ヒトエリスロポエチン製剤

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/12/23 16:15:14」(JST)

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エリスロポエチン（erythropoietin; 略称: EPO）とは、赤血球の産生を促進するホルモン。分子量は約34000、165個のアミノ酸から構成されている。血液中のエリスロポエチンは、貧血、赤血球増加症などの鑑別診断に用いられる。また、正当な医療目的以外にドーピングに使用されることが知られている。

概要[編集]

主に腎臓で生成され、補助的に肝臓でも作られる。9割が腎臓で産生されているともされることから、慢性腎不全になると、エリスロポエチンが必要なだけ得られなくなるため、貧血に陥る。腎臓のどの部位において産生されているのかは近年まで議論があり、傍糸球体装置や近位尿細管、血管内皮細胞など諸説存在していたが、遺伝子組み換えマウスの解析から尿細管間質細胞であることが明らかになった。

医薬品としては、エポエチンアルファ（商品名エスポー）、エポエチンベータ（商品名エポジン）といった遺伝子組換えによるエリスロポエチン製剤があり、腎性貧血に用いられる。日本では保険適応上、腎性貧血にのみ用いられているが、欧米では各種悪性疾患にともなう貧血などにも用いられている。

ドーピング[編集]

エリスロポエチンは赤血球の増加効果を持つことから、筋肉への酸素供給量を高め持久力を向上させる目的で、長距離系スポーツ（自転車競技、クロスカントリーなど）のドーピングに使用されている^[1]。2009年には複数の自転車競技選手から新型EPO（エリスロポエチン）が検出され話題となった^[2]。また2013年1月には、ツール・ド・フランスで7回優勝したランス・アームストロングがオプラ・ウィンフリーとのインタビューで、かつてエリスロポエチンを使ったドーピングを行なっていたことを認めた^[3]。

元来体内に存在する自然物質でその使用の判別が難しいため、ヘマトクリット（血液中に占める血球の容積率）、ヘモグロビン、網状赤血球数などを用いてドーピングのスクリーニングを行っている場合が多い。スクリーニング検査による疑い例は、尿を検体として電気泳動法によって遺伝子組換えエリスロポエチンを検出している。

調節機構[編集]

エリスロポエチンは、腎臓の尿細管間質細胞で産生されている。エリスロポエチンの産生は、血液中の酸素分圧によって調節されている。エリスロポエチンの転写調節機構はいくつか報告されているが、低酸素応答転写因子であるHIF (hypoxia inducible factors) が代表的なものである。HIFは酸素濃度が高いときには分解され、低酸素のときには核内に移行してエリスロポエチンの転写を促進する。つまり、慢性的な低酸素状態となった時にエリスロポエチンの産生が促進されるのである。したがって、貧血などでもエリスロポエチンの産生は促進される。

エリスロポエチンは赤血球上のエリスロポエチン受容体 (EpoR) に結合し、JAK2カスケードを活性化する。このEpoRは多くの骨髄細胞、白血球、末梢・中枢神経に発現しており、Epoに結合することで細胞内のシグナル伝達に関わっている。

分子構造[編集]

分子式	C₈₀₉H₁₃₀₁N₂₂₉O₂₂₉S₅
分子量	18,235.96
配列構造	APPRLICDSRVLERYLLEAKEAENITTGCA EHCSLNENITVPDTKVNFYAWKRMEVGQQA VEVWQGLALLSEAVLRGQALLVNSSQPWEP LQLHVDKAVSGKRSKTTLLRALGAQKEAIS PPDAASAAPLRTITADTFRKLFRVYSMFLR GKLKLYTGEACRTGDR

実際には、24, 38, 83番目の太字の3つのN（アスパラギン）残基にはN結合型糖鎖が、126番目の斜体字のS（セリン）残基にはO結合型糖鎖が付加しており、分子量は遙かに大きい。また、糖鎖を除去するとエリスロポエチンの活性はなくなる。さらに7と161番目のC（システイン）残基間と29と33番目のシステイン残基間にはジスルフィド結合が形成されている。

脚注[編集]

