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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/08/02 20:29:17」(JST)

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Hydralazine (apresoline) is a direct-acting smooth muscle relaxant used to treat hypertension by acting as a vasodilator primarily in arteries and arterioles. By relaxing vascular smooth muscle, vasodilators act to decrease peripheral resistance, thereby lowering blood pressure and decreasing afterload.^[1]

However, this only has a short term effect on blood pressure, as the system will reset to the previous, high blood pressure necessary to maintain pressure in the kidney necessary for natriuresis. The long term effect of antihypertensive drugs comes from their effects on the pressure natriuresis curve.

It belongs to the hydrazinophthalazine class of drugs.^[2]

Mechanism of action

Hydralazine increases cyclic guanosine monophosphate (cGMP) levels, decreasing the phosphorylaton of smooth muscle myosin light chains. This results in blood vessel relaxation. It dilates arterioles more than veins.^[3]

It recently has been identified as a nitric oxide donor.^[4]

Activation of hypoxia-inducible factors has been suggested as a mechanism.^[5]

Clinical use

Hydralazine is not used as a primary drug for treating hypertension because it elicits a reflex sympathetic stimulation of the heart (the baroreceptor reflex). The sympathetic stimulation may increase heart rate and cardiac output, and in patients with coronary artery disease may cause angina pectoris or myocardial infarction.^[1] Hydralazine may also increase plasma renin concentration, resulting in fluid retention. In order to prevent these undesirable side-effects, hydralazine is usually prescribed in combination with a beta-blocker (e.g., propranolol) and a diuretic.^[1]

Hydralazine is used to treat severe hypertension, but again, it is not a first-line therapy for essential hypertension. However, hydralazine is the first-line therapy for hypertension in pregnancy, with methyldopa.^[6]

Pre-clinical research

Multiple sclerosis: Due to its ability to damage myelin nerve sheaths, acrolein may be a factor in the development of multiple sclerosis. Hydralazine, a known scavenger of acrolein, was found to reduce myelin damage and significantly improve behavioral outcomes in a mouse model of multiple sclerosis (experimental autoimmune encephalomyelitis).^[7]

Side effects

Common side-effects include:

Diarrhea
Compensatory tachycardia due to baroreceptor reflex ->Angina
Headache
Loss of appetite
Nausea or vomiting
Depression
Pounding heartbeat
Vitamin B6 deficiency ^[8]
Drug-Induced Lupus Erythematosus^[9]^[10]
ANCA-associated Vasculitis - Generally MPO-ANCA positive

Patients given hydralazine over a period of six months may develop a lupus-like syndrome or other immune-related diseases that, in general, are reversible with withdrawal.^[1] Hydralazine is differentially acetylated by fast and slow acetylator phenotypes, hence incidence of lupus-like disease in slow acetylators.^{[citation needed]}

References

^ ^a ^b ^c ^d Harvey, Richard A., Pamela A. Harvey, and Mark J. Mycek. Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology. 2nd ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2000. 190.
^ Bourreli, B.; Pinaud, M.; Passuti, N.; Gunst, J. P.; Drouet, J. C.; Remi, J. P. (1988). "Additive effects of dihydralazine during enflurane or isoflurane hypotensive anaesthesia for spinal fusion". Canadian Journal of Anaesthesia 35 (3): 242–248. doi:10.1007/BF03010617. PMID 3383316. edit
^ Le, Bhushan and Vasan. First Aid for the USMLE Step 1. 20th Anniv. Ed, 2010.
^ "antihtn". http://faculty.swosu.edu/scott.long/phcl/antihtn.htm. Retrieved 2008-10-05.
^ Knowles HJ, Tian YM, Mole DR, Harris AL (July 2004). "Novel mechanism of action for hydralazine: induction of hypoxia-inducible factor-1alpha, vascular endothelial growth factor, and angiogenesis by inhibition of prolyl hydroxylases". Circ. Res. 95 (2): 162–9. doi:10.1161/01.RES.0000134924.89412.70. PMID 15192023. http://circres.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15192023.
^ Bhushan, Vikas, Tao T. Lee, and Ali Ozturk. First Aid for the USMLE Step 1. New York: McGraw-Hill Medical, 2007. 251.
^ Leung, G; Sun W, Zheng L, Brookes S, Tully M, Shi R (2010). "Anti-acrolein treatment improves behavioral outcome and alleviates myelin damage in EAE mouse". Neuroscience 173: 150–5. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.11.018. PMC 3034379. PMID 21081153. //www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3034379.
^ Sanders, Lisa (2010-06-06). "DIAGNOSIS; Dizzying Symptoms". The New York Times. http://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?res=9807E7DF163FF935A35755C0A9669D8B63&n=Top/Features/Magazine/Columns/Diagnosis&pagewanted.
^ Schoonen WM,et al. Do selected drugs increase the risk of lupus? A matched case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2010 Oct;70(4):588-96. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03733.x.
^ Mazari L, Ouarzane M, Zouali M (April 2007). "Subversion of B lymphocyte tolerance by hydralazine, a potential mechanism for drug-induced lupus". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (15): 6317–22. doi:10.1073/pnas.0610434104. PMC 1851062. PMID 17404230. http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17404230.

