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toxic antimetabolite that limits cellular reproduction by acting as an antagonist to folic acid; used to treat certain cancers and psoriasis and rheumatoid arthritis (同)methotrexate_sodium, amethopterin

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/10/14 16:51:01」(JST)

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Methotrexate (INN, AAN, BAN and USAN; ⁱ/mɛθɵˈtrɛkseɪt/), abbreviated MTX and formerly known as amethopterin, is an antimetabolite and antifolate drug.^[3]^[4]

It is used in treatment of cancer, autoimmune diseases, ectopic pregnancy, and for the induction of medical abortions.^[5] It acts by inhibiting the metabolism of folic acid.^[3]

Methotrexate began to replace the more toxic antifolate aminopterin starting in the 1950s. The drug was originally synthesised by the Indian biochemist Yellapragada Subbarow and clinically developed by the American paediatrician Sidney Farber.^[6]^[7] It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines, a list of the most important medications needed in a basic health system.^[8]

Medical uses

Chemotherapy

Methotrexate was originally developed and continues to be used for chemotherapy, either alone or in combination with other agents. It is effective for the treatment of a number of cancers including: breast, head and neck, leukemia, lymphoma, lung, osteosarcoma, bladder, and trophoblastic neoplasms.^[5]

Autoimmune disorders

It is used as a treatment for some autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis, juvenile dermatomyositis, psoriasis, psoriatic arthritis, lupus, sarcoidosis, Crohn's disease (although a recent review has raised the point that it is fairly underused in Crohn's disease^[9]), eczema and many forms of vasculitis.^[3]^[4] Although originally designed as a chemotherapy drug (using high doses), in low doses methotrexate is a generally safe and well tolerated drug in the treatment of certain autoimmune diseases. Because of its effectiveness, low-dose methotrexate is now first-line therapy for the treatment of rheumatoid arthritis. Weekly doses is beneficial for 12 to 52 weeks duration therapy although discontinuation rates are as high as 16% due to adverse effects.^[10] Although methotrexate for autoimmune diseases is taken in lower doses than it is for cancer, side effects such as hair loss, nausea, headaches, and skin pigmentation are still common.^[3]^[11]^[12] Use of methotrexate together with NSAIDS is safe, if adequate monitoring is done.^[13] Not everyone is responsive to treatment with methotrexate, but multiple studies and reviews showed that the majority of people receiving methotrexate for up to one year had less pain, functioned better, had fewer swollen and tender joints, and had less disease activity overall as reported by themselves and their doctors. X-rays also showed that the progress of the disease slowed or stopped in many people receiving methotrexate, with the progression being completely halted in about 30% of those receiving the drug.^[14] Those individuals with rheumatoid arthritis treated with methotrexate have been found to have a lower risk of cardiovascular events such as myocardial infarctions (heart attacks) and strokes.^[15] It has also been used for multiple sclerosis.^[5]

Abortion

Methotrexate is an abortifacient and is commonly used to terminate pregnancies during the early stages, generally in combination with misoprostol. It is also used to treat ectopic pregnancies, provided the fallopian tube has not ruptured.^[5]^[16]

Administration

Methotrexate can be taken orally or administered by injection (intramuscular, intravenous, subcutaneous, or intrathecal).^[5] Oral doses are usually taken weekly, not daily, to limit toxicity.^[5] Routine monitoring of the complete blood count, liver function tests, and creatinine are recommended.^[5] Measurements of creatinine are recommended at least every 2 months.^[5]

Adverse effects

The most common adverse effects include: hepatotoxicity (liver damage), ulcerative stomatitis, low white blood cell count and thus predisposition to infection, nausea, abdominal pain, fatigue, fever, dizziness, acute pneumonitis, rarely pulmonary fibrosis and kidney failure.^[3]^[5] Methotrexate is teratogenic (harmful to fetus) and hence not used in pregnancy (pregnancy category X).

