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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/06/23 01:34:11」(JST)

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Fibroblast growth factor receptor 3 is a protein that in humans is encoded by the FGFR3 gene.^[1] FGFR3 has also been designated as CD333 (cluster of differentiation 333).

Structure and function[edit]

The protein encoded by this gene is a member of the fibroblast growth factor receptor family, where amino acid sequence is highly conserved between members and throughout evolution. FGFR family members differ from one another in their ligand affinities and tissue distribution. A full-length representative protein would consist of an extracellular region, composed of three immunoglobulin-like domains, a single hydrophobic membrane-spanning segment and a cytoplasmic tyrosine kinase domain. The extracellular portion of the protein interacts with fibroblast growth factors, setting in motion a cascade of downstream signals, ultimately influencing mitogenesis and differentiation. This particular family member binds acidic and basic fibroblast growth hormone and plays a role in bone development and maintenance. Mutations in this gene lead to craniosynostosis and multiple types of skeletal dysplasia. Alternative splicing occurs and additional variants have been described, including those utilizing alternate exon 8 rather than 9, but their full-length nature has not been determined.^[2]

Disease linkage[edit]

Defects in the FGFR3 gene has been associated with several conditions, including:

achondroplasia/hypochondroplasia
thanatophoric dwarfism
seborrheic keratosis^[3]
bladder cancer^[4]

Interactions[edit]

Fibroblast growth factor receptor 3 has been shown to interact with FGF1^[5]^[6] and FGF9.^[5]^[6]

References[edit]

^ Keegan K, Johnson DE, Williams LT, Hayman MJ (Mar 1991). "Isolation of an additional member of the fibroblast growth factor receptor family, FGFR-3". Proc Natl Acad Sci U S A 88 (4): 1095–9. doi:10.1073/pnas.88.4.1095. PMC 50963. PMID 1847508.
^ "Entrez Gene: FGFR3 fibroblast growth factor receptor 3 (achondroplasia, thanatophoric dwarfism)".
^ Hafner C, Hartmann A, Vogt T (2007). "FGFR3 mutations in epidermal nevi and seborrheic keratoses: lessons from urothelium and skin". J. Invest. Dermatol. 127 (7): 1572–3. doi:10.1038/sj.jid.5700772. PMID 17568799.
^ Lamy A, Gobet F, Laurent M, et al. (2006). "Molecular profiling of bladder tumors based on the detection of FGFR3 and TP53 mutations". J. Urol. 176 (6 Pt 1): 2686–9. doi:10.1016/j.juro.2006.07.132. PMID 17085196.
^ ^a ^b Santos-Ocampo, S; Colvin J S, Chellaiah A, Ornitz D M (Jan. 1996). "Expression and biological activity of mouse fibroblast growth factor-9". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 271 (3): 1726–31. doi:10.1074/jbc.271.3.1726. ISSN 0021-9258. PMID 8576175.
^ ^a ^b Chellaiah, A; Yuan W, Chellaiah M, Ornitz D M (Dec. 1999). "Mapping ligand binding domains in chimeric fibroblast growth factor receptor molecules. Multiple regions determine ligand binding specificity". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (49): 34785–94. doi:10.1074/jbc.274.49.34785. ISSN 0021-9258. PMID 10574949.

External links[edit]

GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes
GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Muenke Syndrome
GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Achondroplasia
GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Hypochondroplasia
GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Thanatophoric Dysplasia
FGFR3 protein, human at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.

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UpToDate Contents

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1. 頭蓋骨縫合早期癒合症候群 craniosynostosis syndromes
2. 筋層非浸潤性膀胱癌の治療 treatment of non muscle invasive bladder cancer
3. 多発性骨髄腫における病期分類および予後研究 staging and prognostic studies in multiple myeloma
4. 頭蓋骨縫合早期癒合症の概要 overview of craniosynostosis
5. 細胞遺伝学的および分子遺伝学的診断ツール cytogenetic and molecular genetic diagnostic tools

English Journal

Spectrum of KIT/PDGFRA/BRAF mutations and Phosphatidylinositol-3-Kinase pathway gene alterations in gastrointestinal stromal tumors (GIST).

