bodley Head, ISBN 978-1847920836 .（翻訳書は アービング・カーシュ 『抗うつ薬は本当に効くのか』、石黒千秋訳 エクスナレッジ、2010年1月25日。ISBN 978-4767809540。 ）

関連項目

• セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 (SNRI)
• 三環系抗うつ薬
• 四環系抗うつ薬
• 抗コリン作用
• ドラッグ・ラグ
• セロトニントランスポーター遺伝子
• モノアミン神経伝達物質
• 賦活症候群
• アルビド・カールソン - 世界初のSSRI「ツェルミド」を開発。

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"SSRI" redirects here. For other uses, see SSRI (disambiguation).

Selective serotonin reuptake inhibitor
Drug class
Serotonin
Use	Depression anxiety disorders, and some personality disorders.
Biological target	Serotonin transporter
ATC code	N06AB
External links
MeSH	D017367
AHFS/Drugs.com	Drug Classes
Consumer Reports	Best Buy Drugs

Selective serotonin re-uptake inhibitors or serotonin-specific reuptake inhibitor (SSRIs) are a class of compounds typically used as antidepressants in the treatment of depression, anxiety disorders, and some personality disorders.

SSRIs are believed to increase the extracellular level of the neurotransmitter serotonin by inhibiting its reuptake into the presynaptic cell, increasing the level of serotonin in the synaptic cleft available to bind to the postsynaptic receptor. They have varying degrees of selectivity for the other monoamine transporters, with pure SSRIs having only weak affinity for the noradrenaline and dopamine transporter.

SSRIs are the first class of psychotropic drugs discovered using the process called rational drug design, a process that starts with a specific biological target and then creates a molecule designed to affect it. They are the most widely prescribed antidepressants in many countries. The efficacy of SSRIs in mild or moderate cases of depression has been disputed.

Medical uses

The main indication for SSRIs is major depressive disorder (also called "major depression", "clinical depression" and often simply "depression"). SSRIs are frequently prescribed for anxiety disorders, such as social anxiety disorder, panic disorders, obsessive–compulsive disorder (OCD), eating disorders, chronic pain and occasionally, for posttraumatic stress disorder (PTSD). They are also frequently used to treat depersonalization disorder, although generally with poor results.

Depression

Antidepressants are recommended by the National Institute for Clinical Excellence (NICE) as a first-line treatment of severe depression and for the treatment of mild-to-moderate depression that persists after conservative measures such as cognitive therapy. They recommend against their routine use in those who have chronic health problems and mild depression. There has been controversy regarding the efficacy of antidepressants in treating depression depending on its severity and duration. A comprehensive review conducted by NICE concluded that antidepressants have no advantage over placebo in the treatment of short term mild depression, but that the available evidence supported the use of antidepressants in the treatment of dysthymia and other forms of chronic mild depression. Two meta-analyses of clinical trials published in 2008 and 2011 found that in mild and moderate depression, the effect of SSRIs is small or none compared to placebo, while in very severe depression the effect of SSRIs is between "relatively small " and "substantial". Unlike the NICE study, these studies did not discriminate between the acutely and chronically depressed. The 2008 meta-analysis combined 35 clinical trials submitted to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) before licensing of four newer antidepressants (including the SSRIs paroxetine and fluoxetine, the non-SSRI antidepressant nefazodone, and the SNRI (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor) venlafaxine). The authors attributed the relationship between severity and efficacy to a reduction of the placebo effect in severely depressed patients, rather than an increase in the effect of the medication. Some researchers have questioned the statistical basis of this study suggesting that it underestimates the effect size of antidepressants. A 2010 review reached similar conclusions: in mild and moderate depression, specifically that the effect of SSRI is very small or none compared to placebo, while it is clinically significant in very severe depression. However, this analysis included only 6 studies out of the over 2,000 that have been done, involved just 2 medications, and did not involve studies with placebo washout periods typically used as controls.

SSRIs are recommended by NICE over tricyclics due to their superior tolerability. One study showed that SSRIs have greater adverse effects than TCAs in the elderly, though the authors caution that more research is needed. There does not appear to be a substantial difference in efficacy among the various second generation antidepressants (SSRIs and SNRIs).

Generalized anxiety disorder

SSRIs are recommended by the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) for the treatment of generalized anxiety disorder (GAD) that has failed to respond to conservative measures such as education and self-help activities. GAD is a common disorder of which the central feature is excessive worry about a number of different events. Key symptoms include excessive anxiety about multiple events and issues, and difficulty controlling worrisome thoughts that persists for at least 6 months.

Antidepressants provide a modest-to-moderate reduction in anxiety in GAD, and are superior to placebo in treating GAD. The efficacy of different antidepressants is similar.

Obsessive compulsive disorder (OCD)

SSRIs are recommended for the second line treatment of adult obsessive compulsive disorder patients with mild functional impairment and as first line treatment for those with moderate or severe impairment. In children, SSRIs can be considered as a second line therapy in those with moderate-to-severe impairment, with close monitoring for psychiatric adverse effects. SSRIs are efficacious in the treatment of OCD; patients treated with SSRIs are about twice as likely to respond to treatment as those treated with placebo.

Eating disorders

Anti-depressants are recommended as an alternative or additional first step to self-help programs in the treatment of bulimia nervosa. SSRIs (fluoxetine in particular) are preferred over other anti-depressants due to their acceptability, tolerability, and superior reduction of symptoms in short term trials. Long term efficacy remains poorly characterized.

Similar recommendations apply to binge eating disorder. SSRIs provide short term reductions in binge eating behavior, but have not been associated with significant weight loss.

Clinical trials have generated mostly negative results for the use of SSRI's in the treatment of anorexia nervosa. Treatment guidelines from the National Institute of Health and Clinical Excellence recommend against the use of SSRIs in this disorder. Those from the American Psychiatric Association note that SSRIs confer no advantage regarding weight gain, but that they may be used for the treatment of co-existing depressive, anxiety, or obsessive-compulsive disorders.

Stroke recovery

SSRIs have been used in the treatment of stroke patients, including those with and without symptoms of depression. A recent meta analysis of randomized, controlled clinical trials found a statistically significant effect of SSRIs on dependence, neurological deficit, depression, and anxiety. There was no statistically significant effect on death, motor deficits, or cognition.

Premature ejaculation

A general disadvantage of SSRIs in treating premature ejaculation is that they require continuous daily treatment to delay ejaculation significantly. For the occasional "on-demand" treatment, a few hours before coitus, clomipramine gave better results than paroxetine in one study, while in another study both sertraline and clomipramine were indistinguishable from the pause–squeeze technique and inferior to paroxetine. The most recent research, conducted in 2007, suggests that on-demand treatment with sildenafil (Viagra) offers a dramatic improvement in ejaculation delay and sexual satisfaction as compared with daily paroxetine, with on-demand sertraline, paroxetine or clomipramine, and with the pause–squeeze technique.