Central nervous system reactions to methotrexate have been reported, especially when given via the intrathecal route, which include myelopathies and leucoencephalopathies. It has a variety of cutaneous side effects, particularly when administered in high doses.^[17]

Another little understood but serious possible adverse effect of methotrexate is neurological damage and memory loss. Neurotoxicity may result from the drug crossing the blood-brain barrier and damaging neurons in the cerebral cortex. Cancer patients who receive the drug often nickname these effects 'Chemo brain' or 'Chemo fog'.^[18]

Drug interactions

Penicillins may decrease the elimination of methotrexate and thus increase the risk of toxicity.^[5] While they may be used together increased monitoring is recommended.^[5] The aminoglycosides, neomycin and paromomycin, have been found to reduce GI absorption of methotrexate.^[19] Probenecid inhibits methotrexate excretion, which increases the risk of methotrexate toxicity.^[19] Likewise retinoids and trimethoprim have been known to interact with methotrexate to produce additive hepatotoxicity and haematotoxicity, respectively.^[19] Other immunosuppressants like cyclosporin may potentiate methotrexate's haematologic effects, hence potentially leading to toxicity.^[19] NSAIDs have also been found to fatally interact with methotrexate in numerous case reports.^[19] Nitrous oxide potentiating the haematological toxicity of methotrexate has also been documented.^[19] Proton-pump inhibitors like omeprazole and the anticonvulsant valproate have been found to increase the plasma concentrations of methotrexate, as have nephrotoxic agents such as cisplatin, the GI drug, colestyramine and dantrolene.^[19] Caffeine may antagonise the effects of methotrexate on rheumatoid arthritis by antagonising the receptors for adenosine.^[1]

Mechanism of action

The coenzyme folic acid (top) and the anti-cancer drug methotrexate (bottom) are very similar in structure. As a result, methotrexate is a competitive inhibitor of many enzymes that use folates.

Methotrexate (green) complexed into the active site of DHFR (blue)

Methotrexate is thought to affect cancer and rheumatoid arthritis by two different pathways. For cancer, methotrexate competitively inhibits dihydrofolate reductase (DHFR), an enzyme that participates in the tetrahydrofolate synthesis.^[20]^[21] The affinity of methotrexate for DHFR is about one thousand-fold that of folate. DHFR catalyses the conversion of dihydrofolate to the active tetrahydrofolate.^[20] Folic acid is needed for the de novo synthesis of the nucleoside thymidine, required for DNA synthesis.^[20] Also, folate is essential for purine and pyrimidine base biosynthesis, so synthesis will be inhibited. Methotrexate, therefore, inhibits the synthesis of DNA, RNA, thymidylates, and proteins.^[20]

For the treatment of rheumatoid arthritis, inhibition of DHFR is not thought to be the main mechanism, but rather multiple mechanisms appear to be involved including: the inhibition of enzymes involved in purine metabolism, leading to accumulation of adenosine; inhibition of T cell activation and suppression of intercellular adhesion molecule expression by T cells; selective down-regulation of B cells; increasing CD95 sensitivity of activated T cells; inhibition of methyltransferase activity, leading to (de)-activation of enzyme activity relevant to immune system function.^[22]^[23] Another mechanism of MTX is the inhibition of the binding of Interleukin 1 beta to its cell surface receptor.^[24]

History

Image shows open bottle of methotrexate drug - one of the first chemotherapeutic drugs used in the early 1950s

In 1947, a team of researchers led by Sidney Farber showed aminopterin, a chemical analogue of folic acid developed by Yellapragada Subbarao of Lederle, could induce remission in children with acute lymphoblastic leukemia. The development of folic acid analogues had been prompted by the discovery that the administration of folic acid worsened leukemia, and that a diet deficient in folic acid could, conversely, produce improvement; the mechanism of action behind these effects was still unknown at the time.^[25] Other analogues of folic acid were in development, and by 1950, methotrexate (then known as amethopterin) was being proposed as a treatment for leukemia.^[26] Animal studies published in 1956 showed the therapeutic index of methotrexate was better than that of aminopterin, and clinical use of aminopterin was thus abandoned in favor of methotrexate.

In 1951, Jane C. Wright demonstrated the use of methotrexate in solid tumors, showing remission in breast cancer.^[27] Wright's group were the first to demonstrate use of the drug in solid tumors, as opposed to leukemias, which are a cancer of the marrow. Min Chiu Li et al. then demonstrated complete remission in women with choriocarcinoma and chorioadenoma in 1956,^[28] and in 1960 Wright et al. produced remissions in mycosis fungoides.^[29]^[30]

References

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External links

National Rheumatoid Arthritis Society (NRAS) article on Methotrexate
Chembank entry on methotrexate
Methotrexate general article from NIH
Methotrexate Injection MedlinePlus article from NIH
Patient Education - Methotrexate from American College of Rheumatology
U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal - Methotrexate

UpToDate Contents

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1. 低用量メトトレキサートの主な副作用 major side effects of low dose methotrexate
2. 高用量メトトレキサートの治療使用および毒性 therapeutic use and toxicity of high dose methotrexate
3. メトトレキサート誘発性肺損傷 methotrexate induced lung injury
4. メトトレキサートを使用した関節リウマチ治療 use of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis
5. 子宮外妊娠：治療選択およびメトトレキサート治療 ectopic pregnancy choosing a treatment and methotrexate therapy

English Journal

Folylpolyglutamate synthetase splicing alterations in acute lymphoblastic leukemia are provoked by methotrexate and other chemotherapeutics and mediate chemoresistance.

