英: lenalidomide

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/07/15 10:21:14」(JST)

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レナリドミドまたはレナリドマイド（英名: Lenalidomide）とは2005年に登場した免疫調節薬 (IMiDs)。商品名「レブラミド®カプセル5mg」（一般名「レナリドミド水和物カプセル」セルジーン株式会社）。2013年現在、再発もしくは難治性の多発性骨髄腫（Multiple Myeloma: MM）^[1]と5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群（del(5q)MDS・5q-症候群）^[2]の抗悪性腫瘍用剤（治療薬）である。開発コードからCC-5013と表記される場合もある。

1999年にサリドマイドが難治性の多発性骨髄腫 (MM) の約30%に効果を示すことがわかり^[1]^[3]、レナリドミドはサリドマイドよりさらに効果を高め、副作用を少なくする目的で開発されたサリドマイド誘導体である^[4]。レナリドミドはサリドマイドよりTNF-α産出抑制に優れ、Thi細胞増加を刺激することが分かっている^[5]。

レナリドミドは再発もしくは難治性の多発性骨髄腫に対して一定の効果を上げ、とくにデキサメサゾン (DEX) との併用で奏効率60%と高い成績を上げている^[6]^[7]^[8]。

また、レナリドミドは5q-症候群に対しても著効を示し、多くの患者が輸血依存から脱却できる可能性がある^[9]。

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫^[10]の治療は従来はメルファラン＋プレドニゾロンをはじめとする化学療法あるいは移植治療などであったが、1999年にサリドマイドが効果があることが分かり、さらにレナリドミドやボルテゾミブも加わり、治療法の選択の幅が広がってきた^[8]^[5]。

再発もしくは難治性の多発性骨髄腫ではレナリドミドを25 mg程度/dayを3週間続け、1週間休薬する投薬が多いが、副作用、特に好中球数を見ながら投薬量を調整することが多い^[11]。デキサメサゾンを併用することでさらに効果が増大することが期待されている^[12]。

骨髄異形成症候群（5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群・5q-症候群）

骨髄異形成症候群のうち5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群（5q-症候群）ではレナリドミドを10 mg程度/dayを3週間続け、1週間休薬する投薬が多い^[2]。レナリドミドの元になったサリドマイドには単球からのTNFの産出を抑制する効果があり、T細胞を刺激する特性もあり、5q-症候群を含む骨髄異形成症候群 (MDS) では赤血球数増加などの効果をもたらすが、副作用が問題になることも多かった。その為、サリドマイド誘導体で副作用を軽減し、TNFの産出抑制に優れたレナリドマイドが試されたところ効果が認められた^[2]。

5q-症候群では貧血が強く輸血依存になることが多かったが、レナリドミドの服用で多くの例で貧血が改善し輸血が不要となっている^[2]。しかし、好中球と血小板の減少には注意が必要である^[2]。

5q-症候群以外の骨髄異形成症候群でも、一部では貧血の改善が見られることがある^[2]。

欧米における治験結果

欧米において輸血が不可欠な輸血依存性の5q-を持つMDS患者148人(そのうち厳密な5q-症候群は110人、38人はより不良な5q-併発例)にレナリドミドを10 mg/dayを3週間続け、1週間休薬する投薬を行う治験では148人中99人(67%)が24週までに輸血が不要になり、保護観察中央値2年後にも53人は輸血が不要なままでいる^[13]。5q-クローンの細胞も45%の患者では見られなくなり、28%の患者では異常細胞は見られるもののその数を減らしている^[13]。しかし好中球減少と血小板減少は半数の患者でみられ、好中球減少による感染症の死の可能性のある例が少数発生している。白血球減少の副作用はあるものの5q-には効果が明らかにあり、輸血中心の5q-症候群の治療が大きく変化する可能性は高い^[13]。

副作用

レナリドミドは元になったサリドマイドで見られる眠気や便秘（サリドマイドは元々は睡眠薬として開発されたものである）は少ないが、白血球や血小板数が減ることが多く、その為に3週間内服した後に1週間休薬するサイクルが推奨されている^[14]。