Adverse effects

General side effects are mostly present during the first one to four weeks while the body adapts to the drug (with the exception of sexual side effects, which tend to occur later in treatment). In fact, it often takes six to eight weeks for the drug to begin reaching its full potential (the slow onset is considered a downside to treatment with SSRIs). Almost all SSRIs are known to cause one or more of these symptoms:

• nausea/vomiting
• drowsiness or somnolence
• headache (very common as a short-term side effect)
• bruxism
• extremely vivid or strange dreams
• dizziness
• mydriasis (pupil dilation)
• changes in appetite
• insomnia and/or changes in sleep
• excessive diarrhea
• weight loss/gain (measured by a change in bodyweight of 7 pounds)
• increased risk of bone fractures by 1.7 fold
• changes in sexual behaviour (see the next section)
• increased feelings of depression and anxiety (which may sometimes provoke panic attacks)
• mania
• tremors
• autonomic dysfunction including orthostatic hypotension, increased or reduced sweating
• akathisia
• suicidal ideation (thoughts of suicide)
• photosensitivity
• paresthesia
• cognitive disorders
• Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone hypersecretion

Many side effects disappear after the adaptation phase, when the antidepressant effects begin to come to prominence. However, despite being called general, the side effects and their durations are highly individual and drug-specific. Usually the treatment is begun with a small dose to see how the patient's body reacts to the drug, after that either the dose can be adjusted (e.g. Prozac in the UK is begun at a 20 mg dose, and then adjusted as necessary to 40 mg or 60 mg). Should the drug prove ineffective, or the side effects intolerable to the patient, another common route is to switch treatment to either another SSRI, or an SNRI.

Mania or hypomania is a possible side effect. Users with some type of bipolar disorder are at a much higher risk, however SSRI-induced mania in patients previously diagnosed with unipolar depression can trigger a bipolar episode; however, according to DSM IV-TR, the diagnosis of bipolar disorder requires that the individuals symptoms must not stem from medication side effects, toxins, drug abuse, or another general medical condition.

Sexual dysfunction

SSRIs can cause various types of sexual dysfunction such as anorgasmia, erectile dysfunction, diminished libido, genital numbness, and pleasureless orgasm. Initial studies found the indicence of sexual side effects from SSRIs not significantly different from placebo, but since these studies relied on unprompted reporting, the frequency was underestimated. In more recent studies, doctors have specifically asked about sexual difficulties, and found that they are present in most patients.

Symptoms of sexual dysfunction occasionally persist after discontinuing SSRIs. The incidence of this adverse effect is unknown. A limited series of published case reports describe a loss of genital sensation and other side effects continuing years after cessation of therapy.

The mechanism by which SSRIs cause sexual side effects is not well understood. In part, it is thought that stimulation of postsynaptic 5-HT₂ and 5-HT₃ receptors decreases dopamine and norepinephrine release from the substantia nigra. A number of drugs are not associated with sexual side effects (such as bupropion, mirtazapine, tianeptine, agomelatine and moclobemide, some of which are also not associated with weight gain).

There is no FDA-approved treatment for SSRI-induced sexual dysfunction and there has been a lack of randomized, placebo-controlled, double-blind studies of potential treatments. There is evidence for the following management strategies: for erectile dysfunction, the addition of a PDE5 inhibitor such as sildenafil; for decreased libido, possibly adding or switching to bupropion; and for overall sexual dysfunction, switching to nefazodone.

Cardiovascular

Cardiovascular side effects are very rare with SSRI use, with a reported incidence of less than 0.0003 percent. SSRIs inhibit cardiac and vascular sodium, calcium and potassium channels and prolong QT intervals. A number of large studies of patients without known pre-existing heart disease have reported no EKG changes related to SSRI use. More recently, however, concerns about cardiac problems have led to a reduction in the recommended maximum dose of two types of SSRI's. The recommended maximum daily dose of citalopram was reduced to 40 mg for most people and 20 mg for those older than age 60 and some others. The recommended maximum daily dose of escitalopram was reduced to 10 mg for those older than age 65; the maximum daily dose for most other people remained unchanged at 20 mg. In overdose, fluoxetine has been reported to cause sinus tachycardia, myocardial infarction, junctional rhythms and trigeminy. Some authors have suggested electrocardiographic monitoring in patients with severe pre-existing cardiovascular disease who are taking SSRI's.

Discontinuation syndrome

Main article: SSRI discontinuation syndrome

Antidepressants such as SSRIs have some dependence producing effects, most notably a withdrawal syndrome. Their dependence producing properties (depending on the antidepressant) may not be as significant as other psychotropic drugs such as benzodiazepines; however, withdrawal symptoms nonetheless may be quite severe and even debilitating. SSRIs have little abuse potential, but discontinuation can produce disturbing withdrawal symptoms that may be indistinguishable from a reoccurrence of the original illness. Since physical dependence is a reality, discontinuation should be discussed with a medical practitioner before beginning treatment with this class of drugs.

When discontinuing an SSRI or SNRI some doctors may switch the patient to fluoxetine due to its much longer half-life. This may avoid many of the severe withdrawal symptoms associated with SSRI/SNRI discontinuation. This can be done either by administering a single 20 mg dose of fluoxetine or by beginning on a low dosage of fluoxetine and slowly tapering down. Any SSRI or SNRI may be requested in liquid form, which allows very gradual tapering. Alternatively, a patient wishing to stop taking an SSRI/SNRI may visit a compounding pharmacy where his or her prescription may be re-arranged into progressively smaller dosages. For example the lowest dose of cymbalta that can normally be prescribed is 20 mg in gel capsules; a compounding pharmacist may divide this into doses of 20, 15, 10, 5 and 2.5 mg so that a proper tapered reduction may take place.

Suicide risk

Children and adolescents

Several studies have found that SSRI use is related to a higher risk of suicidal behavior in children and adolescents. For instance, a 2004 U.S. Food and Drug Administration (FDA) analysis of clinical trials on children with major depressive disorder found statistically significant increases of the risks of "possible suicidal ideation and suicidal behavior" by about 80%, and of agitation and hostility by about 130%; More infrequently, studies have been inconclusive. However, a recent comparison of aggression and hostility occurring during treatment with fluoxetine to placebo in children and adolescents found that no significant difference between the fluoxetine group and a placebo group. There is also evidence that higher rates of SSRI prescriptions are associated with lower rates of suicide in children, though since the evidence is correlational, the true nature of the relationship is unclear.

In 2004, the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in the United Kingdom judged fluoxetine (Prozac) to be the only antidepressant that offered a favorable risk-benefit ratio in children with depression, though it was also associated with a slight increase in the risk of self-harm and suicidal ideation. Only two SSRIs are licensed for use with children in the UK, sertraline (Zoloft) and fluvoxamine (Luvox), and only for the treatment of obsessive–compulsive disorder. Fluoxetine is not licensed for this use.

Adults

It is unclear whether or not SSRIs affect the risk of suicidal behavior for adults.