UpToDate Contents

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1. 収縮能障害による心不全患者におけるヒドララジンおよび硝酸塩による治療 hydralazine plus nitrate therapy in patients with heart failure due to systolic dysfunction
2. 収縮能障害による心不全の治療の概要 overview of the therapy of heart failure due to systolic dysfunction
3. 周産期心筋症：治療および予後 peripartum cardiomyopathy treatment and prognosis
4. 高血圧緊急症の治療に用いる薬物 drugs used for the treatment of hypertensive emergencies
5. 妊婦および出産後女性における高血圧のマネージメント management of hypertension in pregnant and postpartum women

English Journal

Effect of intravenous hydralazine infusion on maternal plasma nitric oxide levels in gestations complicated with severe preeclampsia: a pilot study.

Teran E, Briones F, Nicolalde V, Vivero S, Chedraui P, Pérez-López FR.SourceBiomedical Center, Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador, e_teran_uce@hotmail.com.
Archives of gynecology and obstetrics.Arch Gynecol Obstet.2012 Apr;285(4):1183-7. Epub 2012 Jan 19.
AIM: To investigate the effect of intravenous hydralazine infusion on maternal nitric oxide (NO) levels.METHODS: This pilot study comprised 40 (n = 40) gestations complicated with severe preeclampsia to whom maternal plasma NO levels were determined by chemiluminescence before and after hydralazin
PMID 22258304

Angiotensin II- and Salt-Induced Kidney Injury through Rac1-Mediated Mineralocorticoid Receptor Activation.

Kawarazaki W, Nagase M, Yoshida S, Takeuchi M, Ishizawa K, Ayuzawa N, Ueda K, Fujita T.SourceDepartment of Nephrology and Endocrinology, University of Tokyo Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan.
Journal of the American Society of Nephrology : JASN.J Am Soc Nephrol.2012 Mar 22. [Epub ahead of print]
Experiments with hyperaldosteronemic animals suggest that, despite lowering plasma aldosterone, salt worsens renal injury by paradoxical activation of the mineralocorticoid receptor (MR). Salt and aldosterone synergistically contribute to renal impairment through Rac1-mediated activation of the MR,
PMID 22440899

Japanese Journal

3 ヒト口腔癌ヌードマウス移植系における温熱感受性ならびに温熱耐性に対する薬剤の効果 (第443回大阪歯科学会例会)

青木秀哲
歯科医学 58(5), 386-387, 1995-10-25
… I investigated the effects of Cepharanthin, Millisrol and Apresoline injected intraperitoneally for heat sensitivity and thermotolerance on human oral carcinoma (KB cells) transplanted subcutaneously in the leg of BALB/cA nude mice. … The anti-tumor effect of hyperthermia with Cepharanthin, Millisrol and Apresoline was nearly 1.4, 1.6 and 1.8 fold that of hyperthermia alone. …
NAID 110001723774