また、この薬はサリドマイドの誘導体であり、胎児に極めて強い催奇性を持つので妊婦には絶対に与えてはならない^[15]^[16]。

代謝と腎臓

レナリドミドはサリドマイドの類であるが、サリドマイドと違い腎代謝なので、腎障害がある場合は減薬、あるいは他剤への切替が必要となる^[5]。

薬価問題

レナリドミド (Lenalidomide) 商品名レブラミドカプセル5 mgがアメリカでは2005年、日本では2010年7月に発売されたが、価格は2010年日本円で5 mg 1カプセル8,861円であり、多発性骨髄腫では、それを1日に5カプセル/日服用を3週続けて1週休薬のサイクルで継続しなければならず（4週間ごとに93万円、1年間で約1213万円の薬代）、医療保険制度の整った国家で無いと相当に裕福な患者以外には使用できない経済的な問題が発生する可能性がある^[15]^[17]^[18]。

化学的性質

レナリドミドはわずかに黄味がかった白色から淡黄色の粉末固体である^[19]。水および水と有機溶媒の混合液に対して可溶^[20]。水への溶解度は2.33 g/Lであり、酸性溶液に対しては溶解度が増す^[20]。pKaは15.21である^[20]。

レナリドミドは不斉炭素原子を持つため、S (−) 体とR (+) 体の2つの光学異性体が存在する。これらの旋光度はそれぞれ+側と−側に等しく、薬品としてのレナリドミドはS体とR体が等量ずつ含まれ見た目上の旋光度が0となっている混合物として生産されている^[19]。

脚注

^ ^a ^b 清水「骨髄腫患者の治療目標新規薬剤によるパラダイム・シフト」
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f 通山「レナリドミドによるMDSの治療」
^ 阿部『造血器腫瘍アトラス』p510-511
^ 阿部『造血器腫瘍アトラス』p512
^ ^a ^b ^c 得平「腎疾患を伴う骨髄腫患者に対する治療方針　新規薬剤の使用方法」
^ Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. (November 2007). “Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America”. The New England Journal of Medicine 357 (21): 2133–42. doi:10.1056/NEJMoa070596. PMID 18032763.
^ 阿部『造血器腫瘍アトラス』p512-513
^ ^a ^b 国立がん研究センター・多発性骨髄腫の新しい薬201.04.02閲覧
^ 千葉「5q-症候群とmiRNA.p53の異常：動物モデルの解析」
^ Armoiry X, Aulagner G, Facon T (June 2008). “Lenalidomide in the treatment of multiple myeloma: a review”. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 33 (3): 219–26. doi:10.1111/j.1365-2710.2008.00920.x. PMID 18452408.
^ 浅野「新規薬剤の副作用予防とマネージメント」
^ 野坂生郷「若年患者に対する大量メルファラン療法と自家造血幹細胞移植は必要か」
^ ^a ^b ^c 阿部『造血器腫瘍アトラス』p482-485
^ 阿部『造血器腫瘍アトラス』p513
^ ^a ^b お薬110番・レナリドミド水和物201.03.31閲覧
^ 厚生省通達2011.03.31閲覧
^ 日本骨髄腫患者の会2011.03.31閲覧
^ 患者向け医療品ガイド2011.03.31閲覧
^ ^a ^b “Revlimid (Lenalidomide) - Description and Clinical Pharmacology”. DrugLib.com (2009年4月15日). 2011年4月3日閲覧。
^ ^a ^b ^c “Lenalidomide”. DrugBank (2010年12月23日). 2011年4月3日閲覧。