• A 2005 meta-analysis of drug company data found no evidence that SSRIs increased the risk of suicide; however, important protective or hazardous effects could not be excluded. Also among high-risk adult patients, antidepressant drug treatment does not seem related to suicide attempts and death.
• A 2005 review observed that suicide attempts are increased in those who use SSRIs as compared to placebo and compared to therapeutic interventions other than tricyclic antidepressants. No difference risk of suicide attempts was detected between SSRIs versus tricyclic antidepressants.
• On the other hand, a 2006 review suggests that the widespread use of antidepressants in the new "SSRI-era" appear to have led to highly significant decline in suicide rates in most countries with traditionally high baseline suicide rates. The decline is particularly striking for women who, compared with men, seek more help for depression. Recent clinical data on large samples in the US too have revealed a protective effect of antidepressant against suicide.
• A 2006 meta analysis of random controlled trials suggests that SSRIs increase suicide ideation compared with placebo. However, the observational studies suggests that SSRIs did not increase suicide risk more than older antidepressants. The researchers stated that if SSRIs increase suicide risk in some patients, the number of additional deaths is very small because ecological studies have generally found that suicide mortality has declined (or at least not increased) as SSRI use has increased.
• An additional meta-analysis by the FDA in 2006 found an age-related effect of SSRI's. Among adults younger than 25 years, results indicated that there was a higher risk for suicidal behavior. For adults between 25 and 64, the effect appears neutral on suicidal behavior but possibly protective for suicidal behavior for adults between the ages of 25 and 64. For adults older than 64, SSRI's seem to reduce the risk of both suicidal behavior.

Suicide warnings

The FDA findings resulted in a black box warning on SSRI and other antidepressant medications regarding the increased risk of suicidal behavior in patients younger than 24. Similar precautionary notice revisions were implemented by the Japanese Ministry of Health. In 2004 the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency in the United Kingdom issued a warning about increases in 'insomnia, agitation, weight loss, headache, tremor, loss of appetite, self-harm and suicidal thoughts' when the medications are used with children and adolescents.

The introduction of a warning regarding the association between SSRIs and suicide by the FDA in 2004 led to a dramatic decrease in prescriptions of these medications to young people. Originally, there were concerns that the decrease in prescriptions caused by the warnings could increase the number of teenage suicides in the US. However, the most recent data from the US National Center for Health Statistics put these concerns to rest. The suicide rates for persons younger than 25 has actually decreased between 2004 and 2007.

Pregnancy and breastfeeding

Administration during pregnancy of SSRI is associated with an increased rate of miscarriages, birth defects, persistent pulmonary hypertension of the newborn, newborn behavioral syndrome, and possibly long term behavioral problems. The risk of spontaneous abortion is increased about 1.7 fold.

The FDA issued a statement on July 19, 2006 stating nursing mothers on SSRIs must discuss treatment with their physicians. However, the medical literature on the safety of SSRIs has determined that some SSRIs like Sertraline and Paroxetine are considered safe for breastfeeding.

Maternal SSRI use may be associated with autism. A large cohort study published 2013 found no significant association between SSRI use and autism in offspring.

Neonatal abstinence syndrome

Neonatal abstinence syndrome is a withdrawal syndrome in newborn babies. It has been documented in SSRI treatment. By November 2003, a total of 93 cases of SSRI use associated with either neonatal convulsions or withdrawal syndrome had been reported. Subsequently, the authors of a Lancet study concluded that doctors should avoid or cautiously manage the prescribing of these drugs to pregnant women with psychiatric disorders.

Neuropsychological changes due to SSRI use in infancy

Since the early 80's scientists have used a technique called neonatal clomipramine to produce animals used in depression research. If rats are given the tricyclic antidepressant clomipramine when 8–21 days old, they develop behavioural changes in adulthood that resemble depression in humans. In 1997 Lundbeck found that treatment with the SSRI LU-10-134-C, which only differs from their product citalopram by two atoms could give similar results as clomipramine. Later it was found that neonatal citalopram and escitalopram makes persistent changes in the serotonergic transmission of the brain resulting in behavioral changes, which are reversed by treatment with antidepressants. By treating normal and knockout mice lacking the serotonin transporter with fluoxetine scientists showed that normal emotional reactions in adulthood, like a short latency to escape foot shocks and inclination to explore new environments were dependent on active serotonin transporters during the neonatal period.

But when young mice were treated with the SNRI desimipramine they developed to normal adults, which suggests that serotonin and norepinephrine have different effects in the developing brain. For humans, the developmental stage sensitive to SSRI:s corresponds with the last trimester to the first years of life. A study showed that 4-year old children perinatally exposed to SSRIs behave normally. However, the young mice and rats also seem normal until they reach puberty and develop behavioural disturbances.

The mechanism is currently unknown, but it seems that early life overstimulation of the 5-HT₁ receptor that regulates serotonin production results in low serotonin production after puberty.

Persistent pulmonary hypertension

Persistent pulmonary hypertension (PPHN) is a serious and life-threatening, but rare, lung condition that occurs soon after birth of the newborn. Newborn babies with PPHN have high pressure in their lung blood vessels and are not able to get enough oxygen into their bloodstream. About 1 to 2 babies per 1000 babies born in the U.S. develop PPHN shortly after birth, and often they need intensive medical care. One study has found that PPHN is six times more common in babies whose mothers take an SSRI antidepressant after the 20th week of the pregnancy compared to babies whose mothers do not take an antidepressant.

A population-based cohort study, which included 1.6 million live births in five Nordic countries, of women with filled SSRI prescriptions later than the 20th week gestation by last menstrual period demonstrated an increased risk of persistent pulmonary hypertension (PPHN) compared to control infants (adjusted RR 2.1, 95% CI 1.5-3). The increased risk of PPHN was of similar magnitude for the SSRI class of drugs (Fluoxetine, Citalopram, Paroxetine, Sertraline, Escitalopram). This study showed that the absolute risk of PPHN would only increase the incidence from 0.1 to 0.3 percent of live-births with late prenatal SSRI exposure.

Bleeding tendencies

SSRIs appear to increase the risk of bleeding. This includes an increased risk of GI bleeding, post operative bleeding, and intracranial bleeding. SSRIs are known to cause platelet dysfunction.

Overdose

See also: Serotonin syndrome

SSRIs appear safer in overdose when compared with traditional antidepressants, such as the tricyclic antidepressants. This relative safety is supported both by case series and studies of deaths per numbers of prescriptions. However, case reports of SSRI poisoning have indicated that severe toxicity can occur and deaths have been reported following massive single ingestions, although this is exceedingly uncommon when compared to the tricyclic antidepressants.

Because of the wide therapeutic index of the SSRIs, most patients will have mild or no symptoms following moderate overdoses. The most commonly reported severe effect following SSRI overdose is serotonin syndrome; serotonin toxicity is usually associated with very high overdoses or multiple drug ingestion. Other reported significant effects include coma, seizures, and cardiac toxicity.