Wojtuszkiewicz A1,2, Raz S3, Stark M3, Assaraf YG3, Jansen G4, Peters GJ5, Sonneveld E6, Kaspers GJ1, Cloos J1,2.
International journal of cancer. Journal international du cancer.Int J Cancer.2016 Apr 1;138(7):1645-56. doi: 10.1002/ijc.29919. Epub 2015 Nov 25.
Methotrexate (MTX), a folate antagonist which blocks de novo nucleotide biosynthesis and DNA replication, is an anchor drug in acute lymphoblastic leukemia (ALL) treatment. However, drug resistance is a primary hindrance to curative chemotherapy in leukemia and its molecular mechanisms remain poorly
PMID 26547381

Drug targeting to arthritic region via folic acid appended surface-engineered multi-walled carbon nanotubes.

Kayat J1, Mehra NK1,2, Gajbhiye V3, Jain NK1,2.
Journal of drug targeting.J Drug Target.2016 Apr;24(4):318-27. doi: 10.3109/1061186X.2015.1077846. Epub 2015 Aug 18.
This study was aimed at developing and investigating folate anchored carbon nanotubes for targeting an anti-arthritic drug, Methotrexate (MTX) to inflammatory arthritic region. The folic acid (FA) was conjugated to amidated multi-walled carbon nanotubes (MWCNTs) and confirmed by Fourier transform in
PMID 26289435

Suction curettage as first line treatment in cases with cesarean scar pregnancy: feasibility and effectiveness in early pregnancy.

Polat I1, Ekiz A1, Acar DK1, Kaya B1, Ozkose B1, Ozdemir C1, Talay H2, Gedikbasi A1.
The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians.J Matern Fetal Neonatal Med.2016 Apr;29(7):1066-71. doi: 10.3109/14767058.2015.1034100. Epub 2015 Apr 21.
OBJECTIVE: A cesarean scar pregnancy (CSP) is an extremely rare form of an ectopic pregnancy, which is defined as the localization of a fertilized ovum surrounded by uterine muscular fiber and scar tissue. The objective of this study was to discuss the management options for CSPs in a singleton cent
PMID 25897638

Japanese Journal

浸潤性膀胱癌に対する術前抗癌化学療法としてのGC療法とMVAC療法の比較

川村憲彦,松下慎,岡田宜之,氏家剛,任幹夫,辻畑正雄
泌尿器科紀要 59(5), 277-281, 2013-05-00
… Gemcitabine plus cisplatin (GC) therapy has often been used, although there is no significant evidence that it is better than methotrexate, vinblastine, adriamycin, and cisplatin (MVAC) therapy in neoadjuvant chemotherapy. …
NAID 120005245088

中枢性過換気を来たした中枢神経原発悪性リンパ腫

安並毅/吉永健太郎/風間啓至/志関雅幸/森直樹/寺村正尚/泉二登志子
東京女子医科大学雑誌 83(E2), E622-E627, 2013-03-31
68歳男性。失調性歩行が出現し他院で脳腫瘍を指摘され当院を受診した。脳MRにて右側の小脳脚、小脳半球、橋、中脳、視床下部、視床に病変を認め開頭生検術にて非ホジキンリンパ腫(diffuse large B-cell type)と診断され、メトトレキサート大量療法を含む化学療法を開始された。Day 2から過換気(呼吸数28〜32回/分)が出現し動脈血液ガス分析ではpH 7.564, PaCO2 11 …
NAID 110009575076

多発病変を認めた両側副腎原発非ホジキンリンパ腫(MALT型)の1例

榎本有希/兒玉聖子/浅野千尋/増田道彦
東京女子医科大学雑誌 83(E2), E612-E616, 2013-03-31
【現病歴】2010年2月、関節リウマチにてかかりつけの他院外来定期受診時に鼠径リンパ節腫大を複数認めた。4月に同院精査入院したところ両側副腎腫瘍を認めた。しかし、ACTH、sIL-2R 軽度上昇以外、下垂体MRI、胸部CT、骨髄検査、上部内視鏡、腫瘍マーカーなどに異常所見は認めず、右鼠径リンパ節生検施行するも反応性変化として確定診断には至らなかった。4月30日にPET-CT検査を施行し、右鼠径、傍 …
NAID 110009575074