^ “ドーピングとの闘いー事例紹介”. 財団法人日本分析センター. 2013年7月25日閲覧。
^ Lee Rodgers (2009年12月15日). “アンチ・ドーピング専門家「選手たちは新型EPOが検出不可能だと間違って信じている」”. cyclingtime.com. 2013年7月25日閲覧。
^ “アームストロング氏、更なる訴訟に直面”. AFP (2013年3月2日). 2013年7月25日閲覧。

外部リンク[編集]

トップアスリートの赤い闇　血液ドーピングなしには勝てない

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UpToDate Contents

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1. 慢性腎疾患における貧血のマネージメントのためのダルベポエチンアルファ darbepoetin alfa for the management of anemia in chronic kidney disease
2. 抗エリスロポエチン抗体による赤芽球癆 pure red cell aplasia due to anti erythropoietin antibodies
3. 慢性腎疾患における貧血：エリスロポエチン製剤を投与した患者でのヘモグロビン／ヘマトクリットの目標値 anemia of chronic kidney disease target hemoglobin hematocrit for patients treated with erythropoietic agents
4. 癌患者での貧血における赤血球生成刺激剤の役割 role of erythropoiesis stimulating agents in the treatment of anemia in patients with cancer
5. エリスロポエチン：皮下投与 erythropoietin subcutaneous administration

Japanese Journal

血液透析患者を対象とした持続型ESA製剤とrHuEPO製剤の hemoglobin variability に与える影響の違いの検討

岩崎学,秋澤忠男
日本透析医学会雑誌 = Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy 44(2), 137-144, 2011-02-28
… もHb-varの発現に影響を与えている可能性を示唆する報告もあるが，結論はまだ得られていない．今回，持続型ESA製剤とrHuEPO製剤のHb-varに与える影響の違いを検討するため，血液透析患者を対象としたエポエチンアルファ（EPO）とDAの無作為化二重盲検比較試験のデータを用いて解析を実施した．Hb-varの明確な定義がないため，過去に提案されている六つの評価方法をHb-varの指標として用いた．その結果，EPO群とDA群でHb- …
NAID 10029406020

エリスロポエチン製剤の皮下注射による痛みの検討組成変更後のエポエチンベータとエポエチンアルファとの比較

吉田祐一
腎と透析 67, 549-552, 2009
NAID 50007282697

20-P3-437 エポエチンアルファとダルベポエチンアルファにおける治療効果の比較検討(薬物療法(その他),来るべき時代への道を拓く)

渡部優,石谷麻里子,関根有貴,神田侑子,松井七奈,久保悠,小財弘己,今田深雪
日本医療薬学会年会講演要旨集 18, 352, 2008-09-01
NAID 110006964380

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

ヒト　エリスロポエチン製剤

販売名

エスポー注射液750

組成

エスポー注射液750は1アンプル(0.5mL)中に下記の成分を含有する。

有効成分

日局エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）：750国際単位

添加物

ポリソルベート80：0.03mg

添加物

L-アルギニン塩酸塩：4.5mg

添加物

リン酸二水素ナトリウム：0.13mg

添加物

等張化剤

添加物

pH調節剤
本剤の有効成分エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）は、チャイニーズハムスター卵巣細胞で生産される。

禁忌

本剤の成分又は他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤に過敏症の患者

効能または効果

透析施行中の腎性貧血
投与初期は、エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）として、通常、成人、1回3,000国際単位を週3回、できるだけ緩徐に静脈内投与する。
貧血改善効果が得られたら、維持量として、通常、成人、1回1,500国際単位を週2〜3回、あるいは1回3,000国際単位を週2回投与する。
貧血改善効果の目標値はヘモグロビン濃度で10g/dL（ヘマトクリット値で30%）前後とする。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、維持量での最高投与量は、1回3,000国際単位、週3回投与とする。
未熟児貧血
通常、エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）として1回200国際単位/kgを週2回皮下投与する。
ただし、未熟児早期貧血期を脱し、ヘモグロビン濃度が10g/dL（ヘマトクリット値で30%）前後で臨床症状が安定したと考えられる場合は投与を中止すること。
なお、貧血症状の程度により適宜増減する。