The SSRIs, in decreasing toxicity in overdose, can be listed as follows:

• Citalopram (due to the potential for QT interval prolongation)
• Fluvoxamine
• Escitalopram
• Paroxetine
• Sertraline
• Fluoxetine

Contraindications and drug interaction

The following drugs may precipitate serotonin syndrome in people on SSRIs:

• linezolid
• methylene blue dye
• Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) including moclobemide, phenelzine, tranylcypromine, selegiline and methylene blue
• Lithium
• Sibutramine
• MDMA (ecstasy)
• Dextromethorphan
• Tramadol
• Pethidine/meperidine
• St. John's wort
• Yohimbe
• Tricyclic antidepressants (TCAs)
• Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)
• Buspirone
• Triptan
• Mirtazapine

Painkillers of the NSAIDs drug family may interfere and reduce efficiency of SSRIs and may compound the increased risk of gastrointestinal bleeds caused by SSRI use. NSAIDs include:

• Aspirin
• Ibuprofen (Advil, Nurofen)
• Naproxen (Aleve)

There are a number of potential pharmacokinetic interactions between the various individual SSRIs and other medications. Most of these arise from the fact that every SSRI has the ability to inhibit certain P450 cytochromes.

Drug Name	CYP1A2	CYP2C9	CYP2C19	CYP2D6	CYP3A4	CYP2B6
Citalopram	+	0	0	+	0	0
Escitalopram	0	0	0	+	0	0
Fluoxetine	+	++	+/++	+++	+	+
Fluvoxamine	+++	++	+++	+	+	+
Paroxetine	+	+	+	+++	+	+++
Sertraline	+	+	+/++	+	+	+

Legend:
0 — no inhibition.
- — no data available.
+ — mild inhibition.
++ — moderate inhibition.
+++ — strong inhibition.

List of agents

Drugs in this class include (trade names in parentheses):

• citalopram (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsan, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital)
• dapoxetine (Priligy)
• escitalopram (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia)
• fluoxetine (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Ladose, Motivest, Flutop, Fluctin (EUR), Fluox (NZ), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND))
• fluvoxamine (Luvox, Fevarin, Faverin, Dumyrox, Favoxil, Movox, Floxyfral)
• indalpine (Upstene) (discontinued)
• paroxetine (Paxil, Seroxat, Sereupin, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetin, Xetanor, Paroxat, Loxamine, Deparoc)
• sertraline (Zoloft, Lustral, Serlain, Asentra, Tresleen)
• zimelidine (Zelmid, Normud) (discontinued)

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
Citalopram	Dapoxetine	Escitalopram	Fluoxetine	Fluvoxamine
Indalpine	Paroxetine	Sertraline	Zimelidine

Related agents

SSRIs form a subclass of serotonin uptake inhibitors, which includes other non-selective inhibitors as well. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors and selective serotonin reuptake enhancers are also serotonergic antidepressants.

Mechanism of action

In the brain, messages are passed between two nerve cells via a chemical synapse, a small gap between the cells. The (presynaptic) cell that sends the information releases neurotransmitters (including serotonin) into that gap. The neurotransmitters are then recognized by receptors on the surface of the recipient (postsynaptic) cell, which upon this stimulation, in turn, relays the signal. About 10% of the neurotransmitters are lost in this process; the other 90% are released from the receptors and taken up again by monoamine transporters into the sending (presynaptic) cell (a process called reuptake).

SSRIs inhibit the reuptake of serotonin. As a result, the serotonin stays in the synaptic gap longer than it normally would, and may repeatedly stimulate the receptors of the recipient cell. In the short run this leads to an increase in signalling across synapses in which serotonin serves as the primary neurotransmitter. On chronic dosing, the increased occupancy of pre-synaptic serotonin receptors signals the pre-synaptic neuron to synthesize and release less serotonin. Serotonin levels within the synapse drop, then rise again, ultimately leading to down-regulation of post-synaptic serotonin receptors. Other, indirect effects may include increased norepinephrine output, increased neuronal cyclic AMP levels, and increased levels of regulatory factors such as BDNF and CREB. Owing to the lack of a widely accepted comprehensive theory of the biology of mood disorders, there is no widely accepted theory of how these changes lead to the mood-elevating and anti-anxiety effects of SSRIs.

Pharmacogenetics

Further information: Pharmacogenetics

Large bodies of research are devoted to using genetic markers to predict whether patients will respond to SSRIs or have side effects that will cause their discontinuation, although these tests are not yet ready for widespread clinical use. Single-nucleotide polymorphisms of the 5-HT(2A) gene correlated with paroxetine discontinuation due to side effects in a group of elderly patients with major depression, but not mirtazapine (a non-SSRI antidepressant) discontinuation.

SSRIs versus TCAs

SSRIs are described as 'selective' because they affect only the reuptake pumps responsible for serotonin, as opposed to earlier antidepressants, which affect other monoamine neurotransmitters as well, and as a result, SSRIs have fewer side effects.

There appears no significant difference in effectiveness between SSRIs and tricyclic antidepressants, which were the most commonly used class of antidepressants before the development of SSRIs. However, SSRIs have the important advantage that their toxic dose is high, and, therefore, they are much more difficult to use as a means to commit suicide. Further, they have fewer and milder side effects. Tricyclic antidepressant also have a higher risk of serious cardiovascular side effects, which SSRIs lack.

Society and culture

Criticism

See also: Biopsychiatry controversy and Biological psychiatry

David Healy has argued that warning signs were available for many years prior to regulatory authorities moving to put warnings on antidepressant labels that they might cause suicidal thoughts. In late 2004 media attention was given to a proposed link between SSRI use and juvenile suicide. For this reason, the use of SSRIs in pediatric cases of depression is now recognized by the United States FDA as warranting a cautionary statement to the parents of children who may be prescribed SSRIs by a family doctor. The FDA's currently required packaging insert for SSRIs includes a warning (known as a "black box warning") that a pooled analysis of placebo controlled trials of 9 antidepressant drugs (including multiple SSRIs) resulted in a risk of suicidal behavior that was twice that of placebo. At the same time, in adults SSRIs do not increase the risk of suicide.

Critics of SSRIs claim that the widely disseminated television and print advertising of SSRIs promotes an inaccurate message, oversimplifying what these medications actually do and deceiving the public. Specifically, critics allege that manufacturers inaccurately portray antidepressants as 'correcting' chemical imbalances. They contend that without accurately measuring patients' neurotransmitter levels to allow for continuous monitoring during treatment, it is impossible to know if one is correctly targeting a deficient neurotransmitter (i.e. correcting an imbalance), reaching a desirable level, or even introducing too much of a particular neurotransmitter.

Biopsychiatrists believe that, among other factors, the balance of neurotransmitters in the brain is a biological regulator of mental health. In this theory, emotions within a "normal" spectrum reflect a proper balance of neurochemicals, but abnormally extreme emotions, such as clinical depression, reflect an imbalance. Psychiatrists claim that medications regulate neurotransmitters, and many if not most psychiatrists also claim they treat abnormal personalities by removing a neurochemical excess or replenishing a deficit.^{[citation needed]} On the other hand, Elliot Valenstein, a psychologist and neuroscientist, claims that the broad biochemical assertions and assumptions of mainstream psychiatry are not supported by evidence.