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「骨粗鬆症」

Methotrexate
Systematic (IUPAC) name
	(2S)-2-[(4-{[(2,4-Diaminopteridin-6-yl)methyl](methyl)amino}benzoyl)amino]pentanedioic acid
Clinical data
Trade names	Trexall
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682019
Licence data	US FDA:link
Pregnancy; category	AU: D; US: X (Contraindicated);
Legal status	AU: Prescription Only (S4); CA: ℞-only; UK: Prescription-only (POM); US: ℞-only; ℞ (Prescription only);
Routes of; administration	oral, IV, IM, SC, intrathecal
Pharmacokinetic data
Bioavailability	60% at lower doses, less at higher doses.
Protein binding	35-50% (parent drug), 91-93% (7-hydroxymethotrexate)
Metabolism	Hepatic and intracellular
Biological half-life	3-10 hours (lower doses), 8-15 hours (higher doses)
Excretion	Urine (80-100%), faeces (small amounts)
Identifiers
CAS Registry Number	59-05-2
ATC code	L01BA01 L04AX03
PubChem	CID: 126941
IUPHAR/BPS	4815
DrugBank	DB00563
ChemSpider	112728
UNII	YL5FZ2Y5U1
KEGG	D00142
ChEBI	CHEBI:44185
ChEMBL	CHEMBL34259
Chemical data
Formula	C20H22N8O5
Molecular mass	454.44 g/mol
	SMILES O=C([C@H](CCC(O)=O)NC(C1=CC=C(N(CC2=CN=C(N=C(N)N=C3N)C3=N2)C)C=C1)=O)O ;
	InChI InChI=1S/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m0/s1 ; Key:FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N ;
(what is this?) (verify)

　　[★]

英: osteoporosis
同: 骨多孔症、オステオポローシス
関: 骨軟化症、くる病、老人性骨粗鬆症、若年性特発性骨粗鬆症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症。骨粗鬆症治療薬

骨の絶対量の減少を生じているが骨の質的な変化を伴わない状態をいう。
骨はたえず吸収、形成されているものであり、したがって吸収率と形成率に差を生じ骨形成が負の平衡となれば骨粗鬆が起こる。

概念

骨量の減少(≒骨密度の減少)と骨組織の微細構造の破錠(骨質の劣化)により骨強度が低下して、骨折をきたしやすくなった疾患

骨強度は骨密度(7割)と骨質(3割)に規定される。

定義

WHO(1994)、骨量測定法,女性の骨粗鬆症：若年健常女性の平均骨量値から2.5SD以上減少したもの　⇔　骨量減少：2.5<T-score<-1
日本：骨量が30%以上減少したもの

リスクファクター

YN.D-156

1. 局所性：廃用性、関節リウマチ、Sudeck骨萎縮
2. 全身性：閉経後、高齢者、るいそう

全身性：閉経、無月経、加齢、やせ、偏食、運動不足、ステロイド投与、日光照射不足、タバコ、糖尿病、胃切除、遺伝的素因
Ca欠乏：Ca摂取不足
ビタミンD欠乏：腎障害、肝障害、胃・小腸切除、日照不足
マグネシウム欠乏状態
内分泌：糖尿病、医原性、Cushing症候群、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、エストロゲン分泌能低下

ガイドライン2

高齢、既存骨折(リスク1.9-4倍)、喫煙(リスク1.3-1.8倍)、飲酒(1日2単位以上でリスク1.2-1.7倍)、ステロイド使用(1日5mg以上の経口摂取でリスク2-4倍)、骨折家族歴(親の骨折でリスク1.2-2.3倍)、運動不足(大腿頚部骨折リスク1.3-1.7倍)、易転倒性

以下のリスクファクターを有する65歳未満か、65歳以上の女性は骨量測定によるスクリーニングの対象となる。

高齢、低体重、骨折既往、骨粗鬆症による骨折の家族歴、白人・アジア人、アルコール(1日２杯以上)、カフェイン、喫煙、運動不足、カルシウム不足、ビタミンD不足、骨粗鬆症を起こす薬剤