Daniels M, Lurkin I, Pauli R, Erbstoser E, Hildebrandt U, Hellwig K, Zschille U, Luders P, Kruger G, Knolle J, Stengel B, Prall F, Hertel K, Lobeck H, Popp B, Theissig F, Wunsch P, Zwarthoff E, Agaimy A, Schneider-Stock R.SourceInstitute of Pathology, University Erlangen, Germany.
Cancer letters.Cancer Lett.2011 Dec 15;312(1):43-54. Epub 2011 Aug 6.
Pathogenetic pathways of gastrointestinal stromal tumors (GIST) lacking mutations in KIT and PDGFRA (?15%) are still poorly studied. Nearly nothing is known about PI3K alterations in GISTs and only a few GISTs with BRAF mutations have been reported. BRAF mutations (V600E) were found in 3/87 tumors
PMID 21906875

Japanese Journal

FGFR3 down-regulates PTH/PTHrP receptor gene expression by mediating JAK/STAT signaling in chondrocytic cell line

Li Minqi,Seki Yukie,Freitas Paulo H. L.,Nagata Masaki,Kojima Taku,Sultana Sara,Ubaidus Sobhan,Maeda Takeyasu,Shimomura Junko,Henderson Janet E.,Tamura Masato,Oda Kimimitsu,Liu Zhusheng,Guo Ying,Suzuki Reiko,Yamamoto Tsuneyuki,Takagi Ritsuo,Amizuka Norio
Journal of Electron Microscopy 59(3), 227-236, 2010-06
… The signaling axis comprised by the parathyroid hormone (PTH)-related peptide (PTHrP), the PTH/PTHrP receptor and the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) plays a central role in chondrocyte proliferation. … In this study, we examined the regulation of PTH/PTHrP receptor gene expression in a FGFR3-transfected chondrocytic cell line, CFK2. …
NAID 120002834687

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★リンクテーブル★

リンク元	「多発性骨髄腫」「線維芽細胞増殖因子受容体3」「type 3 fibroblast growth factor receptor」
拡張検索	「FGFR3 gene」
関連記事	「FGF」

「多発性骨髄腫」

Fibroblast growth factor receptor 3
	; Rendering of 1ry7
Available structures
PDB	Ortholog search: PDBe, RCSB
List of PDB id codes
	1RY7
Identifiers
Symbols	FGFR3; ACH; CD333; CEK2; HSFGFR3EX; JTK4
External IDs	OMIM: 134934 MGI: 95524 HomoloGene: 55437 ChEMBL: 2742 GeneCards: FGFR3 Gene
EC number	2.7.10.1
Gene Ontology
Molecular function	• protein tyrosine kinase activity; • fibroblast growth factor-activated receptor activity; • protein binding; • ATP binding; • fibroblast growth factor binding;
Cellular component	• lysosome; • endoplasmic reticulum; • plasma membrane; • integral to plasma membrane; • focal adhesion; • internal side of plasma membrane; • cytoplasmic membrane-bounded vesicle; • perinuclear region of cytoplasm;
Biological process	• negative regulation of transcription from RNA polymerase II promoter; • MAPK cascade; • skeletal system development; • positive regulation of endothelial cell proliferation; • endochondral ossification; • morphogenesis of an epithelium; • chondrocyte differentiation; • lens morphogenesis in camera-type eye; • endochondral bone growth; • apoptotic process; • epidermal growth factor receptor signaling pathway; • JAK-STAT cascade; • positive regulation of cell proliferation; • insulin receptor signaling pathway; • fibroblast growth factor receptor signaling pathway; • positive regulation of phospholipase activity; • peptidyl-tyrosine phosphorylation; • substantia nigra development; • central nervous system myelination; • positive regulation of protein ubiquitination; • somatic stem cell maintenance; • chondrocyte proliferation; • positive regulation of tyrosine phosphorylation of Stat1 protein; • positive regulation of tyrosine phosphorylation of Stat3 protein; • regulation of apoptotic process; • positive regulation of apoptotic process; • negative regulation of apoptotic process; • positive regulation of MAPK cascade; • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase activity; • innate immune response; • positive regulation of cell differentiation; • negative regulation of mitosis; • negative regulation of smoothened signaling pathway; • protein autophosphorylation; • neurotrophin TRK receptor signaling pathway; • phosphatidylinositol-mediated signaling; • digestive tract morphogenesis; • negative regulation of developmental growth; • response to axon injury; • negative regulation of astrocyte differentiation; • negative regulation of epithelial cell proliferation; • inner ear receptor cell differentiation; • bone morphogenesis; • axonogenesis involved in innervation; • alveolar secondary septum development; • lens fiber cell development; • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; • bone maturation; • epithelial cell fate commitment; • positive regulation of MAPKKK cascade by fibroblast growth factor receptor signaling pathway; • cochlea development; • positive regulation of canonical Wnt receptor signaling pathway;
	Sources: Amigo / QuickGO
RNA expression pattern
	More reference expression data
Orthologs
	This box: view; talk; edit;