A widely reported meta-analysis combined 35 clinical trials submitted to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) before licensing of four newer antidepressants (including the SSRIs paroxetine and fluoxetine, and two non-SSRI antidepressants nefazodone and venlafaxine). The authors found that although the antidepressants were statistically superior to placebo they did not exceed the NICE criteria for a 'clinically significant' effect. For more detail, see the section "Efficacy".

A study in The New England Journal of Medicine on a possible publication bias regarding the efficacy of SSRI medications in the treatment of depression suggests that their effectiveness and risk-benefit ratios may be greatly exaggerated. Of 74 studies registered with the United States FDA, 37 with positive results were published in academic journals, while 22 studies with negative results were not published and 11 with negative results were published in a way that conveyed a positive outcome (one positive study was not published and three negative studies were published with results that were portrayed as negative). Overall, 94% of studies actually published were positive outcomes; when published and unpublished studies were included for analysis, the percentage of positive outcomes was 51%.

Other critics have argued that the existence of an SSRI-related withdrawal syndrome mimicking depression may inflate the therapeutic effect size reported in long-term (more than 6 months) placebo controlled trials of SSRI’s, due to a reliance on randomized discontinuation designs. Discontinuation trials are a variant of the classic 2-arm placebo controlled randomized controlled trials used in shorter placebo controlled studies of SSRI’s.

Regulation

All SSRIs are approved in the U.S. for use with psychiatric disorders as outlined in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV).

Approved uses for SSRIs vary by country and are determined by the overseeing branch of government in charge of regulating drugs. In the U.S., the Food and Drug Administration (FDA) approves drugs after trial results have been submitted by the pharmaceutical companies. In Europe, drugs can be approved either by the European Medicines Agency for human consumption throughout the European Union or by the regulatory agencies of individual countries for use within those countries.^{[citation needed]}. In Canada, the drug approval process is carried out by Health Canada.

Lawsuits

Hundreds of lawsuits have been filed against drug manufacturers seeking compensation for harm attributed to the use of SSRIs. Suits based on product liability, for example, often allege failure to adequately warn users of potential side effects. Manufacturers have defended many suits on the merits and settled many others. In 2005, the U.S. FDA asked manufacturers to include black box warnings on antidepressant drug packaging. Though a 2007 study purportedly showed that the black box "warnings discouraged use of antidepressants in children and adolescents and... led to increases in suicide rates as a result of untreated depression" an article in the New York Times that ran two weeks later questioned the results of the study, claiming that the data did not support a causal link between the black box warning and increased rates of suicide.

See also

• Antidepressant
• Dopamine reuptake inhibitor (DRI)
• Norepinephrine reuptake inhibitor (NRI)
• Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (NDRI)
• Reuptake inhibitor
• Serotonin reuptake inhibitor (SRI)
• Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)
• Serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (SNDRI)
• Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant (NaSSA)
• Selective serotonin reuptake enhancer (SSRE)
• Selective serotonin releasing agent (SSRA)

References

External links

• PROZAC Product/Prescribing Information at Eli Lilly and Company
• Barry Yeoman Putting Science in the Dock, The Nation at barryyeoman.com
• Serotonin uptake inhibitors at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

UpToDate Contents

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• 1. 選択的セロトニン再取り込み阻害剤：薬理学、投与方法、および副作用 selective serotonin reuptake inhibitors pharmacology administration and side effects
• 2. 選択的セロトニン再取り込み阻害剤中毒 selective serotonin reuptake inhibitor poisoning
• 3. 選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）関連の性機能不全：マネージメント sexual dysfunction associated with selective serotonin reuptake inhibitor ssri antidepressants management
• 4. 成人における抗うつ剤：薬剤の変更および投与中止 antidepressant medication in adults switching and discontinuing medication
• 5. 成人における単一恐怖に対する薬物療法 pharmacotherapy for specific phobia in adults

English Journal

• Mood and personality effects in healthy participants after chronic administration of sertraline.

• Simmons JG, Allen NB.AbstractBACKGROUND: Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are utilised in the treatment of a wide range of disorders but the neuropsychological basis of their therapeutic efficacy remains unclear. In this study we examine the impact of 3weeks administration of sertraline, an SSRI, on mood and personality in a group of healthy volunteers to understand the effect of these agents in the absence of clinical disorder.
• Journal of affective disorders.J Affect Disord.2011 Nov;134(1-3):377-85. Epub 2011 Jul 2.
• BACKGROUND: Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are utilised in the treatment of a wide range of disorders but the neuropsychological basis of their therapeutic efficacy remains unclear. In this study we examine the impact of 3weeks administration of sertraline, an SSRI, on mood and pers
• PMID 21724265

• Functional MRI correlates of visuospatial planning in out-patient depression and anxiety.

• van Tol MJ, van der Wee NJ, Demenescu LR, Nielen MM, Aleman A, Renken R, van Buchem MA, Zitman FG, Veltman DJ.SourceDepartment of Psychiatry, Leiden University Medical Center, Leiden Leiden Institute for Brain and Cognition, Leiden University, Leiden BCN Neuroimaging Center, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands Department of Psychiatry and Psychotherapy, RWTH Aachen University, Aachen, Germany Department of Radiology, Leiden University Medical Center, Leiden Department of Psychiatry, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.
• Acta psychiatrica Scandinavica.Acta Psychiatr Scand.2011 Oct;124(4):273-84. doi: 10.1111/j.1600-0447.2011.01702.x. Epub 2011 Apr 12.
• van Tol MJ, van der Wee NJA, Demenescu LR, Nielen MMA, Aleman A, Renken R, van Buchem MA, Zitman FG, Veltman DJ. Functional MRI correlates of visuospatial planning in out-patient depression and anxiety. Objective:? Major depressive disorder (MDD) has been associated with executive dysfunction and
• PMID 21480834

Japanese Journal

• めまい集団リハビリテーションとSSRIの併用療法(第1報)

• 新井 基洋,五島 史行,保坂 隆
• 心身医学 51(5), 416-423, 2011-05-01
• … 集団めまいリハビリテーションとSSRIの併用療法によるQOLの改善内容を明らかにする目的でレトロスペクティブな検討を行った.対象は入院治療前にSDS検査を全例施行し,SDS≧50をうつ状態群,50>SDS≧40を抑うつ傾向群,40>SDSを正常群の3群に分けて検討した.治療は全例にめまい薬物治療としてbetahistine mesilate(メリスロン^[○!R])18mg/日とATP製剤(10%アデホス顆粒^[○!R])3g/日の内服と集団めまいリハビリテーション併用加療を施 …
• NAID 110008607729

• 妊娠後期に使用する薬剤の胎児・新生児への影響 (特集 妊娠と薬物療法)

• 河田 興
• 月刊薬事 53(8), 1079-1083, 2011-08
• NAID 40018940481

Related Links

• 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 - Wikipedia

「SSRI離脱症候群」も参照 ... SSRIには食欲不振や体重増加、または減少、性欲異常 などの副作用が比較的多くみられる。 ... 薬力価、服用量に比例する）抗うつ薬「 スタビライザー」の中ではSSRIは取扱が楽であるが、双極性障害（躁うつ病）には非常に 慎重な ...