参考文献

阿部達生編集『造血器腫瘍アトラス』改訂第4版、日本医事新報社、2009年、ISBN 978-4-7849-4081-3
清水一之「骨髄腫患者の治療目標新規薬剤によるパラダイム・シフト」『血液フロンティア』Vol.21 No.1 2011年、医薬ジャーナル社、p21-33
通山薫「レナリドミドによるMDSの治療」『最新医学』65巻12号　2010年、最新医学社、pp2531-2544
浅野豪、角南一貴「新規薬剤の副作用予防とマネージメント」『血液フロンティア』Vol.21 No.1 2011年、医薬ジャーナル社、p73-80
野坂生郷「若年患者に対する大量メルファラン療法と自家造血幹細胞移植は必要か」『血液フロンティア』Vol.21 No.1 2011年、医薬ジャーナル社、p81-88
得平道英、木崎昌弘「腎疾患を伴う骨髄腫患者に対する治療方針　新規薬剤の使用方法」『血液フロンティア』Vol.21 No.1 2011年、医薬ジャーナル社、p53-61
千葉滋「5q-症候群とmiRNA.p53の異常：動物モデルの解析」『Annual review 血液 2011』中外医学社、2011年、p55-59

UpToDate Contents

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1. 移植候補患者における症候性多発性骨髄腫に対する初期化学療法 selection of initial chemotherapy for symptomatic multiple myeloma
2. 非プラチナ製剤ベースの癌化学療法の神経学的合併症の概要 overview of neurologic complications of non platinum cancer chemotherapy
3. 再発性または難治性多発性骨髄腫の治療 treatment of relapsed or refractory multiple myeloma
4. 資源の乏しい状況での多発性骨髄腫のマネージメント management of multiple myeloma in resource poor settings
5. Principles of cancer immunotherapy

Japanese Journal

MDSに対するレナリドマイド治療の分子作用機構 (特集分子標的治療薬による血液疾患診療の現状と展望(その1))

片山義雄
臨床血液 52(7), 447-451, 2011-07
NAID 40018943121

骨髄腫の新しい治療 (シンポジウム血液疾患の治療をめぐる進歩)

瀧澤淳
新潟医学会雑誌 125(2), 61-64, 2011-02
NAID 40018872969

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★リンクテーブル★

リンク元	「多発性骨髄腫」「静脈血栓塞栓症」「血管新生阻害薬」

「多発性骨髄腫」

レナリドミド (Lenalidomide)
IUPAC命名法による物質名
	(RS)-3-(4-amino-1-oxo-3H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione
臨床データ
胎児危険度分類	X （妊婦への投与は絶対禁忌)
法的規制	℞-only (US)
投与方法	経口
薬物動態的データ
血漿タンパク結合	30%
代謝	腎臓
半減期	3 h
排泄	尿中 (67% 未変化)
識別
CAS登録番号	191732-72-6
ATCコード	L04AX04
PubChem	CID 216326
DrugBank	APRD01303
ChemSpider	187515
UNII	F0P408N6V4
KEGG	D04687
ChEMBL	CHEMBL848
化学的データ
化学式	C13H13N3O3
分子量	259.261 g/mol
	SMILES O=C1NC(=O)CCC1N3C(=O)c2cccc(c2C3)N;
	InChI InChI=1S/C13H13N3O3/c14-9-3-1-2-7-8(9)6-16(13(7)19)10-4-5-11(17)15-12(10)18/h1-3,10H,4-6,14H2,(H,15,17,18) ; Key:GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N ;

　　[★]

英: multiple myeloma, MM
同: 形質細胞性骨髄腫、plasma cell myeloma、カーラー病 Kahler disease、カーラー-ボゾーロ症候群 Kahler-Bozzolo syndrome
関: 単クローン性免疫グロブリン血症

first aid step1 2006 p.219,296

概念

免疫グロブリン産生細胞である形質細胞が腫瘍化し、骨髄を主体として増殖する疾患

病因

腫瘍細胞の増殖と生存：形質細胞と骨髄間質細胞の産生するIL-6の作用による (APT.77)
遺伝子、染色体：t(4;15), which jyxtaposes the IgH locus with fibroblast growth factor receptor 3(FGFR3) gene

疫学

罹患率：10万人に対して約2人
60歳以上の高齢者に多い。50-60歳でピーク

病変形成＆病理

骨融解：骨髄腫細胞がosteoclast-activating factor(OAF)を分泌することによる　→　punched out defect
骨髄：異常形質細胞の増加