原因による分類

原発性骨粗鬆症

閉経後骨粗鬆症：女性ホルモンの低下→破骨細胞の過活動。高代謝回転型骨粗鬆症
老人性骨粗鬆症：低代謝回転型骨粗鬆症
若年性、特発性

続発性骨粗鬆症

内分泌性

栄養性

壊血病
その他(蛋白質欠乏、ビタミンA過剰、ビタミンD過剰)

別ソース

アルコール、摂食障害、ビタミンD欠乏、胃切除

遺伝性

骨形成不全症、
ホモシスチン尿症

薬物性

別ソース

不動性

全身性：長期臥床、宇宙飛行、対麻痺
局所性：骨折後

先天性

その他

別ソース

COPD, RA, HIV, IBD, 吸収不良症候群, 多発性骨髄腫, リウマチ熱, 心不全, アミロイドーシス, 長期臥床

小児の骨粗鬆症

Dent CE：Osteoporosis in childhood．Postgrad Med J 53：450－456，1977

遺伝性症候群	骨形成不全症
特発性若年性骨粗鬆症
慢性後天性症候群	胆道閉鎖症、チアノーゼ性心疾患
急性後天性症候群	身体の固定、体動制限
後天性代謝異常	甲状腺中毒、クッシング症候群、カルシウム欠乏、壊血病
新生物による	白血病、原発/転移性悪性腫瘍

男性の骨粗鬆症

原因

多：クッシング症候群、アルコール多飲、ステロイド使用(5mg, 3ヶ月以上)、性腺機能低下、カルシウム摂取量減少、ビタミンD欠乏、喫煙、家族の中で骨折しやすい人がいる、男性ホルモン異常
希：BMI<20, 運動不足、抗てんかん薬、甲状腺中毒症、副甲状腺機能亢進、慢性肝障害、慢性腎障害、吸収不良症候群、高カルシウム血症、リウマチ、脊椎関節炎、糖尿病、多発性骨髄腫、HIV、臓器移植、免疫抑制剤

病理

皮質骨が薄くなる。海綿骨は骨梁が減少。

検査

骨評価：骨量測定　＋　胸椎/腰椎の単純X線撮影

骨量測定

躯幹骨DXA、末梢骨DXA、RA/MD、QUSなどで測定可能
椎体DXAと大腿近位部DXAの両方を評価することが望ましい。できなければ橈骨DXAで代替する。

胸椎/腰椎の単純X線撮影

椎体の骨折/変形、退行性変化、骨粗鬆症に類維持した疾患(腰背部痛、円背や低骨量を呈する疾患)の鑑別に必要

治療

薬物治療

女性ホルモン製剤
活性化ビタミンD3製剤
ビタミンK2製剤
エチドロネート
アレンドロネート
リセドロネート
SERM:塩酸ラロキシフェン
カルシトニン製剤
イプリフラボン

薬物治療開始基準

ガイドライン2

以下のいずれかを満たす場合。

1. 脆弱性既存骨折有り
2. 脆弱性既存骨折無し

1) 骨密度が若年成人平均値の70%未満
2) 骨密度が若年成人平均値の70-80%で、かつ閉経後女性/50歳以上男性であって、次のいずれかを有する。

a) 過度のアルコール摂取：1日2単位以上
b) 現在の喫煙
c) 大腿骨頚部骨折の家族歴

治療開始のトリガー

別ソース

骨粗鬆症による大腿骨骨折、椎骨骨折の既往
Tスコアが-2.5以下
Tスコアが-1～-2.5 FRAX

FRAXにて10年後の大腿骨折リスクが3%、主要な骨粗鬆症性骨折リスクが15-20%を超えるなら治療。

腎機能障害がある場合の治療の選択肢

https://www.kyorin-pharm.co.jp/prodinfo/useful/doctorsalon/upload_docs/150359-1-15.pdf

慎重投与となっており、禁忌ではないから

肝臓や腎臓で代謝されないから

プラリア

検診

スクリーニング

USPSTF

65歳以上の女性、64歳以下で骨折リスクが高い女性(脆弱骨折の既往、ステロイド内服など)
男性ではエビデンスがない

スクリーニング間隔

DEXA:1.0～-1.5→15年
DEXA:-1.5～-2.0→5年
DEXA:-2.0～-2.5→1年

ガイドライン

1. 骨粗鬆症 - ガイドライン

http://minds.jcqhc.or.jp/stc/0046/1/0046_G0000129_GL.html

2. <amazon mode="text" text="骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン(2006年版) ダイジェスト版">4897752329</amazon>

