概念

細胞接着に関与するNCAMアイソフォーム

発現細胞

NK細胞

分子量

135-220 kDa

機能

isoform of neural cell-adhesion molecule(NCAM), adhesion molecule

別名

NKH-1

ファミリー

immunoglobulin

臨床関連

多発性骨髄腫

骨髄腫細胞は形質細胞でありながらCD56(+)となる。

PrepTutorEJDIC

certificate of deposit / (また『C.D.』)Civil Defense民間防衛

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/03/26 15:11:54」(JST)

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NCAM（エヌキャム、英: NCAM）。別名は、N-CAM、neural cell adhesion molecule（下記「用語の注意」を参照）。英語の発音^[1]。NCAMは、神経細胞、グリア細胞、骨格筋細胞、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）の細胞表面にある「細胞-細胞接着」を担う細胞接着分子・糖タンパク質である。神経軸索伸長、シナップス可塑性、学習、記憶に機能している。CD56(CD分類）、Leu-19、 NKH1と同一分子で、免疫グロブリンスーパーファミリー(immunoglobulin superfamily, IgSF)^[2]の一員である。

用語の注意[編集]

NCAMの初期の名称であるCAMは、英語圏では混乱しやすい。「CAM」は「cell adhesion molecule（s）」の略称だが、日本語に訳すと「細胞接着分子」である。つまり、「CAM」は普通名詞や集合名詞であって、特定の分子を示す固有名詞ではないとも受けとれる。しかし、最初に命名した研究者が、特定の分子を示す用語に「CAM」を用い、固有名詞として扱った。となると、普通名詞や集合名詞の「細胞接着分子（cell adhesion molecule（s））」はどう書けばいいのだろう？　その後、肝細胞の「細胞接着分子」も見つかり、「CAM」とは別物だとわかり、従来の「CAM」は、神経細胞で発見されたことに因み、「神経系の」（neural）を頭につけて、英語では、「neural cell adhesion molecule」、略してNCAM（N-CAM）と呼ぶようになった。ちなみに、肝細胞の「細胞接着分子」は、「肝臓」（liver）略号をつけてLCAM（L-CAM）と呼んだ。これで一件落着のように思えた。

しかし、「神経系の細胞接着分子（neural cell adhesion molecule（s））」でも、まだ、アプリオリに固有名詞と特定されない。普通名詞や集合名詞の印象もぬぐえない。その後、神経系の「細胞接着分子」が多数見つかるにつれ、用語の使い方が曖昧なまま拡散した。それで、現在、固有名詞として扱うとき、細胞接着分子の研究者は、固有名詞とわかるように「neural cell adhesion molecule(NCAM)」などと書くか、または、「neural cell adhesion molecule」なしに単にNCAM（N-CAM）と書く。とはいえ、無頓着に「neural cell adhesion molecule」と書く近隣分野の研究者は少なからずいる。専門分野が異なる科学者や事情を知らない一般人はもっと無頓着である。それで、現在でも、普通名詞、集合名詞、固有名詞としての用い方が混在している。とはいえ、日本語では、最初から「NCAM」（エヌキャム）としたため、特定の分子を示す固有名詞として扱われ、普通名詞や集合名詞と混同することはない。

発見の歴史的背景[編集]

発生生物学の歴史から入ろう。発生生物学では、数世紀にわたって観察されてきた発生過程の生命現象が、ここ数十年、現象を担うタンパク質と遺伝子が同定され、顕微鏡の発達による微細な形態的観察も合わせ、分子レベルの相互作用で理解されるようになってきた。

1908年、米国・ノースカロライナ大学のウィルソン（HV. Wilson^[3]）は、色の異なる2種類の海綿を1つ1つの細胞までバラバラにしてから混ぜると、同じ色同士の細胞が集塊を作ることを発見した。この現象を細胞選別と呼ぶ。

1955年、米国・ロチェスター大学のドイツ系アメリカ人・ホルトフレーター（Holtfreter）の有名な実験では、黒イモリの予定表皮と白イモリの神経板を、1つ1つの細胞までバラバラにしてから混ぜると、両者は混ざり合って細胞集塊を作るが、細胞集塊の中で1つ1つの細胞は移動し、やがて予定表皮細胞は予定表皮細胞同士、神経板細胞は神経板細胞同士が集まる。つまり、細胞選別の結果、同じ細胞同士を選んで細胞接着する。

発生生物学の材料として、ウニやイモリが多用されていたが、1950年代、ニワトリ、マウス、ヒトなどの動物細胞を用いた細胞培養法が確立されていく。米国・シカゴ大学のイスラエル系米国人・モスコーナ（A.Moscona）が、トリプシンなどのタンパク質分解酵素による細胞解離法を開発し、細胞培養法を確立していく。継代培養（英：subculture)が可能な哺乳類細胞系（cell line）、細胞株（cell strain）、細胞クローン（cell clone）が次々と樹立されていく。

1950年代後半、モスコーナ（A.Moscona）は、高等動物の培養細胞を用いて、細胞を浮遊状態で旋回培養すると、もとの組織に近い細胞の集塊を作ることを発見した^[4]。例えば、肝臓からの細胞浮遊液と腎臓からの細胞浮遊液を混合して旋回培養すると、一度、均一な細胞集塊をつくるが、徐々に、肝臓の細胞は肝臓の細胞同士、腎臓の細胞は腎臓の細胞同士と、同種の細胞同士の集塊を作る。これを細胞選別と呼ぶと前述した。一方、同じ種類の細胞だが、異なる動物種だと、均一の細胞集塊を作る（キメラになっている）。例えば、ニワトリの軟骨形成細胞とマウスの軟骨形成細胞の細胞浮遊液を混合して旋回培養すると、均一な細胞集塊をつくり、時間が経過しても、ニワトリ由来細胞とマウス由来細胞に分離することがない。