症候

全身倦怠、貧血　←　貧血による症状
腰痛
(進行した例)

病的骨折や骨融解(骨融解像)などの骨病変　→腰痛・背部痛、高カルシウム血症
腎機能障害：蛋白尿

易感染性

骨病変 (WCH.2561)

骨病変は少なくとも70%の患者に見られ、精度の高い検査方法では殆どの患者で発病変が見いだされる。四肢が冒されるかもしれないが、もっとも頻度が高いのは脊柱である。動きや体重の加重により痛みが増悪するのが特徴である。

椎体圧迫骨折や腫瘤により脊椎圧迫症状をきたしうる　→　対麻痺、膀胱直腸症状

腰痛 (WCH.2561)

5-10%の患者で背中痛を訴える。この痛みは動きと関連しており、咳、くしゃみ、体重の加重によって悪化する。患者は堅苦しく歩き、検査台やx線の台の乗り降りをするのが非常に困難である。

合併症

アミロイドーシスを合併することがある

検査

血算

赤血球：中程度の正球性赤血球貧血
ときに、白血球減少・血小板減少

血液生化学

血清総蛋白量：増加
アルブミン：減少
γグロブリン(=免疫グロブリン)↑
血清蛋白分画Mスパイク出現

腫瘍化した形質細胞(骨髄腫細胞)がIgG、IgA、IgD、IgEを産生 (IgMを単クローン性に産生する場合は別の病名がつく。)

CRP：陰性

Ca：上昇　→　高カルシウム血症　(骨融解)
ALP：上昇　(骨融解)

血液塗沫標本

赤血球の連銭形成：M蛋白(γグロブリンは正に帯電。Mタンパクもおそらく正に帯電)
骨髄腫細胞は稀　→　多数なら形質細胞性白血病

免疫グロブリン

正常な免疫グロブリン：低下　→　易感染性(ex. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli)
Mタンパクとして増殖してるγグロプリンの頻度：IgG(50-60%) > IgA > Bence-Jones protein

骨髄検査

細胞表面抗原

CD38(+), CD56(+), CD19(-)。(⇔正常な形質細胞：CD56(-), CD19(+)
多発性骨髄腫においてCD56(+)は70%、CD56(-)は30%

骨髄穿刺

異型性の形質細胞が有核細胞の10％以上認められ，細胞表面抗原検査にて単クローン性形質細胞と同定されることによりなされる。

骨髄内で形質細胞が単クローン性に増加

→血清中に単クローン性免疫グロブリン↑(=M蛋白)

尿中に免疫グロブリンのL鎖(κ,λ鎖)出現

ベンス・ジョーンズタンパク質

血清蛋白電気泳動

ガンマグロブリン分画に急峻なピーク(M-peak)

[show details]

尿検査

Bence Jonesタンパク(BJP)が出現

単純X写真

頭部：頭蓋骨の打ち抜き像 punched-out lesion
腰部：脊椎の圧迫骨折

[show details]

骨シンチグラム

陰性(骨形成反応がないため)

診断

診断基準(2003年)

Mタンパク + (高カルシウム血症 + 腎機能障害 + 貧血 + 骨病変) CRAB(calcium, renal insufficiency, anemia, bone lesion)

病期

参考3 YN.G-68

International staging system, ISSが未知いられる。
血清アルブミンとβ2ミクログロブリンの値で予後を予測する者である。

β2ミクログロブリン (mg/L)	5.5	Stage III
		Stage II
	3.5		Stage I
	0
		0	3.5
		アルブミン(g/dL)

Stage I：アルブミン3.5g/dl以上、β2ミクログロブリン3.5mg/L未満
Stage II： Stage I ～ Stage III
Stage III： β2ミクログロブリン5.5以上

Stage別平均余命：I 62ヶ月、II 44ヶ月、III 29ヶ月

治療

(参考1)