参考

1. 糖尿病と骨粗鬆症

http://www.richbone.com/kotsusoshosho/basic_shindan/tonyo.htm

「100Cases 34」

　　[★]

☆case34　てんかん発作

■症例

23歳　アフリカ-カリブ系　女性　銀行の店員

主訴：てんかん発作

現病歴：強直間代発作を2回起こしたところを母親が目撃していた。娘の行動は次第におかしくなり、また娘は自分のことを話している声が聞こえていた(幻聴)。最近、頭痛を訴えていた。体重が減少し、脱毛があった。盗汗と主に足と手の小関節に及ぶflitting 関節痛を訴えていた。服用薬なし。タバコ1日5-10本、アルコール10 unit/week(缶ビール(350ml)6本弱)

既往歴：特記なし(medical or psychiatric history)

家族歴：

生活歴：

・身体診断

意識：眠そうだが痛みに反応。頚部硬直：なし。頭髪：薄く斑状。体温38.5℃。リンパ節：たくさんの部位で触知。

心拍：104/分、整。血圧：164/102 mmHg。心血管系、呼吸器系、腹部：異常なし。

神経所見：focal anormalityなし(局所性異常)。乳頭浮腫：認めず。

・検査

(血液生化学)

上昇：erythrocyte sedimentation rate、urea、creatinine

低下：hemoglobin、white cell count、platelet

正常：mean corpuscular volume、sodium、potassium、glucose

(腰椎穿刺)

上昇：leukocytes、CSF protein

正常：CSF glucose

(尿検査)

蛋白：＋＋＋。血尿：＋＋＋。赤血球：＋＋。赤血球円柱：あり。

(その他)

胸部X線：異常なし。ECG：洞性頻脈。頭部 CT：正常。CSF グラム染色：陰性(光顕レベルで細菌なし)

■glossary

fall out　(毛髪などが)抜ける

night sweat 盗汗、寝汗

tonic-clonic generalized seizure 全般性強直間代発作

flit　vi (鳥・蝶など)すいすい/ひらひら飛ぶ、飛び回る、飛翔する。(人が)軽やかに通る、行き交う。(時が)(飛ぶように)すぎる。(幻想など)去来する、よぎる、(表情が)かすめる

drowsy　adj. 眠い。眠そうな。眠気を誘う。ものうい。眠ったような

stiffness　n. 堅いこと、堅ぐるしさ、がんこさ

delirium tremens 振戦譫妄

hypertensive encephalopathy 高血圧性脳症

alopecia　脱毛症

African-Caribbean アフリカ-カリブ系

fit n.　(病気の)発作。引きつけ、痙攣。(感情の)激発、一時的興奮、気まぐれ

chorea n. 舞踏病

recreational drug 耽溺性があり乱用される脱法薬物

urgent adj. (物・事が)急を要する、緊急の、背拍質(pressing)。(～を)緊急に必要とする(in)。(S is ～ (with O1) for [in] O2)(人が)(O1(人)に)O2(物・事)をしつこく求める。(人に/～するように)催促する(for/to do)。(要求などが)執拗な。

□てんかん発作

・新規発生したてんかん発作の原因(ICU.805-806)

・薬物中毒(テオフィリンなど)

・薬物からの離脱(アルコールなど)

・感染症(髄膜炎、膿瘍など)

・頭部外傷

・虚血障害(虚血あるいはびまん性)

・占拠性病変(腫瘍あるいは血腫)

・代謝性障害(肝性脳症、尿毒症性脳症、敗血症、低血糖、低ナトリウム血症、低カルシウム血症など)

・合併症(ICU.805-806)

・全身性てんかん発作の場合：高血圧、乳酸アシドーシス、高体温、呼吸障害、誤嚥、肺水腫、横紋筋融解、自傷、不可逆性の神経学的障害(30分間以上てんかん発作が持続した場合)

■可能性の高い診断

　全身性エリテマトーデス systemic lupus erythematosus(SLE)

■鑑別診断のポイント

　自己免疫疾患は多彩な症状を示す。そのため、個々の症状に着目して鑑別診断をあげるのではなく、症状や検査値の異常を総合的に見て判断する必要がある。

■解答

　(第1パラグラフ)SLEの病態

精神症状：(SLEは脳で血管炎を呈することで生じる)うつ(depression)、統合失調症様の精神病、痙攣(fits)、舞踏病(chorea)、脳梗塞/脊髄梗塞