この、細胞選別はどのような分子が担っているのだろうか？　細胞分化のカギを握る分子ではないのか？　組織の特性を決める分子ではないのか？　発生における形態形成の主役ではないのか？

動物組織からバラバラにした細胞を旋回培養すると、接着する。この接着を担う細胞接着分子を探究することで、発生生物学の長年のなぞが、1970年代後半以降に解明されていくのである。つまり、最初に発見された「細胞-細胞接着」を担う細胞接着分子が、ここで扱うNCAM（1976年発見）である。数年遅れて、カドヘリン（1983年発見）も発見された。

発見[編集]

1970年代後半、米国・ロックフェラー大学のGM・エデルマンの研究室が、培養細胞系でニワトリの神経網膜の細胞接着を担う分子を探索し、一連の研究を通して、基本的な事項をすべて解明した。以下、GM・エデルマン研究室の成果を書くが、GM・エデルマン研究室以外の研究者も、もちろん、現在の知見に大きく貢献している。

1976年。ニワトリの神経網膜細胞を培養し、タンパク質の限定分解で細胞表面のタンパク質断片を得た。そのポリクローナル抗体が細胞‐細胞接着を阻害したので、抗原を細胞接着分子（cell adhesion molecule）と推定し、CAMと命名した^[5]。

1977年。ニワトリの神経網膜の細胞接着を阻害するポリクローナル抗体の抗原としてCAMを精製した。140kDaのタンパク質だった^[6]^[7]。

1980年。ニワトリの肝細胞の細胞接着を阻害するポリクローナル抗体の抗原として上記のCAMとは別の、68kDaタンパク質を発見した。2つ目のCAMの発見だが、別の分子だから、肝臓(liver)由来にちなみ、L-CAM（のちにカドヘリンと判明）と命名した。上記のCAMは神経（neural）由来だから、N-CAMと改名した^[8]。

こう書くと単純だが、裏事情がある。

1つ目は、研究室の主宰者であるGM・エデルマン教授（Gerald Maurice Edelman、1929年7月1日 - ）である。彼は、上記発見の4年前の1972年、抗体の化学構造に関する研究でノーベル生理学・医学賞を受賞している。つまり、GM・エデルマンは、1960年（31歳）に博士号を取得し、すぐに、抗体の化学構造の解明に取り組み、1966年（35歳）でロックフェラー大学・教授に就任、1969年（40歳）に抗体の化学構造を解明し、1972年、43歳でノーベル賞を受賞した研究者である。若くして華々しい地位・名声・富を得、素晴らしい研究成果を挙げた研究者である。

その研究者が、2つ目のノーベル賞を意識して、ノーベル賞受賞後に、タンパク質化学から神経細胞の生物学へと大きく舵を切ったのである。挑戦した研究テーマ「神経細胞の細胞接着分子」の「神経科学」分野および「細胞接着」分野は、どちらも、成果によってはノーベル賞が出ると予測された。「神経科学」分野は未開の生命科学領域であり、「細胞接着」分野は、上記「発見の歴史的背景」で説明したように、発生生物学で数十年来懸案の問題があり、それを分子レベルで解明できそうだったからだ。また、当然、研究室員に、質の高い研究成果を要求しただろう。

2つ目は、研究手法である。ポリクローナル抗体で新しいタンパク質を発見するのは、考え方は簡単だが、多大な人手と研究費が必要とされ、力でねじ伏せる実験方法だ。通常は余り用いられない。ノーベル賞を受賞した研究室、それも抗体の研究で受賞した研究室だからできたことだろう。

とはいえ、GM・エデルマン研究室でも、数年後だったら、ポリクローナル抗体は使わなかっただろう。モノクローナル抗体を使ったはずだ。事実、数年遅れで発見されたカドヘリン（1983年発見）では、モノクローナル抗体を使った研究が最初からされた。

1970年代、ドイツのジョルジュ・J・F・ケーラーとアルゼンチン生まれのセーサル・ミルスタインがモノクローナル抗体の作製法を開発し、1984年、この開発でノーベル生理学・医学賞を受賞したが、GM・エデルマンがNCAMを発見した1970年代は、世界の先端的研究室でもノクローナル抗体作製技術を知らなかったのだ。1980年代初期なら普及していた。GM・エデルマンにとって不運なことは、ターゲットの設定・始動が数年早すぎたのである。超優秀な研究者でも、知る由もない時代の流れである。そう、「0.2歩先を進める」のが時代に受け入れられる生命科学だが、「一歩先」だったのだ。

構造[編集]

図 NCAMのドメイン構造

1984年、GM・エデルマン研究室は、NCAMのcDNAクローン分離に成功した^[9]。しかし、この時、塩基配列を発表できていない。

1987年になって、GM・エデルマン研究室は、ようやく、cDNA塩基配列を発表した^[10]。

現在、NCAMは免疫グロブリンスーパーファミリー(immunoglobulin superfamily, IgSF)^[2]の一員であることがわかっている。27種の選択的スプライシングされたmRNAがあり、多様なアイソフォームがある糖タンパク質である^[11] 。

以下は、図「NCAMのドメイン構造」と対応されたい。基本的なドメイン構造は以下の通りだ。

細胞外にN末端があり、ついで、免疫グロブリン (Ig)様繰返し構造（モジュール：小単位）が5つある免疫グロブリン様ドメイン（Igドメイン）となる。このIgドメインが細胞間の接着や認識を行なう部分で、同親性（ホモフィリック、同じものに親和性が高い）の細胞接着を担う。
ついで、フィブロネクチンIII型様ドメイン（FNIIIドメイン）がつづく。このドメインには、フィブロネクチンIII型様繰返しモジュールが2つ（または1つ）ある。細胞内シグナル伝達を担い神経軸索の伸長を促す。
ついで、膜貫通ドメインあるいはGPIアンカー構造となる。
そして、細胞質ドメインにいたり、C末端で終わる。

