UpToDate Contents
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- 1. 骨粗鬆症に対するデノスマブ denosumab for osteoporosis
- 2. 転移性癌患者におけるビスホスホネートおよびデノスマブ bisphosphonates and denosumab in patients with metastatic cancer
- 3. 閉経後の女性における骨粗鬆症のマネージメントの概要 overview of the management of osteoporosis in postmenopausal women
- 4. 進行癌患者における骨吸収抑制薬による薬剤療法のリスク risks of therapy with bone antiresorptive agents in patients with advanced malignancy
- 5. がん患者における薬物関連の顎骨壊死 medication related osteonecrosis of the jaw in patients with cancer
Japanese Journal
- 新薬紹介総説 ヒト型抗RANKL抗体デノスマブ(ランマーク皮下注120mg)の薬理学的特性と臨床試験成績
- 真嶋 修慈,和田 悌司,池田 貢
- 日本薬理学雑誌 = Folia pharmacologica Japonica : くすりとからだ : ファーマコロジカ 140(6), 295-302, 2012-12-00
- NAID 40019498627
- 重要 安全性速報 ランマーク皮下注120mgによる重篤な低カルシウム血症について
- 日本医師会雑誌 141(7), 巻末1-4, 2012-10-00
- NAID 40019432675
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- 2012年1月18日、骨病変治療薬のデノスマブ（商品名ランマーク皮下注120mg）が製造承認を取得した。適応は「多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変」で、用法・用量は「成人、4週間に1回120mg、皮下投与」となっている。
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- ヒト型抗RANKLモノクローナル抗体製剤
販売名
ランマーク皮下注１２０ｍｇ
組成
- 1バイアル中に次の成分を含有
有効成分
- デノスマブ(遺伝子組換え)注) 120mg/1.7mL
注)本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を用いて製造される。
添加物
- D-ソルビトール 78.2mg、氷酢酸、pH調節剤
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)
効能または効果
- 多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変
- 通常、成人にはデノスマブ(遺伝子組換え)として120mgを4週間に1回、皮下投与する。
- 本剤によるグレード3又は4の副作用が発現した場合、グレード1以下に回復するまで休薬を考慮すること(グレードはCTCAEに準じる)。
- 本剤による重篤な低カルシウム血症の発現を軽減するため、血清補正カルシウム値が高値でない限り、毎日少なくともカルシウムとして500mg及び天然型ビタミンＤとして400IUの投与を行うこと(「臨床成績」の項参照)。ただし、腎機能障害患者では、ビタミンＤの活性化が障害されているため、腎機能障害の程度に応じ、ビタミンＤについては活性型ビタミンＤを使用するとともに、カルシウムについては投与の必要性を判断し、投与量を適宜調整すること。
慎重投与
- 低カルシウム血症の患者又は低カルシウム血症を起こすおそれのある患者［低カルシウム血症が発現又は増悪するおそれがある(「重要な基本的注意」の項参照)。］
- ,*重度の腎機能障害のある患者［低カルシウム血症を起こすおそれがある。本剤の第III相臨床試験では、クレアチニンクリアランス値が30mL/min未満の重度腎疾患患者及び透析の必要な末期腎不全患者は対象から除外されており、本剤の使用経験が少ない(「臨床成績」の項参照)。］
重大な副作用
,*低カルシウム血症
(5.8%)
- QT延長、痙攣、テタニー、しびれ、失見当識等の症状を伴う低カルシウム血症があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されている。観察を十分に行い、低カルシウム血症が認められた場合には、カルシウム及びビタミンDの経口投与に加えて、緊急を要する場合には、カルシウムの点滴投与を併用するなど、適切な処置を速やかに行うこと。
顎骨壊死・顎骨骨髄炎
(1.8%)
- 顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
重篤な皮膚感染症
(0.1%)
- 重篤な蜂巣炎等の皮膚感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発赤、腫脹、疼痛、発熱等の症状が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
薬効薬理
- デノスマブは特異的かつ高い親和性でヒトRANKLに結合するヒト型IgG2モノクローナル抗体である。
骨吸収抑制11)
- カニクイザルにデノスマブを単回皮下投与すると、骨吸収マーカーである尿中I型コラーゲン架橋N-テロペプチドが低下した。また、月1回の反復皮下投与により、投与期間中、尿中I型コラーゲン架橋N-テロペプチドの低下が持続した。
骨病変の進展抑制
- デノスマブはマウスのRANKLに結合しないため、マウス骨転移モデルではマウスのRANKLに結合して阻害するOPG-Fc注)をデノスマブの代替12,13)として使用した。乳癌14,15,16)(溶骨性又は溶骨性と造骨性の混合型)、前立腺癌17)及び非小細胞肺癌18)(いずれも溶骨性)のマウス骨転移モデルにOPG-Fcを投与したところ、がんによる骨病変の進展が抑制された。
注)OPG-Fc：免疫グロブリン結晶化フラグメントに結合させたオステオプロテゲリン
作用機序
- RANKLは膜結合型あるいは可溶型として存在し、骨吸収を司る破骨細胞及びその前駆細胞の表面に発現する受容体であるRANK注)を介して破骨細胞の形成、機能及び生存を調節する必須の蛋白質である19)。多発性骨髄腫及び骨転移を有する固形癌の骨病変においては、RANKLによって活性化された破骨細胞が骨破壊の主要な因子である20)。デノスマブはRANK/RANKL経路を阻害し、破骨細胞の活性化を抑制することで骨吸収を抑制し12,13,21)、がんによる骨病変の進展を抑制すると考えられる。
注)RANK：receptor activator for nuclear factor-κB
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- デノスマブ(遺伝子組換え)
Denosumab(Genetical Recombination)
本質
- 遺伝子組換え抗NF-κB活性化受容体リガンド(抗RANKL)ヒトIgG2モノクローナル抗体であり、その軽鎖及び重鎖をコードするcDNAを導入したCHO細胞により産生される。448個のアミノ酸残基からなる重鎖(γ2鎖)2分子及び215個のアミノ酸残基からなる軽鎖(κ鎖)2分子で構成される糖蛋白質である。
分子量
- 約150,000
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