Related Pictures

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★リンクテーブル★

国試過去問	「105G063」「110D041」「111D054」「108B047」「111I029」
リンク元	「抗うつ薬」「抗利尿ホルモン不適合分泌症候群」「セロトニン症候群」「睡眠時歯ぎしり」「パロキセチン」
関連記事	「SS」「SSR」「SSRIs」

「105G063」

　　[★]

• 次の文を読み、62-64の同いに答えよ。
• 15歳の女子。いらいらして暴力を振るうことを心配した母親に伴われて来院。
• 現病歴　　　中学2年になり、友人関係でトラブルが起こったころから食欲がなくなり、学校を休みがちになった。自分の部屋でいやな友人の顔が浮かぶと、そのときしていた行為を最初からやり直すようになった。不潔になったことを気にして頻回に手を洗うようになった。その後も学校では普通の生括を送っていたが、家では自分だけでなく母親に同じ言葉や行動を繰り返させ、母親が正確にやり直せないとパニックを起こしたり、暴力を振るったりするようになった。
• 生育歴　　　3歳時に両親が離婚し、母親と弟との3人暮らし。小学校では成績も優秀で友人も多く、何事にも積極的な性格であった。中学で進学校に入学し、学業とスポーツに打ち込んでいた。
• 現症　　　意識は清明。身長156cm、体重49kg。体温36.2℃。呼吸数16/分。脈拍72/分、整。血圧98/60mmHg。皮膚は冷たく乾燥している。手が荒れている。
• 検査所見　　尿、血液検査所見に異常を認めない。

• 薬物治療として第一選択になるのはどれか。

• a　選択的セロトニン再取り込み阻害薬 SSRI
• b　非定型抗精神病薬
• c　中枢神経刺激薬
• d　気分安定薬
• e　睡眠導入薬

[正答]

A

• 強迫性障害

※国試ナビ4※　［105G062］←［国試_105］→［105G064］

「110D041」

　　[★]

• 75歳の女性。物忘れを主訴に夫に連れられて来院した。2年前から物忘れが目立つようになり、何度も同じことを尋ねるようになった。買い物で同じ物を買ってくることがあり、そのことを指摘しても適当にはぐらかすようになった。また料理も簡単なものしか作らなくなり、心配した夫に連れられて受診した。大学卒業後、市役所に勤務し、60歳で定年退職した。その後、地域の婦人会活動を活発に行っていたが、最近は外出することがほとんどない。既往歴に特記すべきことはない。診察時、疎通性は比較的良好であるが、時間と場所の見当識障害がみられる。改訂長谷川式簡易知能評価スケールは11点(30点満点)である。その他の神経学的所見に異常を認めない。血液生化学所見に異常を認めない。頭部MRIで両側海馬の萎縮を認める。
• この患者に対する治療薬として適切なのはどれか。

• a　ドパミン受容体遮断薬
• b　アセチルコリン受容体遮断薬
• c　アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
• d　選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)
• e　セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)

[正答]

C

※国試ナビ4※　［110D040］←［国試_110］→［110D042］

「111D054」

　　[★]

• 22歳の男性。恐怖感を主訴に来院した。中学3年生の11月、高校受験でストレスを感じていた。そのころ友人と一緒に食事をした際、喉が詰まったような感じで飲み込みにくくなった。その後も友人との食事の際、同じような状態が続き、外食をすると全く食事が喉を通らなくなった。さらに見られているような気がして手が震えるようになった。家では普通に食事ができる。このため、大学入学後は友人と遊ぶことがほとんどない。今回就職を控え、仕事に支障が出るのではないかと考え受診した。診察時、質問に対して的確に回答し、陰うつなところはみられない。｢自分でも気にすることはないと分かっているのに、何でこんなに緊張して食事ができないのか分からない｣と述べる。神経学的所見を含めて身体所見に異常を認めない。
• 治療薬として適切なのはどれか。2つ選べ。

• a　抗不安薬
• b　気分安定薬
• c　抗Parkinson病薬
• d　非定型抗精神病薬
• e　選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)

[正答]

AE

※国試ナビ4※　［111D053］←［国試_111］→［111D055］

「108B047」

　　[★]

• 14歳の男子。家庭や学校で反抗的な態度が目立つことを主訴に学校から勧められ、母親に伴われて来院した。半年前から特に母親に対して反抗的で、注意をすると怒鳴り、家具を叩くことが多いという。学校でも担任教師に時々反抗的な態度をとるが、暴力を振るうことはない。欠席はなく成績は中程度であり、バスケットボール部の活動には積極的に参加している。診察場面では礼節は保たれており、穏やかに会話をする。身体診察では異常所見を認めない。
• 対応として適切なのはどれか。

• a　カウンセリングを行う。
• b　中枢神経刺激薬を処方する。
• c　ベンゾジアゼピン系薬を処方する。
• d　ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を処方する。
• e　選択的セロトニン再取り込み阻害薬〈SSRI〉を処方する。

[正答]

A

※国試ナビ4※　［108B046］←［国試_108］→［108B048］

「111I029」

　　[★]

• 統合失調症について正しいのはどれか。2つ選べ。

• a　発症率は国によって大きく異なる。
• b　家族歴がある場合には罹患率が高い。
• c　脳内の異常蛋白の蓄積が原因である。
• d　治療の開始時期によって予後が異なる。
• e　陰性症状には選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)が有効である。

[正答]

BD

※国試ナビ4※　［111I028］←［国試_111］→［111I030］

「抗うつ薬」

　　[★]

英

antidepressant, antidepressants

関

薬理学、そううつ病、精神疾患

作用機序

三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant

• ２つの説がある。

• 1. (急性作用)シナプス前膜におけるノルアドレナリン、セロトニンの再取り込み↓→シナプス間隙における薬剤濃度↑
• 2. (慢性作用)(2週間後)シナプス後膜における受容体の数↓

• 慢性作用はシナプス間隙のノルアドレナリン、セロトニン濃度が上昇した結果、シナプス後膜の受容体が減少したために出現すると考えられる。

抗うつ薬

• 三環系

• イミプラミン imipramine
• アミトリプチリン amitriptyline
• デシプラミン desipramine
• クロミプラミン clomipramine

• 四環系

• マプロチリン maprotiline
• ミアンセリン mianserin

• 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 selective serotonin reuptake inhibitor SSRI

• フルボキサミン fluvoxamine
• パロキセチン paroxetine
• フルオキセチン fluoxetine

• セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 serotonin noradrenaline reuptake inhibitor SNRI