図「NCAMのドメイン構造」に、溶性NCAMと、脳に存在する代表的な3つのアイソフォームを示すが、ポイントは、細胞質ドメインが異なる点である。

NCAM-180kDa (細胞質ドメインが長い)
NCAM-140kDa (細胞質ドメインが短い)
NCAM-120kDa (GPIアンカー)
溶性NCAM

3番目のアイソフォーム「NCAM-120kDa」のGPIは、グリコシルホスファチジルイノシトール（glycosylphosphatidyl inositol）の略で、NCAM-120kDaは、この部分の共有結合で細胞膜に結合している。

4番目のアイソフォーム「溶性NCAM」は、細胞膜結合ドメインが欠けており、細胞膜上になく、細胞から分泌される溶性NCAM（soluble NCAM）である。

MSDドメイン：2つあるフィブロネクチンIII型様繰返しモジュールの間に、1987年、37（35？）アミノ酸からなる筋肉細胞に特異的に発現するエキソンが見つかり、MSD (Muscle Specific Domain)ドメインと命名された。脳や神経には発現されない筋肉型のアイソフォームで、分子量が少し大きいNCAM-125、 NCAM-145、NCAM-185をもたらす^[12] 。MSDドメインはO-結合型グリコシル化(糖鎖付加)サイトがあり、筋芽細胞の細胞融合を促進する^[13]。

VASEエキソン：Igドメインの4番目のIgIVモジュールに、1990年、選択的スプライシングを受ける細胞外の30塩基対のエキソンが発見され、VASE (VAriable domain Spliced Exon) エキソンと命名された^[13] 。細胞選別では、VASEエキソンがある分子を発現する細胞同士、あるいは、VASEエキソンがない分子を発現する細胞同士が同親性（ホモフィリック、同じものに親和性が高い）の接着をする^[14]

Igドメインの5番目のIgVモジュールに、翻訳後修飾として、ポリシアル酸（polysialic acid、PSA)の付加が起こるというグリコフォーム（glycoforms）がある。ポリシアル酸が付加すると、同親性の細胞接着能は低下し、細胞移動やがん細胞の浸潤が抑制される。ポリシアル酸は記憶や学習に重要で、酵素・エンドニューラニミダーゼ（endoneuraminidase、EndoN) でポリシアル酸を除去すると、シナプスの伝達効率が増加する長期増強（long-term potentiation:LTP)を駄目にし、シナプスの伝達効率を低下する長期抑圧（long-term depression:LTD）も駄目にする^[15]^[16]^[17]。

遺伝子ノックアウト[編集]

NCAM遺伝子を人為的に欠損（ノックアウト）させたマウスを作ると、致死ではなく、成体まで成長し生殖能をもっていた。ただし、脳重量が10％少なく、嗅球の大きさが2/3で、空間学習能、記憶、運動に欠陥があった。分子レベルの仕組みを探ると、脳や神経筋接合部^[18]のシナプスの神経伝達物質の放出と回収が遅くなっていた^[19]^[20]。

細胞接着[編集]

細胞-細胞を担う細胞接着分子の別のグル-プにカドヘリンがあるが、カドヘリンの細胞接着はCa^＋＋に依存する。一方、ここで扱うNCAMを代表とする免疫グロブリンスーパーファミリー(immunoglobulin superfamily)はCa^＋＋に依存しない^[21]。Ca^＋＋があってもなくても接着する。

NCAMは、同親性（ホモフィリック、同じものに親和性が高い）の細胞接着分子である。相手の細胞の細胞表面（トランス結合）の同じNCAMと結合する。あるいは、1つの細胞の同じNCAM同士とも結合する（シス結合）。

トランス結合では、IgドメインのIgIとIgIIが逆平行で結合する。シス結合では、IgIとIgII、IgIとIgIIIが結合する。シス結合が起こることで1つの細胞の細胞表面にNCAMの集団が形成される。

応用・医薬品[編集]

がんの診断・・・病理解剖の分野で病理医は、CD56（NCAM）の抗体を用いた免疫組織化学で、がんの診断をする^[22]。
- 正常・・・染色されたら正常なのは、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）、活性化 T細胞、脳、小脳、神経内分泌細胞。
- がん・・・染色されたらがんなのは、多発性骨髄腫, 骨髄性白血病, 神経内分泌腫瘍、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、神経芽腫、悪性リンパ腫,、膵腺房細胞癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、小細胞肺癌、ユーイング肉腫。
抗がん剤・・・NCAMは正常組織に発現しているが、強く発現しているがん組織では、NCAM抗体の抗がん剤が開発されている。NCAM抗体に細胞毒のメイタンシン（maytansine）DM1を組み込んだhuN901-DM1が、米国・マサチューセッツ州のイミューノゲン（ImmunoGen）社で小細胞肺がんの治療薬として開発された。2007年、第II相の臨床研究では、副作用が許容でき治療に有望に思えた^[23]。しかし、2013年8月、イミューノゲン社のサイトでIMGN901（huN901-DM1）を見ても、第II相のままで認可された治療薬になっていない。
抗がん剤・・・NCAMを用いたドラッグデリバリーシステム抗がん剤が開発されている。テルアビブ大学のEla Markovskyの2012年の講演（動画）を引用する[4]^[24]。
頭が良くなる薬・・・NCAMは脳の記憶や学習に関係している。NCAMのミメティックス（模倣薬)として、IgIIモジュールとIgIIIモジュールに結合するデカペプチド(DVRRGIKKTD、10アミノ酸）が2010年に合成され、プラネキシン（plannexin）と命名された。海馬神経の初代細胞の神経軸索を伸長し、ラットの空間認識を増強した^[25]。開発されれば、いわば記憶増強薬でもある。ヒトにはまだ適用されていない。

脚注・引用文献[編集]

^ NCAMの英語の発音
^ ^a ^b 免疫グロブリンスーパーファミリー(immunoglobulin superfamily) - 脳科学辞典
^ HV. Wilson
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全体の参考文献[編集]

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外部リンク[編集]