治療方針：初期治療、維持療法、再発・難反応期治療がある。
初期治療：

化学療法：MP療法と多剤併用療法があるが、後者は奏効率は高いが生存期間延長効果がないため、一般的にはMP療法を行う。化学療法のみで治癒は困難であり、プラトー(臓器障害を認めない状態が3ヶ月以上持続)に達した後に維持療法を行う。

骨髄移植適応無し

骨髄移植適応有り

VAD療法(ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン)
デキサメタゾン大量療法：デキサメタゾン

自己末梢血幹細胞移植

維持療法：

インターフェロン：無事象生存期間、全生存期間の中央値はそれぞれ6ヶ月、7ヶ月の延長効果があったが、副作用を考慮し必ずしも推奨されない。
プレドニゾロン：50mg投与隔日投与でで有効性が認められたが、副作用の発現リスクが高くなるため日本ではあまり行われていない。

再発・難反応例：

サリドマイド(認可？？)：単剤で30%、デキサメタゾンとの併用で40-50％、化学療法との併用では50-60％の奏効率が報告されている。
ボルテゾミブ(認可？？)：デキサメタゾンとの併用が推奨されている。副作用は末梢神経障害、血小板減少。
レナリドマイド(認可？？)：サリドマイド誘導体。サリドマイドに比べて効果は高く、末梢神経障害、消化器症状、神経症状、DVT等の副作用が軽い。

支持療法

骨病変：

放射線療法：20Gyの少量で効果が出現
ビスホスホネート製剤：クロドロネート、パミドロネート、ゾレドロネートの使用が推奨されている。
鎮痛：WHOの癌疼痛治療法に応じて

高カルシウム血症：

口渇・意識障害など明らかな臨床症状：生理食塩水＋ビスホスホネート点滴静注。ステロイドやカルシトニンを併用すると有効な場合もある。
腎障害：M蛋白による尿細管の障害、高カルシウム血症、高尿酸血症、アミロイドーシス、尿路感染症、骨髄腫細胞浸潤などで腎障害をきたす。輸液、アシドーシス補正、電解質補正、血液透析。腎障害がある場合の化学療法には腎障害の少ないVAD療法()かデキサメタゾン大量療法が推奨される。

過粘稠度症候群：

血漿交換療法、ダブル濾過法、段階濾過法

アミロイドーシス：

心臓、腎臓、消化管、舌等の臓器に沈着し、臓器障害をきたす。約30%の症例にみられるが、有償状は10%未満。予後を規定する心機能をモニターするため、心エコーでフォローする。アミロイドーシス自体に対する有効な治療はなく、原疾患の治療を早くすることが必要である。

参考

1. 多発性骨髄腫の治療 - がん情報サービス

http://ganjoho.jp/public/cancer/data/myeloma_therapy.html

2. [charged] 多発性骨髄腫の臨床的特徴、検査所見、および診断 - uptodate [1]
3. [charged] 多発性骨髄腫における病期分類および予後研究 - uptodate [2]

国試

105I072、104A033

「静脈血栓塞栓症」

　　[★]

英: venous thromboembolism、VTE

静脈血栓塞栓症 WMM.529

静脈血栓症発症の原因

uptodate

遺伝性血栓性素因

アンチトロンビン欠乏症

(稀)異常フィブリノゲン血症

後天性

<rad> http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F59759&topicKey=PULM%2F1363&source=see_link&utdPopup=true <rad>

「血管新生阻害薬」

　　[★]

英: angiogenic inhibitor、anti-angiogenic agent
関: 血管新生阻害剤、血管新生抑制因子、血管新生抑制剤、血管新生抑制物質、血管新生抑制薬、抗血管新生薬; 血管内皮増殖因子 VEGF

[show details]

血管新生阻害剤 angiogenesis : 約 77 件
血管新生阻害薬 angiogenesis : 約 83 件

薬理学

抗VEGF抗体

bevacizumab

VEGF阻害薬

sunitinib(SU11248) 受容体キナーゼ阻害薬 -> VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFRを阻害
sorafenib -> B-RAF, VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFRを阻害
vatalanib(PTK-787)