慎重投与

心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者［本剤投与により血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがあるので観察を十分に行うこと］
高血圧症の患者［本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわれることがある］
薬物過敏症の既往歴のある患者
アレルギー素因のある患者
脳室内出血及び脳実質内出血を有する未熟児［本剤投与により脳内出血を増悪する可能性がある］

重大な副作用

ショック、アナフィラキシー様症状

頻度不明

ショック、アナフィラキシー様症状（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）を起こすことがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

高血圧性脳症、脳出血

頻度不明

急激な血圧上昇により、頭痛・意識障害・痙攣等を示す高血圧性脳症、高血圧性脳出血があらわれる場合があるので、血圧等の推移に十分注意しながら投与すること。

心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞

頻度不明

心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

赤芽球癆

頻度不明

抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、その場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

肝機能障害、黄疸

他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤においてAST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

本剤は赤血球前駆細胞に直接作用し、造血効果を発揮する。

造血作用^22〜24）

本剤をラット、マウス及びイヌ等の正常動物に静脈内投与した場合、用量及び投与回数に依存して顕著な造血効果が認められている。また、部分腎摘出ラット、ゲンタマイシン誘導腎障害ラット及び遺伝性嚢胞腎マウスを用いた腎性貧血モデルで、本剤の静脈内投与により、顕著な貧血改善が認められている。

作用機序^25）,26）

各種造血前駆細胞に対して、本剤のコロニー形成亢進作用を検討した結果、後期赤芽球前駆細胞（CFU-E）由来のコロニー形成を顕著に促進させ、高濃度下では前期赤芽球前駆細胞（BFU-E）由来のコロニー形成を促進させる（in vitro）。
また、腎性貧血患者においてもCFU-E、BFU-E由来のコロニー形成を促進させる。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）
Epoetin Alfa（Genetical Recombination）

本質

本品は、遺伝子組換えヒトエリスロポエチンであり、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される。165個のアミノ酸残基〔C₈₀₉H₁₃₀₁N₂₂₉O₂₄₀S₅；分子量：18,235.70（タンパク質部分）〕からなる糖タンパク質（分子量：約37,000〜42,000）である。

★リンクテーブル★

リンク元	「他に分類されない代謝性医薬品」「epoetin alfa」「エスポー」
関連記事	「エポエチン」「アルファ」

「他に分類されない代謝性医薬品」

Erythropoietin
Available structures
PDB	Ortholog search: PDBe, RCSB
PDBのIDコード一覧
	1BUY, 1CN4, 1EER
識別記号
記号（英語版）	EPO; EP; MVCD2
その他ID	OMIM（英語版）: 133170 MGI（英語版）: 95407 HomoloGene（英語版）: 624 ChEMBL: 5837 GeneCards: EPO Gene
遺伝子オントロジー
分子機能	• erythropoietin receptor binding; • hormone activity; • protein binding; • protein kinase activator activity; • eukaryotic cell surface binding;
細胞の構成要素	• extracellular region; • extracellular space;
生物学的プロセス	• apoptotic process; • signal transduction; • embryo implantation; • aging; • blood circulation; • positive regulation of cell proliferation; • response to salt stress; • negative regulation of sodium ion transport; • peptidyl-serine phosphorylation; • negative regulation of ion transmembrane transporter activity; • response to lipopolysaccharide; • negative regulation of myeloid cell apoptotic process; • response to vitamin A; • cellular response to stress; • response to testosterone stimulus; • positive regulation of tyrosine phosphorylation of Stat5 protein; • hemoglobin biosynthetic process; • negative regulation of apoptotic process; • erythrocyte maturation; • response to estrogen stimulus; • positive regulation of neuron differentiation; • positive regulation of DNA replication; • positive regulation of transcription, DNA-dependent; • positive regulation of Ras protein signal transduction; • response to axon injury; • response to electrical stimulus; • response to hyperoxia; • regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to hypoxia; • response to interleukin-1; • cellular response to hypoxia; • cellular hyperosmotic response;
	出典: Amigo / EGO
RNA発現パターン
	その他参照発現データ
オルソログ
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