Neural Cell Adhesion Molecule - the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
免疫グロブリンスーパーファミリー - 脳科学辞典
細胞接着分子 - 脳科学辞典
カドヘリン - 脳科学辞典
NCAM1 Orthologs | Cell Migration Knowledgebase　（英語）2013年8月16日閲覧
Immunoglobulin (Ig) superfamily - MBInfo - A Modular Approach to Cellular Functions　（英語）2013年8月18日閲覧
講演タイトル　「Targeting cancer stem cells with NCAM-assisted delivery of nano-scaled polymer therapeutics」 - YouTube　動画（英語）19分43秒。テルアビブ大学のEla Markovskyの2012年の講演　2013年8月16日閲覧

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Neural Cell Adhesion Molecule (NCAM, also the cluster of differentiation CD56) is a homophilic binding glycoprotein expressed on the surface of neurons, glia, skeletal muscle and natural killer cells. NCAM has been implicated as having a role in cell–cell adhesion,^[1] neurite outgrowth, synaptic plasticity, and learning and memory.

Forms, domains and homophilic binding[edit]

NCAM is a glycoprotein of Immunoglobulin(Ig)superfamily. At least 27 alternatively spliced NCAM mRNAs are produced, giving a wide diversity of NCAM isoforms.^[2] The three main isoforms of NCAM vary only in their cytoplasmic domain:

NCAM-120kDa (GPI anchored)
NCAM-140kDa (short cytoplasmic domain)
NCAM-180kDa (long cytoplasmic domain)

The extracellular domain of NCAM consists of five immunoglobulin-like (Ig) domains followed by two fibronectin type III (FNIII) domains. The different domains of NCAM have been shown to have different roles, with the Ig domains being involved in homophilic binding to NCAM, and the FNIII domains being involved signaling leading to neurite outgrowth.

Homophilic binding occurs between NCAM molecules on opposing surfaces (trans-) and NCAM molecules on the same surface (cis-)1. There is much controversy as to how exactly NCAM homophilic binding is arranged both in trans- and cis-. Current models suggest trans- homophilic binding occurs between two NCAM molecules binding antiparallel between all five Ig domains or just IgI and IgII. cis- homophilic binding is thought to occur by interactions between both IgI and IgII, and IgI and IgIII, forming a higher order NCAM multimer. Both cis- and trans- NCAM homophilic binding have been shown to be important in NCAM “activation” leading to neurite outgrowth.

Minor exons[edit]

Another layer of complexity is created by the insertion of other "minor" exons in the NCAM transcript. The two most notable are:

the VASE (VAriable domain Spliced Exon) exon which is thought to correlate with an inhibition of the neurite outgrowth promoting properties of NCAM.
the MSD (Muscle Specific Domain), which is thought to play a positive role in myoblast fusion.^[3] In skeletal muscle it is found in all three NCAM isoforms, increasing their MW, giving NCAM-125, NCAM-145, and NCAM-185 isoforms, but is most commonly found in the NCAM-125 isoform.^[3]

Posttranslational modification[edit]

NCAM exhibits glycoforms as it can be posttranslationally modified by the addition of polysialic acid (PSA) to the fifth Ig domain, which is thought to abrogate its homophilic binding properties and can lead to reduced cell adhesion important in cell migration and invasion. PSA has been shown to be critical in learning and memory. Removal of PSA from NCAM by the enzyme endoneuraminidase (EndoN) has been shown to abolish long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD).^[4]^[5]^[6]

Function[edit]

NCAM is thought to signal to induce neurite outgrowth via the Fibroblast growth factor receptor (FGFR) and act upon the p59Fyn signaling pathway.

Pathology[edit]

In anatomic pathology, pathologists make use of CD56 immunohistochemistry to recognize certain tumors.

Normal cells that stain positively for CD56 include NK cells, activated T cells, the brain and cerebellum, and neuroendocrine tissues.

Tumors that are CD56-positive are myeloma, myeloid leukemia, neuroendocrine tumors, Wilms' tumor, neuroblastoma, NK/T cell lymphomas, pancreatic acinar cell carcinoma, pheochromocytoma, paraganglioma, small cell lung carcinoma, and the Ewing's Sarcoma Family of Tumors.

Anti-NCAM therapy[edit]

NCAM has been used as a target molecule for experimental antibody-based immunotherapy. Successful radioimmunolocalisation of metastases was demonstrated after giving injections of NCAM-binding 123J-UJ13a or 131J-UJ13a radioimmunoconjugates to children with neuroblastoma. Patients with small cell lung cancer were treated with the anti-NCAM immunotoxine huN901-DM1 in two different clinical studies, revealing acceptable toxicity and signs of clinical response.^[7]

References[edit]

^ Pathology Outlines
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External links[edit]

Neural Cell Adhesion Molecule at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

UpToDate Contents

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1. ナチュラルキラー（NK）細胞大顆粒リンパ球性白血病 natural killer nk cell large granular lymphocyte leukemia
2. 小細胞肺癌の病理および病期分類 pathobiology and staging of small cell carcinoma of the lung
3. 胸腺神経内分泌（カルチノイド）腫瘍 thymic neuroendocrine carcinoid tumors
4. NK細胞欠損症候群：臨床症状および診断 nk cell deficiency syndromes clinical manifestations and diagnosis
5. 子宮頸部の小細胞神経内分泌癌 small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix

English Journal

Human T Cell Priming Assay: Depletion of Peripheral Blood Lymphocytes in CD25(+) Cells Improves the In Vitro Detection of Weak Allergen-Specific T Cells.