ヒト口腔癌ヌードマウス移植系における温熱感受性ならびに温熱耐性に対する薬剤の効果

青木秀哲
歯科医学 58(5), 349-358, 1995-10-25
本研究は, ヒト口腔癌由来のKB細胞をヌードマウス大腿皮下に固形腫瘍として発育させたものを用い, セファランチン^[○!R], 塩酸ヒドララジン(アプレゾリン^[○!R])およびニトログリセリン(ミリスロール_[○!R])の温熱増感作用ならびに温熱耐性の阻止効果について検討したものである. その結果, 1)1回加温群に対して, 1日, 2日後追加加温群では抗腫瘍効果に有意差が認められたが, 3日, …
NAID 110001723768

Further Observations on Blood Pressure, Incidence of Stroke Lesions and Other Characteristics of M-SHRSP and Crossbred Offspring:Fourth Report. Establishment of M-SHRSP and Offspring Crossbred from M-SHRSP and WKY

Okamoto Kozo,Yamamoto Kazuo,Morita Nobuko,Ohta Yoshio,Yamamoto Jun
Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｈｅａｒｔ　Ｊｏｕｒｎａｌ 26(4), 705-705, 1985
… SHRSP with extremely high blood pressures at an early age were chosen and successive selective brother-sister breeding was conducted while giving apresoline in drinking water at mating. …
NAID 130000764596

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★リンクテーブル★

リンク元	「100Cases 27」「100Cases 16」「ヒドララジン」

「100Cases 27」

Hydralazine
Systematic (IUPAC) name
	1-hydrazinylphthalazine
Clinical data
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682246
Pregnancy cat.	C; Commonly used to treat severe PIH
Legal status	?
Routes	Oral, intravenous
Pharmacokinetic data
Bioavailability	26-55%
Metabolism	Hepatic
Half-life	2-4 hours
Excretion	Renal
Identifiers
CAS number	86-54-4
ATC code	C02DB02
PubChem	CID 3637
DrugBank	DB01275
ChemSpider	3511
UNII	26NAK24LS8
KEGG	D08044
ChEBI	CHEBI:5775
ChEMBL	CHEMBL276832
Chemical data
Formula	C8H8N4
Mol. mass	160.176 g/mol
	SMILES n2nc(c1ccccc1c2)NN;
	InChI InChI=1S/C8H8N4/c9-11-8-7-4-2-1-3-6(7)5-10-12-8/h1-5H,9H2,(H,11,12) ; Key:RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N ;
(what is this?) (verify);

　　[★]

☆case27　関節痛

■症例

37歳　女性

主訴：関節痛

現病歴：数ヶ月、膝の痛みがだんだん強くなっていると感じていた。痛みは手や足の小関節に多く、朝歩くときに最もこわばる。痛みはジクロフェナクを飲むと和らぐ。そのほかの症状として疲労感を感じ、最近、体重が３ヶ月で４ｋｇ減っている。

喫煙歴：なし。

飲酒歴：機会飲酒

既往歴：なし

家族歴：既婚、子供は２人

服薬歴：ジクロフェナク

職業歴：legal sevretary

身体所見 examination

　顔貌　青白、臨床的な貧血を認める。近位指節間関節・中手指節関節　腫脹・effusionを伴う疼痛。中足趾節関節　圧痛。それ以外は正常。

検査　 investigation

　血液検査

　　Hb低下

　　ESR 上昇

　　尿素軽度上昇

　　クレアチニン軽度上昇

　　正常：白血球、MCV、血小板、ナトリウム、カリウム、グルコース、アルブミン

　尿検査

　　蛋白(-)、尿糖(-)、潜血(-)、

■問題

　本症例では診断とその根拠を考えるのは簡単なので、鑑別疾患をあげてその疾患に特徴的な症候を列挙しましょう。

■関節痛 DIF.283

　V Vascular

　　血友病 hemophilia　血友病性関節症(急性：疼痛、腫脹、熱感(SOR.241)

慢性：可動域の低下、変形、関節周囲筋萎縮(SOR.241))。家族歴

　　壊血病 scurvy　。生活環境。食事歴

　　無菌性骨壊死 aseptic bone necrosis (Osgood-Schlatter diseaseとか)