脳脊髄液：白血球増多(leukopenia)、蛋白増加

血液：自己免疫性溶血貧血(Coombs'-positive hemolytic anemia)がありうる。白血球減少と血小板減少症は普通にみられる。

腎症状：ループス腎炎は普通に見られ、顕微鏡的血尿・タンパク尿、ネフローゼ、あるいは腎不全が現れるかもしれない。

関節症状：変形を伴わない関節痛(PIP 関節(近位指節間関節)、MP 関節(中手指節関節)、手関節)

　(第2パラグラフ)SLEの確定診断のための検査・治療

　・すぐにすべきことは降圧薬、抗痙攣薬の投与

　・確定診断のために次の検査を行っていく(もっとも、症例の提示された所見で(日本の？)SLEの診断基準を満たすけど)

　　・検疫血清検査：抗DNA 抗体、C3、C4

　　・腎生検：ループス腎炎の程度を把握

　・治療：活動性の感染がないことを確認　←　薬物療法ではステロイドや免疫抑制薬を使うため

　　・ステロイド静脈内投与、あるいはシクロホスファミドなどの細胞毒性薬(cytotoxic agents)の投与

　　・重症、治療抵抗性だったら血漿交換を行う。

■鑑別診断　頭痛/精神病的様態(psychiatric features)/痙攣

・髄膜炎、脳炎

・レクリエーショナルドラッグの中毒(例えばコカイン)

・脳腫瘍

・急性のアルコール禁断症状：振戦譫妄

・高血圧脳症

■KEYPOINT

・SLEは特に若いアフリカ系-カリブ系に普通に一般的

・SLEでは主に神経症状と精神症状をを伴って現れることがある

・白血球低下と血小板の低下はしばしばSLEを示唆する

□tonic-clonic seizure 強直間代発作

　意識消失とともに全身の随意筋に強直痙攣が生じ(強直痙攣期tonic convulsion)、次いで全身の筋の強直と弛緩とが律動的に繰り返される時期(間代痙攣期clonic convulsion)を経て、発作後もうろう状態を呈する一連の発作。

□350ml アルコール5%

350x0.05/10=1.75 unit

□細胞毒性薬

　免疫抑制薬や抗腫瘍薬として用いられる。

antimetabolites

アザチオプリン azathioprine

メトトレキセート methotrexate

ミコフェノール酸 mycophenolic acid, ミコフェノール酸モフェチル mycophenolate mofetil

レフルノミド leflunomide

alkylating agents

シクロホスファミド cyclophosphamide

「メトトレキサート」

　　[★]

英: methotrexate, MTX
ラ: methotrexatum
同: メソトレキサート、メトトレキセート
商: トレキサメット、メソトレキセート、メトトレキサート、メトレート、リウマトレックス
関: 他に分類されない代謝性医薬品

[show details]

メトトレキサート : 約 32,900 件
メトトレキセート : 約 11,300 件

2014/02/09
メトトレキサート : 約 115,000 件
メトトレキセート : 約 236,000 件

葉酸代謝拮抗薬
抗悪性腫瘍薬

白血病治療薬

免疫抑制薬
葉酸の4-amino-N¹⁰-methyl誘導体

作用機序

ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害→テトラヒドロ葉酸↓→DNA,RNA,タンパク質の合成↓

特にthymidine monophosphateの合成が阻害される (SPC.416)

S期に有効に作用

RNA、タンパク質合成を阻害するので、S期に移行しにくくなり薬効は低下

薬理作用

適用

免疫抑制薬　：骨髄移植、臓器移植、関節リウマチ、クローン病 (SPC.382)
抗悪性腫瘍薬：小児急性リンパ性白血病、絨毛上皮腫 (SPC.382)

副作用

胃炎、下痢。消化管穿孔
骨髄抑制、肝線維症、腎尿細管壊死、脱毛

メトトレキサート腎症

関節リウマチの治療薬として用いられる場合の副作用

参考1

胃腸障害、口内炎、脱毛、肝機能障害
(重篤な副作用)間質性肺炎(MTX肺炎)(0.5-5%)、骨髄障害(1-2%)、リンパ腫の発生

葉酸欠乏に伴う副作用

https://minds.jcqhc.or.jp/docs/minds/MTX/05_ch4_MTX.pdf

症状：消化器症状(口内炎、下痢、食思不振)、肝酵素上昇、血球減少、脱毛など。用量依存性に出現する
治療の推奨：葉酸製剤の併用投与は、用量依存性副作用の予防や治療に有効であり、必要に応じて考慮する。MTX 8mg/週以上使用する場合や副作用リスクが高い症例（腎機能低下例、高齢者、複数のNSAIDs使用例）では葉酸併用投与が強く勧められる。葉酸製剤は5mg/週以内を、MTX最終投与後24-48時間以内に投与する。