Vocanson M, Achachi A, Mutez V, Cluzel-Tailhardat M, Varlet BL, Rozières A, Fournier P, Nicolas JF.SourceCIRI - International Center for Infectiology Research, Inserm, U1111, Université Lyon 1, 21 Avenue Tony Garnier, 69007, Lyon, France, marc.vocanson@inserm.fr.
EXS.EXS.2014;104:89-100. doi: 10.1007/978-3-0348-0726-5_7.
To develop an in vitro assay that recapitulates the key event of allergic contact dermatitis (ACD), that is the priming of effector T cells by hapten-presenting dendritic cells, and then allows for the sensitive detection of chemical allergens represents a major challenge. Classical human T cell pri
PMID 24214620

CLTC-ALK fusion as a primary event in congenital blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm.

Tokuda K, Eguchi-Ishimae M, Yagi C, Kawabe M, Moritani K, Niiya T, Tauchi H, Ishii E, Eguchi M.SourceDepartment of Pediatrics, Ehime University Graduate School of Medicine, Toon, Ehime, Japan.
Genes, chromosomes & cancer.Genes Chromosomes Cancer.2014 Jan;53(1):78-89. doi: 10.1002/gcc.22119. Epub 2013 Oct 21.
Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) is a subtype of acute myeloid leukemia, affecting mainly the elderly. It is thought to be derived from plasmacytoid dendritic cell precursors, which frequently present as cutaneous lesions. We have made a detailed analysis of an infant with BPDCN,
PMID 24142740

Predictive factors for rapid neutrophil and platelet engraftment after allogenic peripheral blood stem cell transplantation in patients with acute leukemia.

Lee HS, Park LC, Lee EM, Shin SH, Kim YS, Moon JH, Lee WS, Shin HJ, Kim MH, Ye BJ, Chung JS.SourceDepartment of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, Busan, South Korea.
Annals of hematology.Ann Hematol.2013 Dec;92(12):1685-93. doi: 10.1007/s00277-013-1847-5. Epub 2013 Jul 30.
The aim of this study was to investigate predictive factors for rapid engraftment after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation (alloPBSCT) in patients with acute leukemia. Two hundred sixty-two patients receiving alloPBSCT were analyzed. Subset analyses of donor stem cells were conduc
PMID 23896629

Immunophenotype of myxopapillary ependymomas.

Lamzabi I, Arvanitis LD, Reddy VB, Bitterman P, Gattuso P.SourceDepartment of Pathology, Rush University Medical Center, Chicago, IL.
Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM / official publication of the Society for Applied Immunohistochemistry.Appl Immunohistochem Mol Morphol.2013 Dec;21(6):485-9. doi: 10.1097/PAI.0b013e318283980a.
Myxopapillary ependymoma (MPE) is a slow-growing tumor occurring almost exclusively in the region of conus medullaris, cauda equina, and filum terminale. On microscopic examination, some of these tumors show solid sheets of cells with an epithelioid morphology mimicking a metastatic carcinoma. Sever
PMID 23455181

Japanese Journal

Adenoendocrine cell carcinoma of the extrahepatic bile duct: a case report and review of the literature

Masui Toshihiko,Doi Ryuichiro,Kawaguchi Yoshiya,Iwanaga Yasuhiro,Ito Tatsuo,Koizumi Masayuki,Uemoto Shinji
Clinical Journal of Gastroenterology 4(3), 174-178, 2011-06
… Immunohistochemical analysis showed positive staining for CD56, following the diagnosis of adenoendocrine cell carcinoma. …
NAID 120003307888

Blastic NK-cell lymphomaの一例

新保敬,屋代いづみ,堀内裕次 [他]
臨床検査栃木 6(2), 34-38, 2011
NAID 40018845944

症例報告 Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasmの1例

中川倫代,藤野裕美,赤坂俊英 [他]
臨床皮膚科 65(3), 240-244, 2011-03
NAID 40018730395

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★リンクテーブル★

リンク元	「多発性骨髄腫」「リンパ球」「ナチュラルキラー細胞」「表面抗原分類」「神経内分泌腫瘍」
関連記事	「CD5」「CD」

「多発性骨髄腫」

Neural cell adhesion molecule 1
	; PDB rendering based on 1epf.
Available structures
PDB	Ortholog search: PDBe, RCSB
List of PDB id codes
	2E3V, 2HAZ, 2VKW, 2VKX, 3MTR
Identifiers
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Gene Ontology
Molecular function	• protein binding; • GPI anchor binding;
Cellular component	• Golgi membrane; • extracellular region; • plasma membrane; • external side of plasma membrane; • cell surface; • integral to membrane; • axon; • growth cone; • anchored to membrane; • neuronal cell body;
Biological process	• regulation of exocyst assembly; • cell adhesion; • axon guidance; • cytokine-mediated signaling pathway; • homotypic cell-cell adhesion; • positive regulation of calcium-mediated signaling; • interferon-gamma-mediated signaling pathway;
	Sources: Amigo / QuickGO
RNA expression pattern
	More reference expression data
Orthologs
	This box: view; talk; edit;

NCAM 1
	; PDB rendering based on 1epf.
Available structures
PDB	Ortholog search: PDBe, RCSB
PDBのIDコード一覧
	2E3V, 2HAZ, 2VKW, 2VKX, 3MTR
識別記号
記号（英語版）	NCAM1; CD56; MSK39; NCAM
その他ID	OMIM（英語版）: 116930 MGI（英語版）: 97281 HomoloGene（英語版）: 40754 GeneCards: NCAM1 Gene
EC番号	2.7.11.1
遺伝子オントロジー
分子機能	• protein binding; • GPI anchor binding;
細胞の構成要素	• Golgi membrane; • extracellular region; • plasma membrane; • external side of plasma membrane; • cell surface; • integral to membrane; • axon; • growth cone; • anchored to membrane; • neuronal cell body;
生物学的プロセス	• regulation of exocyst assembly; • cell adhesion; • axon guidance; • cytokine-mediated signaling pathway; • homotypic cell-cell adhesion; • positive regulation of calcium-mediated signaling; • interferon-gamma-mediated signaling pathway;
	出典: Amigo / EGO
RNA発現パターン
	その他参照発現データ
オルソログ
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　　[★]