サリドマイドとレナリドマイド

[.E6.B8.85.E6.B0.B4-1] 清水「骨髄腫患者の治療目標新規薬剤によるパラダイム・シフト」

[.E9.80.9A.E5.B1.B1-2] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f 通山「レナリドミドによるMDSの治療」

[.E9.98.BF.E9.83.A8_p510-511-3] 阿部『造血器腫瘍アトラス』p510-511

[.E9.98.BF.E9.83.A8_p512-4] 阿部『造血器腫瘍アトラス』p512

[.E5.BE.97.E5.B9.B3-5] 得平「腎疾患を伴う骨髄腫患者に対する治療方針　新規薬剤の使用方法」

[6] Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. (November 2007). “Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America”. The New England Journal of Medicine 357 (21): 2133–42. doi:10.1056/NEJMoa070596. PMID 18032763.

[.E9.98.BF.E9.83.A8_p512-513-7] 阿部『造血器腫瘍アトラス』p512-513

[.E3.81.8C.E3.82.93.E7.A0.94.E7.A9.B6.E3.82.BB.E3.83.B3.E3.82.BF.E3.83.BC.E3.83.BB.E5.A4.9A.E7.99.BA.E6.80.A7.E9.AA.A8.E9.AB.84.E8.85.AB.E3.81.AE.E6.96.B0.E3.81.97.E3.81.84.E8.96.AC-8] 国立がん研究センター・多発性骨髄腫の新しい薬201.04.02閲覧

[.E5.8D.83.E8.91.89-9] 千葉「5q-症候群とmiRNA.p53の異常：動物モデルの解析」

[10] Armoiry X, Aulagner G, Facon T (June 2008). “Lenalidomide in the treatment of multiple myeloma: a review”. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 33 (3): 219–26. doi:10.1111/j.1365-2710.2008.00920.x. PMID 18452408.

[.E6.B5.85.E9.87.8E-11] 浅野「新規薬剤の副作用予防とマネージメント」

[.E9.87.8E.E5.9D.82-12] 野坂生郷「若年患者に対する大量メルファラン療法と自家造血幹細胞移植は必要か」

[.E9.98.BF.E9.83.A8_p482-485-13] 阿部『造血器腫瘍アトラス』p482-485

[.E9.98.BF.E9.83.A8_p513-14] 阿部『造血器腫瘍アトラス』p513

[.E3.81.8A.E8.96.AC.E3.83.AC.E3.83.8A.E3.83.AA.E3.83.89.E3.83.9F.E3.83.89.E6.B0.B4.E5.92.8C.E7.89.A9-15] お薬110番・レナリドミド水和物201.03.31閲覧

[16] 厚生省通達2011.03.31閲覧

[17] 日本骨髄腫患者の会2011.03.31閲覧

[18] 患者向け医療品ガイド2011.03.31閲覧

[lib-19] “Revlimid (Lenalidomide) - Description and Clinical Pharmacology”. DrugLib.com (2009年4月15日). 2011年4月3日閲覧。

[bank-20] “Lenalidomide”. DrugBank (2010年12月23日). 2011年4月3日閲覧。

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レナリドマイド

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目次

多発性骨髄腫

骨髄異形成症候群（5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群・5q-症候群）

欧米における治験結果

副作用

代謝と腎臓

薬価問題

化学的性質

脚注

参考文献

関連項目

UpToDate Contents

Japanese Journal

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「多発性骨髄腫」

概念

病因

疫学

病変形成＆病理

症候

骨病変 (WCH.2561)

腰痛 (WCH.2561)

合併症

検査

血算

血液生化学

血液塗沫標本

免疫グロブリン

骨髄検査

骨髄穿刺

血清蛋白電気泳動

尿検査

単純X写真

骨シンチグラム

診断

診断基準(2003年)

病期

治療

参考

国試

「静脈血栓塞栓症」

静脈血栓塞栓症 WMM.529

静脈血栓症発症の原因

「血管新生阻害薬」

薬理学