ミルナシプラン milnacipran

• 非定型抗うつ薬 atypical agent

• トラゾドン trazodone

副作用

Adams and s Principles of Neurology, Ninth Edition Allan Ropper p.1474

		不眠、焦燥	鎮静	低血圧	抗コリン作用	消化管症状(嘔吐等)	性機能低下	体重増加
三環系	アミトリプチリン	±	2+	2+	3+	±	＋	2+
三環系	ドスレピン	±	2+	2+	2+	±	＋	2+
三環系	イミプラミン	2+	＋	2+	2+	±	＋	2+
SSRI	フルオキセチン	2+	±	±	＋	2+	2+	＋
SSRI	パロキセチン	2+	±	±	±	2+	2+	＋
SSRI	セルトラリン	2+	±	±	±	2+	2+	＋
SSRI	フルボキサミン	2+	＋	±	±	2+	2+	＋
SSRI	シタロプラム	2+	±	±	±	2+	2+	＋
SSRI	エスシタロプラム	2+	±	±	±	2+	2+	＋
SNRI	デシプラミン	＋	±	2+	＋	±	＋	＋
SNRI	ノルトリプチリン	＋	＋	＋	＋	±	＋	＋
SNRI	マプロチリン	＋	±	＋	＋	±	＋	2+
SNRI	ベンラファキシン	2+	±	±	±	2+	2+	±
SNRI	デュロキセチン	±	＋	±	＋	＋	±	±
NDRI	ブプロピオン	2+	±	±	＋	＋	±	±
MAOI	フェネルジン	2+	＋	2+	＋	＋	2+	＋
MAOI	トラニルシプロミン	2+	＋	2+	＋	＋	2+	＋
MAOI	イソカルボキサジド	2+	±	2+	＋	＋	2+	2+
MAOI	セレギリン	＋	±	＋	＋	＋	＋	＋
NaSSA	ミルタザピン	±	3+	＋	±	±	±	3+
非定型	ネファゾドン	±	2+	＋	＋	＋	±	＋
非定型	トラゾドン	±	3+	＋	±	＋	2+	＋

「抗利尿ホルモン不適合分泌症候群」

　　[★]

英

syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, (国試)SIADH

syndrome of inappropriate secretion of antidiuresis, SIAD

同

抗利尿ホルモン不適合分泌、ADH不適合分泌症候群 inappropriate antidiuretic hormone secretion inappropriate secretion of antidiuretic hormone syndrome inappropriate ADH syndrome IADHS、シュワルツ・バーター症候群 Schwartz-Bartter syndrome。抗利尿ホルモン分泌異常症。不適切ADH分泌症候群

syndrome of inappropriate ADH、syndrome of inappropriate ADH secretion、syndrome of inappropriate antidiuretic hormone、syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion、syndrome of inappropriate diuresis、syndrome of inappropriate secretion of ADH、syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone

関

バソプレシン AVP

病因

• 抗利尿ホルモンの不適切な分泌。

• 1. 抗利尿ホルモンが分泌される血漿浸透圧の閾値が異常となっている　←　セットポイントの異常
• 2. 何らかの原因によって、恒常的に抗利尿ホルモンが分泌されている

HIM.2222改変

• 悪性腫瘍

• 癌腫：肺、十二指腸、膵臓、卵巣、膀胱・尿路系
• その他：胸腺腫、中皮腫、気管支腺腫、カルチノイド、gangliocytoma、ユーイング肉腫

• 頭部外傷
• 感染症
• 血管障害
• 神経疾患
• 先天奇形
• 代謝異常
• 薬剤性

• バソプレシン、デスモプレシン
• (高用量の)オキシトシン
• ニコチン
• クロフィブラート
• クロルプロパミド
• カルバマゼピン(抗てんかん薬)
• ビンクリスチン(抗悪性腫瘍薬、ビンカアルカロイド。微小管の重合を抑制)
• シクロホスファミド(抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬)
• モノアミンオキシダーゼ阻害薬 MAOI
• ハロペリドール(抗精神病薬ブチロフェノン系)
• クロルプロマジン(抗精神病薬フェノチアジン系)
• フェノチアジン(抗精神病薬フェノチアジン系)
• 三環系抗うつ薬(アミトリプチリン)
• 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 SSRI(抗うつ薬、抗不安薬)

病態生理

なぜ、waterのreabsorptionが増えるにもかかわらず、血圧が上昇しないの？

HIM.2222

• 何らかの原因による不適切な抗利尿ホルモンの分泌　→　水の過剰な保持　→

1. →　細胞外液の増加　→　(1)糸球体濾過量の増加と心房性利尿ペプチドの分泌、(2)レニン活性の抑制(supresses plasma renin activity)、(3)尿ナトリウム排泄の増加

細胞外液の増加を相殺しているが、その代償としてナトリウムを喪失し、低ナトリウム血症の増悪に繋がっている。　←　このために血圧は正常で、浮腫も起きないし、体液量も増えないと。

2. →　低ナトリウム血症　→　脳を含めた全身の細胞内液の増加　→　頭蓋内圧が亢進　→　急性水中毒症状

2-3日で脳の組織から水が排除されて症状が寛解する。

上記メカニズムに追加。

3. 1.の通り、循環血漿量の増加を招き、RAA系抑制などが起こる　→　近位尿細管でのNa、水吸収低下(近位尿細管でのNa再吸収にはアンジオテンシンIIが関与)　→　尿酸の再吸収低下、尿排泄増加(近位尿細管での挙動はNa、水と同じ、らしい)　→　低尿酸血症

症状

低ナトリウム血症に基づくもの

尿量は変化がない　　←　　水の再吸収が亢進しているため？？

検査

• ナトリウム：低値
• 尿酸：低値
• クレアチニン：低値
• BUN：低値

診断基準

• 1．低ナトリウム血症：血清ナトリウム濃度は135mEq/Lを下回る。
• 2．血漿バゾプレシン値：血清ナトリウムが135mEq/L未満で、血漿バゾプレシソ値が測定感度以上である。
• 3．低浸透圧血症：血漿浸透圧は280mOsm/kgを下回る。　←　基準値：275-295 mOsmol/kg serum water(HIM.A)
• 4．高張尿：尿浸透圧は300mOsm/kgを上回る。　←　基準値：50-1200 mOsm/l (QB) , 500-800 mOsmol/kg water(HIM.A)
• 5．ナトリウム利尿の持続：尿中ナトリウム濃度は20mEq/L以上である。
• 6．腎機能正常：血清クレアチニンは1.2mg/dl以下である。
• 7．副腎皮質機能正常：早朝空腹時の血清コルチゾールは6μg/dl以上である。