英: multiple myeloma, MM
同: 形質細胞性骨髄腫、plasma cell myeloma、カーラー病 Kahler disease、カーラー-ボゾーロ症候群 Kahler-Bozzolo syndrome
関: 単クローン性免疫グロブリン血症

first aid step1 2006 p.219,296

概念

免疫グロブリン産生細胞である形質細胞が腫瘍化し、骨髄を主体として増殖する疾患

病因

腫瘍細胞の増殖と生存：形質細胞と骨髄間質細胞の産生するIL-6の作用による (APT.77)
遺伝子、染色体：t(4;15), which jyxtaposes the IgH locus with fibroblast growth factor receptor 3(FGFR3) gene

疫学

罹患率：10万人に対して約2人
60歳以上の高齢者に多い。50-60歳でピーク

病変形成＆病理

骨融解：骨髄腫細胞がosteoclast-activating factor(OAF)を分泌することによる　→　punched out defect
骨髄：異常形質細胞の増加

症候

全身倦怠、貧血　←　貧血による症状
腰痛
(進行した例)

病的骨折や骨融解(骨融解像)などの骨病変　→腰痛・背部痛、高カルシウム血症
腎機能障害：蛋白尿

易感染性

骨病変 (WCH.2561)

骨病変は少なくとも70%の患者に見られ、精度の高い検査方法では殆どの患者で発病変が見いだされる。四肢が冒されるかもしれないが、もっとも頻度が高いのは脊柱である。動きや体重の加重により痛みが増悪するのが特徴である。

椎体圧迫骨折や腫瘤により脊椎圧迫症状をきたしうる　→　対麻痺、膀胱直腸症状

腰痛 (WCH.2561)

5-10%の患者で背中痛を訴える。この痛みは動きと関連しており、咳、くしゃみ、体重の加重によって悪化する。患者は堅苦しく歩き、検査台やx線の台の乗り降りをするのが非常に困難である。

合併症

アミロイドーシスを合併することがある

検査

血算

赤血球：中程度の正球性赤血球貧血
ときに、白血球減少・血小板減少

血液生化学

血清総蛋白量：増加
アルブミン：減少
γグロブリン(=免疫グロブリン)↑
血清蛋白分画Mスパイク出現

腫瘍化した形質細胞(骨髄腫細胞)がIgG、IgA、IgD、IgEを産生 (IgMを単クローン性に産生する場合は別の病名がつく。)

CRP：陰性

Ca：上昇　→　高カルシウム血症　(骨融解)
ALP：上昇　(骨融解)

血液塗沫標本

赤血球の連銭形成：M蛋白(γグロブリンは正に帯電。Mタンパクもおそらく正に帯電)
骨髄腫細胞は稀　→　多数なら形質細胞性白血病

免疫グロブリン

正常な免疫グロブリン：低下　→　易感染性(ex. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli)
Mタンパクとして増殖してるγグロプリンの頻度：IgG(50-60%) > IgA > Bence-Jones protein

骨髄検査

細胞表面抗原

CD38(+), CD56(+), CD19(-)。(⇔正常な形質細胞：CD56(-), CD19(+)
多発性骨髄腫においてCD56(+)は70%、CD56(-)は30%

骨髄穿刺

異型性の形質細胞が有核細胞の10％以上認められ，細胞表面抗原検査にて単クローン性形質細胞と同定されることによりなされる。

骨髄内で形質細胞が単クローン性に増加

→血清中に単クローン性免疫グロブリン↑(=M蛋白)

尿中に免疫グロブリンのL鎖(κ,λ鎖)出現

ベンス・ジョーンズタンパク質

血清蛋白電気泳動

ガンマグロブリン分画に急峻なピーク(M-peak)

[show details]

尿検査

Bence Jonesタンパク(BJP)が出現

単純X写真

頭部：頭蓋骨の打ち抜き像 punched-out lesion
腰部：脊椎の圧迫骨折

[show details]

骨シンチグラム

陰性(骨形成反応がないため)

診断

診断基準(2003年)

Mタンパク + (高カルシウム血症 + 腎機能障害 + 貧血 + 骨病変) CRAB(calcium, renal insufficiency, anemia, bone lesion)

病期

参考3 YN.G-68

International staging system, ISSが未知いられる。
血清アルブミンとβ2ミクログロブリンの値で予後を予測する者である。

β2ミクログロブリン (mg/L)	5.5	Stage III
		Stage II
	3.5		Stage I
	0
		0	3.5
		アルブミン(g/dL)

Stage I：アルブミン3.5g/dl以上、β2ミクログロブリン3.5mg/L未満
Stage II： Stage I ～ Stage III
Stage III： β2ミクログロブリン5.5以上

Stage別平均余命：I 62ヶ月、II 44ヶ月、III 29ヶ月

治療

(参考1)

治療方針：初期治療、維持療法、再発・難反応期治療がある。
初期治療：

化学療法：MP療法と多剤併用療法があるが、後者は奏効率は高いが生存期間延長効果がないため、一般的にはMP療法を行う。化学療法のみで治癒は困難であり、プラトー(臓器障害を認めない状態が3ヶ月以上持続)に達した後に維持療法を行う。

骨髄移植適応無し

骨髄移植適応有り

VAD療法(ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン)
デキサメタゾン大量療法：デキサメタゾン

自己末梢血幹細胞移植

維持療法：

インターフェロン：無事象生存期間、全生存期間の中央値はそれぞれ6ヶ月、7ヶ月の延長効果があったが、副作用を考慮し必ずしも推奨されない。
プレドニゾロン：50mg投与隔日投与でで有効性が認められたが、副作用の発現リスクが高くなるため日本ではあまり行われていない。

再発・難反応例：

サリドマイド(認可？？)：単剤で30%、デキサメタゾンとの併用で40-50％、化学療法との併用では50-60％の奏効率が報告されている。
ボルテゾミブ(認可？？)：デキサメタゾンとの併用が推奨されている。副作用は末梢神経障害、血小板減少。
レナリドマイド(認可？？)：サリドマイド誘導体。サリドマイドに比べて効果は高く、末梢神経障害、消化器症状、神経症状、DVT等の副作用が軽い。