　　[★]

英: multiple myeloma, MM
同: 形質細胞性骨髄腫、plasma cell myeloma、カーラー病 Kahler disease、カーラー-ボゾーロ症候群 Kahler-Bozzolo syndrome
関: 単クローン性免疫グロブリン血症

first aid step1 2006 p.219,296

概念

免疫グロブリン産生細胞である形質細胞が腫瘍化し、骨髄を主体として増殖する疾患

病因

腫瘍細胞の増殖と生存：形質細胞と骨髄間質細胞の産生するIL-6の作用による (APT.77)
遺伝子、染色体：t(4;15), which jyxtaposes the IgH locus with fibroblast growth factor receptor 3(FGFR3) gene

疫学

罹患率：10万人に対して約2人
60歳以上の高齢者に多い。50-60歳でピーク

病変形成＆病理

骨融解：骨髄腫細胞がosteoclast-activating factor(OAF)を分泌することによる　→　punched out defect
骨髄：異常形質細胞の増加

症候

全身倦怠、貧血　←　貧血による症状
腰痛
(進行した例)

病的骨折や骨融解(骨融解像)などの骨病変　→腰痛・背部痛、高カルシウム血症
腎機能障害：蛋白尿

易感染性

骨病変 (WCH.2561)

骨病変は少なくとも70%の患者に見られ、精度の高い検査方法では殆どの患者で発病変が見いだされる。四肢が冒されるかもしれないが、もっとも頻度が高いのは脊柱である。動きや体重の加重により痛みが増悪するのが特徴である。

椎体圧迫骨折や腫瘤により脊椎圧迫症状をきたしうる　→　対麻痺、膀胱直腸症状

腰痛 (WCH.2561)

5-10%の患者で背中痛を訴える。この痛みは動きと関連しており、咳、くしゃみ、体重の加重によって悪化する。患者は堅苦しく歩き、検査台やx線の台の乗り降りをするのが非常に困難である。

合併症

アミロイドーシスを合併することがある

検査

血算

赤血球：中程度の正球性赤血球貧血
ときに、白血球減少・血小板減少

血液生化学

血清総蛋白量：増加
アルブミン：減少
γグロブリン(=免疫グロブリン)↑
血清蛋白分画Mスパイク出現

腫瘍化した形質細胞(骨髄腫細胞)がIgG、IgA、IgD、IgEを産生 (IgMを単クローン性に産生する場合は別の病名がつく。)

CRP：陰性

Ca：上昇　→　高カルシウム血症　(骨融解)
ALP：上昇　(骨融解)

血液塗沫標本

赤血球の連銭形成：M蛋白(γグロブリンは正に帯電。Mタンパクもおそらく正に帯電)
骨髄腫細胞は稀　→　多数なら形質細胞性白血病

免疫グロブリン

正常な免疫グロブリン：低下　→　易感染性(ex. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli)
Mタンパクとして増殖してるγグロプリンの頻度：IgG(50-60%) > IgA > Bence-Jones protein