　I Inflammatory

　　感染性関節炎(細菌性関節炎(化膿性関節炎・淋菌性関節炎・結核性関節炎・嫌気性菌関節炎 )、真菌性関節炎、スピロヘータ関節炎(梅毒性関節炎・ライム関節炎)、マイコプラズマ関節炎、ウイルス性関節炎)

　N Neoplastic disorders

　　骨原性肉腫 osteogenic sarcoma

　　巨細胞腫 giant cell tumors

　D Degenerative disorders

　　degenerative joint disease

　　変形性関節症 osteoarthritis

　I Intoxication

　　痛風 gout (uric acid)

　　偽痛風 pseudogout (calcium pyrophosphate)

　　ループス症候群 lupus syndrome of hydralazine (Apresoline) and procainamide

　　gout syndrome of diuretics

　C Congenital and acquired malformations bring to mind the joint deformities of tabes dorsalis and syringomyelia and congenital dislocation of the hip. Alkaptonuria is also considered here.

　A Autoimmune indicates

　　関節リウマチ RA

　　血清病 serum sickness

　　全身性エリテマトーデス lupus erythematosus

　　リウマチ熱 rheumatic fever

　　ライター症候群 Reiter syndrome

　　潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis

　　クローン病=限局性回腸炎 regional ileitis

　　乾癬性関節炎 psoriatic arthritis

　　リウマチ性多発筋痛症 polymyalgia rheumatica

　T Trauma

　E Endcrine

　　先端肥大症 acromegaly

　　閉経 menopause

　　糖尿病 diabetes mellitus

■関節炎の分類

・炎症部位の数

　単関節炎：痛風、偽痛風、離断性骨軟骨炎、血行性の化膿性関節炎のほとんど

　多関節炎：リウマチ性疾患、ウイルス性疾患、白血病での関節症状、易感染性宿主における血行性の化膿性関節炎

■関節リウマチ

　診断基準

　関節症状

　　朝のこわばり、疼痛、腫脹、関節の動揺、関節可動域制限、変形(手指、足趾、膝関節)。(SOR.211)

　　手指の近位指節間関節(PIP 関節)、中手指節関節(MP 関節)。遠位指節間関節(DIP 関節)に初発することは稀。(SOR.211)

　　左右対称性に生じることが多い。手関節、足趾、膝関節に初発する。(SOR.211)

　関節外症状

　　全身症状：発熱

　　皮膚症状：リウマトイド結節(肘の伸側、後頭部、手指)

　　眼症状：上胸膜炎(10日の経過で治癒)、強膜炎(予後不良)。稀に角膜穿孔

　　血液障害：(高頻度)貧血、白血球減少(Felty病。DMARDs投与中の場合は薬剤性の骨髄抑制を考慮)

　　アミロイドーシス：ネフローゼや下痢を来した症例で疑う。アミロイド蛋白はAA

　　腎障害：稀。アミロイドーシスの続発症か薬剤性を考慮。

　　呼吸器症状：間質性肺炎の合併多い。下肺野に好発。通常無症状。メトトレキセートなどの使用により薬剤性の急性間質性肺炎を生じることがある。

　　心・血管障害：リンパ管炎による難治性の浮腫。

　　神経症状：環軸関節亜脱臼により項部痛や脊髄症上が出現しうる。

　　骨粗鬆症

　　腱鞘滑膜炎：手指、手関節、足関節

■両側性多関節炎の鑑別疾患

　OA：遠位指節間関節を冒すのが特徴的で、近位指節間関節、中手指節関節を冒しうる。

　RA：

　SLE：軽度、症状の程度が変動する非びらん性の関節炎

　gout：単関節炎からはじまる。

　血清陰性関節炎：強直性脊椎炎、感染、ライター病：中～大関節に非対称性の関節炎。仙腸関節と遠位指節間関節にも関節炎

　急性ウイルス性関節炎：風疹。

■KEY POINTS

・RAでは遠位指節間関節は冒されない傾向がある。

・RAの全身症状は関節症状に先行することがある。

・RAの活動性と貧血及びESRは相関している。

・NSAIDsは腎機能に悪影響を与えることがある。

■initial plan

　Dx 1. 単純X線写真

　　　　・亜脱臼、関節周囲の骨萎縮(傍関節性骨骨粗鬆症,juxta-articular osteoporosis)、関節裂隙の狭小化、関節辺縁のびらん(bony erosion)