支持療法

骨病変：

放射線療法：20Gyの少量で効果が出現
ビスホスホネート製剤：クロドロネート、パミドロネート、ゾレドロネートの使用が推奨されている。
鎮痛：WHOの癌疼痛治療法に応じて

高カルシウム血症：

口渇・意識障害など明らかな臨床症状：生理食塩水＋ビスホスホネート点滴静注。ステロイドやカルシトニンを併用すると有効な場合もある。
腎障害：M蛋白による尿細管の障害、高カルシウム血症、高尿酸血症、アミロイドーシス、尿路感染症、骨髄腫細胞浸潤などで腎障害をきたす。輸液、アシドーシス補正、電解質補正、血液透析。腎障害がある場合の化学療法には腎障害の少ないVAD療法()かデキサメタゾン大量療法が推奨される。

過粘稠度症候群：

血漿交換療法、ダブル濾過法、段階濾過法

アミロイドーシス：

心臓、腎臓、消化管、舌等の臓器に沈着し、臓器障害をきたす。約30%の症例にみられるが、有償状は10%未満。予後を規定する心機能をモニターするため、心エコーでフォローする。アミロイドーシス自体に対する有効な治療はなく、原疾患の治療を早くすることが必要である。

参考

1. 多発性骨髄腫の治療 - がん情報サービス

http://ganjoho.jp/public/cancer/data/myeloma_therapy.html

2. [charged] 多発性骨髄腫の臨床的特徴、検査所見、および診断 - uptodate [1]
3. [charged] 多発性骨髄腫における病期分類および予後研究 - uptodate [2]

国試

105I072、104A033

「リンパ球」

　　[★]

英: lymphocyte (Z)
同: リンパ細胞、免疫細胞 immunocytes

白血球の一種で、無顆粒球に分類される。
末梢血に白血球が4000-9000 /μl存在するとすれば、リンパ球の存在比は26-46.6 %といわれているので、リンパ球は1040-4194 /μl存在。(IMD)

種類

細胞膜上に発現しているリガンド？ (2007前期生理学授業プリント)

	αβTCR	TCR	Ig	CD3	CD4	CD8	CD16	CD56
T細胞	○			○
Tc細胞		○		○		○
Th細胞		○		○	○
B細胞			○
NK細胞							○	○

成長とリンパ球・好中球数(PED.703)

リンパ球数は生後1ヶ月以降に増加して6ヶ月～1年でピークとなり、以降減少して成人と同程度となる。
これに対して好中球は生下時にピークとなり、以降減少して成人と同程度となる。
生後一ヶ月までは好中球優位であり、1ヶ月～2-6歳まではリンパ球優位となり、以降好中球優位となる。

「ナチュラルキラー細胞」

　　[★]

英: natural killer cell, NK cell
同: NK細胞
関: 単球、自然免疫、LAK細胞、ナチュラルキラー細胞活性、natural killer

概念

自然免疫

リンパ球の5-10%を占めるらしい。

Large granular lymphocytes(LGLs) or NK cells account for 5-10% of periphral blood plymphocytes.(HAR.2024)

大型のアズール好性顆粒を有する(SMB.41)

単球と共に自然免疫に関与
ウイルス感染細胞やガン細胞を傷害する細胞で、T細胞に特異的なマーカをもたずに直接標的細胞を攻撃する (人間の正常構造と機能 VIIA血管・免疫 p.29)

抗体依存性細胞毒性(ADCC)

II型アレルギーにかかわる

分子細胞学的な定義

大顆粒リンパ球の形状(15μm以上の大リンパ球。アズール顆粒を3つ以上有する)
CD56(+), sCD3(-), TCR再構成(-), 胚細胞型
MHC非拘束性のキラー活性を有する

機能

自然免疫

activation signalにより、IFN-γの放出や顆粒(パーフォリン、グランザイム)を放出する(IMM.96)

ADCC

IgGのFc部を結合し、顆粒を放出する(IMM.96)

分子マーカー

CD16：IgGのFc部に対するレセプター
CD56：NCAM-I
NK1.1(NKRP-1 = CD161)

~

CD8：IL-2に反応してNK細胞が増殖
CD57：多くの細胞表面で発現

ケモカイン

リガンド	作用	産生
IL-12	NK細胞活性化	INF-γ
IL-18	Th1分化促進	INF-γ

IL-12,IL-18により活性化され、IFN-γを産生

IL-2により活性化し、細胞障害能が高まる (SPU.65)

受容体

NIR

MHC class Iを認識して攻撃を抑制。MHC class Iが少ないと抑制が外れる(IMM.96)

NKR

「表面抗原分類」

　　[★]

英: cluster of differentiation, CD

細胞の表面抗原を認識する抗体を整理した分類

Bリンパ球 CD10,CD19,CD20

Tリンパ球 CD2,CD3,CD5,CD7

幹細胞 CD34

顆粒球 CD13,CD33

単球 CD14：LPSをリガンドとし、Toll-like receptorと共役して細胞内シグナルを伝達する分子。

巨核球 CD41(GpIIb),CD42(GpIb)

NK細胞：CD16(IgGのFc部に対する受容体)、CD56(NCAM-I)

CD1	CD21	CD41	CD61	CD81
CD2	CD22	CD42	CD62	CD82
CD3	CD23	CD43	CD63	CD83
CD4	CD24	CD44	CD64	CD84
CD5	CD25	CD45	CD65	CD85
CD6	CD26	CD46	CD66	CD86
CD7	CD27	CD47	CD67	CD87
CD8	CD28	CD48	CD68	CD88
CD9	CD29	CD49	CD69	CD89
CD10	CD30	CD50	CD70	CD90
CD11	CD31	CD51	CD71	CD91
CD12	CD32	CD52	CD72	CD92
CD13	CD33	CD53	CD73	CD93
CD14	CD34	CD54	CD74	CD94
CD15	CD35	CD55	CD75	CD95
CD16	CD36	CD56	CD76	CD96
CD17	CD37	CD57	CD77	CD97
CD18	CD38	CD58	CD78	CD98
CD19	CD39	CD59	CD79	CD99
CD20	CD40	CD60	CD80	CD100