注意

正常細胞に対する細胞毒性を軽減するためロイコボリンを投与して、メトトレキサートの大量投与を行うことがある
妊婦・授乳婦には投与しない

妊婦→妊娠初期三ヶ月における流産・奇形誘発

禁忌

添付文書

注射用メソトレキセート50mg

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4222400D2020_2_01/4222400D2020_2_01?view=body

参考

1. 関節リウマチの診療マニュアル（改訂版）診断のマニュアルとEBMに基づく治療ガイドライン

http://www.rheuma-net.or.jp/rheuma/rm400/library/guideline.html

2. 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（MTX）診療ガイドライン

http://www.ryumachi-jp.com/info/guideline_mtx.html

「絨毛癌」

　　[★]

chorio
英: choriocarcinoma
同: 絨毛上皮腫 chorioepithelioma
関: 悪性合胞体腫、絨毛疾患

疫学

日本、東南アジア、中東、ラテンアメリカに多い
人口10万人にたいして年間0.05人
正常妊娠からは5-10万例に1例、全胞状奇胎の1-2%に発症、部分胞状奇胎では稀とされる(G9M.184)

病理

NGY.242

組織構造：絨毛構造無し。破壊的増殖。出血、壊死。
細胞形態：細胞性、合胞体、中間型栄養膜細胞に類似した細胞。破壊的な増殖像。細胞異型あり

failpicload@./t_image/097D023.jpg

転移

血行性転移

治療

化学療法：(参考1)

EMA/CO regimen

エトポシド(etoposide)、メトトレキサート(methotrexate)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ロイコボリン(leucovorin)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、ビンクリスチン(vincristine Oncovin)

EMA regimen
MAC regimen

手術療法：子宮、肺の病変に関しては適応となることがある。
放射線療法：脳、肝臓に対して行われる。

参考

1. [charged]Malignant gestational trophoblastic disease: Staging and treatment - uptodate

[1]

国試

097D041

「プテリジン」

　　[★]

英: pteridine
関: ジヒドロプテロイン酸

葉酸の合成

ヒトでは3.から。

1. プテリジン + パラアミノ安息香酸

|←dihydropteroate synthetase |-sulfonamides

2. ジヒドロプテロイン酸 dihydropterioic acid]]

|+[グルタミン酸]]

3. ジヒドロ葉酸 dihydrofolate

|←hidyrofolate reductase |-trimetoprim, methotrexate, pyrimethamine

4. テトラヒドロ葉酸 tetrahydrofolate

「methotrexate sodium」

　　[★]

メトトレキサートナトリウム

関: methotrexate

「methotrexate-leucovorin rescue」

　　[★] メトトレキサート・ロイコボリン救援療法

「methotrexate therapy」

　　[★] メトトレキサート療法

[MSR-1] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f "Trexall, Rheumatrex (methotrexate) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Retrieved 12 April 2014.

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[AMH-3] Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.

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★リンクテーブル★

「骨粗鬆症」

概念

定義

リスクファクター

原因による分類

原発性骨粗鬆症

続発性骨粗鬆症

内分泌性

栄養性

遺伝性

薬物性

不動性

先天性

その他

小児の骨粗鬆症

男性の骨粗鬆症

原因

病理

検査

治療

薬物治療

薬物治療開始基準

治療開始のトリガー

腎機能障害がある場合の治療の選択肢

慎重投与となっており、禁忌ではないから

肝臓や腎臓で代謝されないから

検診

スクリーニング

スクリーニング間隔

ガイドライン

参考

「100Cases 34」

「メトトレキサート」

作用機序

薬理作用

適用

副作用

関節リウマチの治療薬として用いられる場合の副作用

葉酸欠乏に伴う副作用

注意

禁忌

添付文書

参考

「絨毛癌」

疫学

病理

転移

治療

参考

国試

「プテリジン」

葉酸の合成

「methotrexate sodium」

「methotrexate-leucovorin rescue」

「methotrexate therapy」