骨髄検査

細胞表面抗原

CD38(+), CD56(+), CD19(-)。(⇔正常な形質細胞：CD56(-), CD19(+)
多発性骨髄腫においてCD56(+)は70%、CD56(-)は30%

骨髄穿刺

異型性の形質細胞が有核細胞の10％以上認められ，細胞表面抗原検査にて単クローン性形質細胞と同定されることによりなされる。

骨髄内で形質細胞が単クローン性に増加

→血清中に単クローン性免疫グロブリン↑(=M蛋白)

尿中に免疫グロブリンのL鎖(κ,λ鎖)出現

ベンス・ジョーンズタンパク質

血清蛋白電気泳動

ガンマグロブリン分画に急峻なピーク(M-peak)

[show details]

尿検査

Bence Jonesタンパク(BJP)が出現

単純X写真

頭部：頭蓋骨の打ち抜き像 punched-out lesion
腰部：脊椎の圧迫骨折

[show details]

骨シンチグラム

陰性(骨形成反応がないため)

診断

診断基準(2003年)

Mタンパク + (高カルシウム血症 + 腎機能障害 + 貧血 + 骨病変) CRAB(calcium, renal insufficiency, anemia, bone lesion)

病期

参考3 YN.G-68

International staging system, ISSが未知いられる。
血清アルブミンとβ2ミクログロブリンの値で予後を予測する者である。

β2ミクログロブリン (mg/L)	5.5	Stage III
		Stage II
	3.5		Stage I
	0
		0	3.5
		アルブミン(g/dL)

Stage I：アルブミン3.5g/dl以上、β2ミクログロブリン3.5mg/L未満
Stage II： Stage I ～ Stage III
Stage III： β2ミクログロブリン5.5以上

Stage別平均余命：I 62ヶ月、II 44ヶ月、III 29ヶ月

治療

(参考1)

治療方針：初期治療、維持療法、再発・難反応期治療がある。
初期治療：

化学療法：MP療法と多剤併用療法があるが、後者は奏効率は高いが生存期間延長効果がないため、一般的にはMP療法を行う。化学療法のみで治癒は困難であり、プラトー(臓器障害を認めない状態が3ヶ月以上持続)に達した後に維持療法を行う。

骨髄移植適応無し

骨髄移植適応有り

VAD療法(ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン)
デキサメタゾン大量療法：デキサメタゾン

自己末梢血幹細胞移植

維持療法：

インターフェロン：無事象生存期間、全生存期間の中央値はそれぞれ6ヶ月、7ヶ月の延長効果があったが、副作用を考慮し必ずしも推奨されない。
プレドニゾロン：50mg投与隔日投与でで有効性が認められたが、副作用の発現リスクが高くなるため日本ではあまり行われていない。

再発・難反応例：

サリドマイド(認可？？)：単剤で30%、デキサメタゾンとの併用で40-50％、化学療法との併用では50-60％の奏効率が報告されている。
ボルテゾミブ(認可？？)：デキサメタゾンとの併用が推奨されている。副作用は末梢神経障害、血小板減少。
レナリドマイド(認可？？)：サリドマイド誘導体。サリドマイドに比べて効果は高く、末梢神経障害、消化器症状、神経症状、DVT等の副作用が軽い。

支持療法

骨病変：

放射線療法：20Gyの少量で効果が出現
ビスホスホネート製剤：クロドロネート、パミドロネート、ゾレドロネートの使用が推奨されている。
鎮痛：WHOの癌疼痛治療法に応じて

高カルシウム血症：

口渇・意識障害など明らかな臨床症状：生理食塩水＋ビスホスホネート点滴静注。ステロイドやカルシトニンを併用すると有効な場合もある。
腎障害：M蛋白による尿細管の障害、高カルシウム血症、高尿酸血症、アミロイドーシス、尿路感染症、骨髄腫細胞浸潤などで腎障害をきたす。輸液、アシドーシス補正、電解質補正、血液透析。腎障害がある場合の化学療法には腎障害の少ないVAD療法()かデキサメタゾン大量療法が推奨される。