「神経内分泌腫瘍」

　　[★]

英: neuroendocrine tumor NET
関: 肺神経内分泌腫瘍、神経内分泌細胞

神経内分泌細胞由来の腫瘍である。
神経内分泌細胞は全身に分布し、膵臓、下垂体、甲状腺、福甲状腺、副腎、消化管、胸腺、肺などに存在する。
神経内分泌細胞のマーカーはクロモグラニンA、シナプロフィジンであるため、病理標本ではこれに対する抗体を用いて蛍光抗体法により染色する。
神経内分泌腫瘍は以前はカルチノイドと名付けられていたが、現在では悪性腫瘍として認識されている。

膵臓に認められる神経内分泌腫瘍は膵神経内分泌腫瘍 pNETと呼ばれる。

免疫組織化学

クロモグラニンA、シナプトフィジン、CD56の発現が認められる。

検査

ソマトスタチン受容体シンチグラフィー：多くのNETにはソマトスタチン受容体2(somatostatin receptor2 SSTR2が発現しているので、NETの局在診断、遠隔転移の検索、治療効果判定で活用されることが期待される。(日本内科学会雑誌 2017年 Vol．106No．3)

参考

神経内分泌腫瘍　エルゼビア・ジャパン株式会社 2009年1月スタート

http://www.netlinks.jp

「CD5」

　　[★]

同: Leucine-1

発現細胞

胸腺細胞、T細胞、B細胞のサブセット (IMM)
胸腺細胞、T細胞、NK細胞、B₁(B細胞のsubpopulation) (WCH.31)
成熟T細胞、胸腺細胞、一部のB細胞(CD5陽性B細胞(B-1細胞)。脾臓等、異所由来(骨髄非依存性)のB細胞) (資料1)
B細胞性白血病・リンパ腫(資料1)

分子量

67kDa

別名

T1, Ly1

機能

CD5に対するモノクローナル抗体を作用させると、細胞内のチロシンのリン酸化が起こり、T細胞が活性化する。ただし、抑制的に作用する経路にも作用するかもしれない(WCH.31)

T細胞はnaive CD4 T cellで発現しており、この細胞のマーカーとなる(IMM.315)

CD5⁺ B細胞は自己抗体を産生する(WCH.31)
CD72はCD5にたいするcounter-receptorである(WCH.31)

臨床関連

B-CLLの多くの症例で発現している。 (WCH.31)
関節リウマチでCD5⁺ B細胞が増加する (WCH.31)
白血病/リンパ腫の中でCD5 positiveになるのは、慢性リンパ性白血病とマントル細胞リンパ腫だけ(HIM.693, 慢性リンパ性白血病#細胞表面マーカー WCH.2438)

参考

1. SRL

http://www.srl.info/srlinfo/kensa_ref_CD/KENSA/SRL5039.htm

2. beckman

http://www.bc-cytometry.com/Data/db_search/CD005.htm

3. wiki en

http://en.wikipedia.org/wiki/CD5_(protein)

「CD」

　　[★]

[1] NCAMの英語の発音

[IgSF-2] 免疫グロブリンスーパーファミリー(immunoglobulin superfamily) - 脳科学辞典

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[24] テルアビブ大学のEla Markovskyの2012年の講演。講演タイトル「Targeting cancer stem cells with NCAM-assisted delivery of nano-scaled polymer therapeutics」 - YouTube[1]　動画（英語）19分43秒　2013年8月16日閲覧

[25] Kraev I, Henneberger C, Rossetti C, Conboy L, Kohler LB, Fantin M, Jennings A, Venero C, Popov V, Rusakov D, Stewart MG, Bock E, Berezin V, Sandi C (Aug 2011). “A peptide mimetic targeting trans-homophilic NCAM binding sites promotes spatial learning and neural plasticity in the hippocampus”. PLoS One 6 (8): e23433. doi:10.1371/journal.pone.0023433. PMID 21887252.

[1] Pathology Outlines

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[4] Becker, C. G., Artola, A., Gerardy-Schahn, R., Becker, T., Welzl, H., and Schachner, M. (1996). "The polysialic acid modification of the neural cell adhesion molecule is involved in spatial learning and hippocampal long-term potentiation". J Neurosci Res. 45 (2): 143–52. doi:10.1002/(SICI)1097-4547(19960715)45:2<143::AID-JNR6>3.0.CO;2-A. PMID 8843031.

[5] Stoenica L, Senkov O, Gerardy-Schahn R, Weinhold B, Schachner M, Dityatev A. (2006). "In vivo synaptic plasticity in the dentate gyrus of mice deficient in the neural cell adhesion molecule NCAM or its polysialic acid". Eur J Neurosci. 23 (9): 2255–64. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04771.x. PMID 16706834.

[6] Senkov O, Sun M, Weinhold B, Gerardy-Schahn R, Schachner M, Dityatev A. (2006). "Polysialylated neural cell adhesion molecule is involved in induction of long-term potentiation and memory acquisition and consolidation in a fear-conditioning paradigm". J Neurosci. 26 (42): 10888–109898. doi:10.1523/JNEUROSCI.0878-06.2006. PMID 17050727.

[7] Jensen M, Berthold F. (2007). "Targeting the neural cell adhesion molecule in cancer". Cancer Lett. 258 (1): 9–21. doi:10.1016/j.canlet.2007.09.004. PMID 17949897.

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応用・医薬品[編集]

脚注・引用文献[編集]

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関連項目[編集]

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