　　　　　・初期のRAで第5趾に骨びらんが一般的に見られる。

　　　　・血液検査

　　　　　・RF、抗DNA 抗体

　Tx 1. 鎮痛薬

　　　　・NSAIDs：鎮痛とこわばりの軽減

　　 2. DMARDs(メトトレキセート、レフルノミド、金製剤、ペニシラミン)

　　　　・NSAIDsで症状が治まらない場合に考慮

　　 3. 抗TNF 抗体

　　　　・重症のRAで効果がある場合がある。

■参考文献

SOR　標準整形外科学第10版医学書院

DIF　Differential Diagnosis in Primary Care Fourth Edition版 Lippincott Williams & Wilkins

「100Cases 16」

　　[★]

☆case16　膝の痛み

■glossary

indigestion 消化障害、消化不良

■症例

80歳　男性

主訴：左膝の痛みと腫脹

現病歴：左膝の痛みを2日前から認めた。膝は発熱・腫脹しており、動かすと疼痛を生じる。時々胸焼けと消化不良が見られる。6ヶ月前のhealth checkで、高血圧(172/102mmHg)と血中クレアチニンが高い(正常高値)こと以外は正常といわれた。その4週間数回血圧を測定したが、高値が継続したため、2.5mg bendrofluamethizide(UK)/ベンドロフルメチアジド bendroflumethiazide(US)で治療を開始した。最近の血圧は138/84 mmHgであった。

喫煙歴：なし。

飲酒歴：一週間に平均4unit。

既往歴：股関節に中程度(mild)の変形性関節症

家族歴：特記なし

服薬歴：アセトアミノフェン(股関節の疼痛に対して)

身体所見 examination

　血圧 142/86mmHg。体温37.5℃。脈拍88/分。grade 2 hypertensive retinopathy(高血圧症性網膜症)。心血管系、呼吸器系に検査場異常なし。手にDIPにヘバーデン結節なし。

　左膝が発熱し腫脹している。関節内に液、patellar tap陽性。90℃以上膝関節を屈曲させると痛みを生じる。右の膝関節は正常に見える。

検査　 investigation

　生化学：白血球増多、ESR 上昇、尿素高値、グルコース高値

　単純X線：関節間隙やや狭小。それ以外に異常は認めない。

■problem list

　#1 左膝の痛み

　#2 胸焼け

　#3 消化不良

　#4 高血圧

　#5 クレアチニン正常高値

　#6 股関節の変形性リウマチ

　#7 高血圧性網膜症

■考え方

　・関節痛の鑑別診断を考える。

　・VINDICATEで考えてみてもよいでしょう。

　・関節痛の頻度としては　外傷＞慢性疾患(OAなど)＞膠原病＞脊椎疾患＞悪性腫瘍

■関節痛の鑑別疾患

DIF 282

V Vascular 血友病 hemophilia, 壊血病 scurvy, 無菌性骨壊死 aseptic bone necrosis (Osgood-Schlatter diseaseとか)

I Inflammatory 淋疾 gonorrhea, ライム病 lyme disease, 黄色ブドウ球菌 Staphylococcus, 連鎖球菌 Streptococcus, 結核 tuberculosis, 梅毒 syphilis, 風疹 rubella, 単純ヘルペス herpes simplex, HIV human immunodeficiency virus, サイトメガロウイルス cytomegalovirus

N Neoplastic disorders 骨原性肉腫 osteogenic sarcoma, 巨細胞腫 giant cell tumors

D Degenerative disorders degenerative joint disease or 変形性関節症 osteoarthritis

I Intoxication 痛風 gout (uric acid), 偽痛風 pseudogout (calcium pyrophosphate), ループス症候群 lupus syndrome of hydralazine (Apresoline) and procainamide, gout syndrome of diuretics

C Congenital and acquired malformations bring to mind the joint deformities of tabes dorsalis and syringomyelia and congenital dislocation of the hip. Alkaptonuria is also considered here.