鑑別診断

• 低ナトリウム血症を呈する疾患・病態を除外する

治療

参考1

• 1．根治療　　　：　原疾患の治療を行う。
• 2．水分摂取制限：　1日の総水分摂取量を体重1 kg当り15～20 mlに制限する。
• 3．Na摂取　　　：食塩を経口的または非経口的に1日200 mEq以上投与する。
• 4． 自由水排泄　：重症低ナトリウム血症(120 mEq/L以下)で中枢神経系症状を伴うなど速やかな治療を必要とする場合はフロセミドを随時10～20 mg静脈内に投与し、尿中ナトリウム排泄量に相当する3％食塩水を投与する。その際、橋中心髄鞘崩壊を防止するために1日の血清ナトリウム濃度上昇は10 mEq/L以下とする。
• 5．ADH拮抗阻害薬：異所性バゾプレシン産生腫瘍に原因し、既存の治療で効果不十分な場合に限り、成人にはモザバプタン塩酸塩錠(30 mg)を1日1回1錠食後に経口投与する。投与開始3日間で有効性が認められた場合に限り、引き続き7日間まで継続投与することができる。
• 6．ADH拮抗阻害薬：デメクロサイクリンを1日600～1,200 mg経口投与する。

注意：急速な低Na血症の補正は橋中心髄鞘崩壊 CPMをきたす。

ADH拮抗薬としては抗菌薬のデメクロサイクリン(レダマイシン)や抗てんかん薬のジフェニルヒダントイン(フェニトイン)が使われることがあった

参考

• 診療と治療の手引き

http://square.umin.ac.jp/endocrine/tebiki/001/001008.pdf

国試

• 104I032、102I021

同

不適切ADH分泌症候群

「セロトニン症候群」

　　[★]

英

serotonin syndrome

関

セロトニン、セロトニン受容体

概念

• 抗うつ薬(特に SSRI と呼ばれる選択的セロトニン再取り込み阻害薬。≒セロトニン受容体作動薬)などのセロトニン系の薬物を服用中に出現する副作用
• 精神症状（不安、混乱する、いらいらする、興奮する、動き回るなど）
• 錐体外路症状（手足が勝手に動く、震える、体が固くなるなど）
• 自律神経症状（汗をかく、発熱、下痢、脈が速くなるなど）
• 服薬開始数時間以内に症状が表れることが多い
• 服薬を中止すれば24時間以内に症状は消失

• 「不安」、「混乱する」、「いらいらする」に加えて以下の症状がみられる場合に医療機関受診を推奨している(参考1)

• ｢興奮する｣、「動き回る」、「手足が勝手に動く」、｢眼が勝手に動く｣、｢震える｣、「体が固くなる｣、「汗をかく｣、｢発熱｣、｢下痢｣、「脈が速くなる」

原因となりうる薬剤

トリプトファン、アンフェタミン、コカイン、MDMA、LSD、レボドパ、カルビドパ、トラマドール、ペンタゾシン、メペリジン、SSRI、SNRI、TCA、MAO阻害薬、リネゾリド、5-HT3阻害薬(オンダンセトロン、グラニセトロン)、メトクロプラミド(プリンペラン)、バルプロ酸、カルバマゼピン、シブトラミン(やせ薬)、シクロベンザプリン(中枢性筋弛緩)デキストロメルファン、(メジコン)、ブスピロン(5-HT1A阻害薬、抗不安薬)、トリプタン製剤、エルゴタミン、フェンタニル、リチウム

診断基準

QJM. 2003 Sep;96(9):635-42

Hunter criteria

感度84%, 特異度97%

• セロトニン作動薬の内服歴と下記の1つ以上

• 1. 自発的なミオクローヌス
• 2. 誘発クローヌスと興奮ないし発汗
• 3. 眼球クローヌスと興奮ないし発汗
• 4. 振戦と腱反射亢進
• 5. 筋強剛
• 6. BTが38℃以上で眼球クローヌスないし誘発クローヌス

参考

• 1. 重篤副作用疾患別対応マニュアル

http://www.pmda.go.jp/files/000144659.pdf

「睡眠時歯ぎしり」

　　[★]

英

sleep bruxism

関

睡眠時ブラキシズム、sleep-related bruxism。覚醒時歯ぎしり wakeful bruxism

• 睡眠時に咀嚼筋の運動が活発になり、歯の食いしばりと歯の摩耗を生じる(いわゆる歯ぎしり)。
• 睡眠時歯ぎしりの有病率は小児期に最も多く、その後年齢とともに次第に減少する。有病率としては子供では15-40%、成人では8-10%といわれている。
• 睡眠障害(閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時随伴症)を有するときに認められやすい。
• リスク因子は閉塞性睡眠時無呼吸(OR 1.8)、アルコール多飲(OR 1.8)、イビキ(OR 1.4)、カフェイン摂取(OR 1.4)、喫煙(OR 1.4)、不安(OR 1.3)、ストレス環境下(OR 1.3)とされている。
• 薬剤により誘発されるものとしても報告がある；アンフェタミン、抗精神病薬、SSRI、SNRI、MDMA
• 精神・神経疾患との関連も報告あり；ダウン症候群、レット症候群、脳性麻痺、注意欠陥多動性障害
• 多くの場合治療の必要はない。
• 小児発症の場合は成長に伴い消失する場合がある。
• 歯の摩耗を伴うような場合には、マウスピースで歯を保護する必要があります。
• 薬物が原因の場合には薬物の調節により改善する場合がある。
• 難治例に対しての薬物療法の報告がなされているが括弧としたものはなさそう；クロナゼパム、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬。アミトリプチリン、ブロモクリプチン、クロニジン、プロプラノロール、レボドパ、トリプトファン

「パロキセチン」

　　[★]

英

paroxetine

化

塩酸パロキセチン水和物 paroxetine hydrochloride hydrate

商

パキシル, Paxil

関

精神神経用剤

分類

• 向精神薬

• 抗うつ薬

• 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 SSRI

適応

• うつ病・うつ状態、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害

禁忌

• 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 2. MAO阻害剤を投与中あるいは投与中止後２週間以内の患者(「相互作用」及び「重大な副作用」の項参照)
• 3. チオリダジンを投与中の患者
• 4. ピモジドを投与中の患者

副作用

• うつ病・うつ状態患者、パニック障害患者、強迫性障害患者及び社会不安障害患者を対象とした本邦での臨床試験において、総症例1424例中975例（68.5％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは、傾眠336例（23.6％）、嘔気268例（18.8％）、めまい186例（13.1％）、頭痛132例（9.3％）、便秘113例（7.9％）であった（承認時）。
• うつ病・うつ状態患者、パニック障害患者を対象とした使用成績調査及び強迫性障害患者を対象とした特定使用成績調査において、3239例中503例（15.5％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは、嘔気157例（4.8％）、傾眠120例（3.7％）、食欲不振42例（1.3％）、めまい42例（1.3％）であった（第13回安全性定期報告時）。

添付文書

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1179041F1025_2_23/

「SS」

　　[★]

• セザリー症候群 Sézary syndrome
• ソマトスタチン somatostatin
• シェーグレン症候群 Sjögren syndrome
• 全身性強皮症 systemic sclerosis
• 浮遊物質 suspended solid
• ソトス症候群 Sotos syndrome
• 漿膜下層 subserosa

「SSR」

　　[★]

• 交感神経性皮膚反応 sympathetic skin response
• シナプス下網状層 subsynaptic reticulum

　

「SSRIs」

　　[★] 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 selective serotonin reuptake inhibitors