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hydrogenの化学記号
鉛筆の硬度 / 《俗》heroin

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/01/25 12:10:05」(JST)

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ヒスタミン受容体（ヒスタミンじゅようたい、Histamine Receptor）とは生理活性物質であるヒスタミンの受け皿として働くタンパク質である。ヒスタミンは肥満細胞などで産生される物質であり、組織が抗原にさらされた時や炎症が生じた場合に細胞外に放出されて機能する^[1]^[2]。1937年に合成のアミン誘導体がヒスタミンの作用に対して拮抗的に働くことが示されたのをはじめとして多くの抗ヒスタミン薬が作られたが、その後これらは胃酸の分泌を抑制しないことが分かり、ヒスタミン受容体には別のサブタイプ(Non-H1)が存在すると考えられるようになった^[3]。1972年にはNon-H1受容体(いわゆるH2受容体)の機能を阻害することにより胃酸の分泌を抑制する薬物が開発された。2010年現在ではヒスタミン受容体には少なくともH1-H4の4種類が存在することが知られている。これまでに発見されているヒスタミン受容体はすべてGタンパク質共役受容体(GPCR)である。

シグナル伝達[編集]

G-タンパク質共役受容体とGTP-GDP交換反応。(橙)ヒスタミン、(赤)ヒスタミン受容体、(青)Gタンパク質、(緑)エフェクター

ヒスタミン受容体は細胞膜を7回貫通する構造をとっており、その細胞膜貫通ドメインに生理活性アミンであるヒスタミンが結合する。すると、細胞内にカップリングしているGTP結合タンパク質(いわゆるGタンパク質)の活性化が行われる。Gタンパク質はGDPが結合しているGαをはじめ、Gβ、Gγの計3つのサブユニットから構成されているが、これらの3量体(Gαβγ)は不活性型であり、通常はこの不活性型が受容体に結合している。Gタンパク質が活性化されるとGαに結合していたGDPがGTPに置き換えられ(GTP-GDP交換反応)、受容体タンパク質からGタンパク質が解離する。その際にGαβγはGαとGβγに分離してそれぞれ効果器(エフェクター、図中ではAdenylate Cyclase)と呼ばれるタンパク質に対してシグナルを伝えていく。

サブタイプ[編集]

ヒスタミン受容体
受容体	機序	機能	受容体拮抗薬	ヒスタミンとの親和性(ヒト)^[4]
H1	Gq/11,PLC↑	回腸の収縮概日リズムの調節血管拡張作用気管支収縮中枢神経系における神経伝達 Th1反応の増強	ジフェンヒドラミンクロルフェニラミンフェキソフェナジンプロメタジンケトチフェン	pKi=4.2
H2	Gs Ca²⁺↑	心機能調節陽性変力作用陽性変時作用陰性変周期作用胃酸分泌亢進平滑筋弛緩	ラニチジンシメチジンファモチジン	pKi=4.3
H3	Gi	中枢での神経伝達シナプス前性の自己受容体	ABT-239 シプロキシファンクロベンプロピットチオペラミド	pKi=8.0
H4	Gi	マスト細胞等の免疫細胞の遊走	チオペラミド JNJ 7777120	pKi=7.8

H1受容体[編集]

阻害薬ドキセピンと結合したH1受容体の構造(PDB 3RZE)^[5]

H1受容体はGqタンパク質とカップリングしており、ホスホリパーゼC(PLC)の活性化を行う。それにより生成されたジアシルグリセロールとイノシトール三リン酸がそれぞれプロテインキナーゼCや小胞体からのカルシウムイオンの動員を引き起こす。これらは標的となる細胞内タンパク質をリン酸化させることで活性化する。H1受容体はアレルギーに深く関与することが広く知られており、血管拡張や血管透過性亢進、気管支収縮などを引き起こす。H1受容体の拮抗薬は抗アレルギー薬として用いられているが、中枢神経系に移行する性質を持つために脳機能を調節するヒスタミン神経の働きを抑え、鎮静作用を示す薬物も多い。

H2受容体[編集]

H2受容体も他のヒスタミン受容体と同様に7回膜貫通型の受容体である。第3膜貫通ドメインに存在するAsp₉₈のカルボキシル基がヒスタミンのエチルアミン基を水素結合により、第5膜貫通ドメインのAsp₁₈₆とThr₁₉₀がヒスタミンのイミダゾール環窒素に結合する水素を同様に水素結合で捕捉する^[6]。H2受容体はGsタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役しており、サイクリックAMP産生量の上昇やプロテインキナーゼAの活性化を引き起こす。

H2受容体へリガンドが結合することで胃酸の分泌が制御されており、胃壁細胞のプロトンポンプ(H+/K+ATPase)αサブユニットの発現が亢進するという報告もある^[7]。胃酸の分泌はヒスタミンの他にもアセチルコリンやガストリンにより制御されているが、H2受容体の拮抗薬はこれらすべての胃酸分泌機構を阻害し、消化性潰瘍の治療薬として臨床応用されている。他にも、H2受容体は気道や血管の平滑筋弛緩、サプレッサーT細胞の誘導による免疫細胞増殖抑制^[8]^[9]、好塩基球の遊走抑制^[10]などの作用を示すことが報告されている。

H3受容体[編集]

H3受容体は1983年にシナプス前性の自己受容体として発見され^[11]、ヒスタミンの遊離・合成を制御している。中枢神経系においては大脳皮質や海馬、扁桃核、淡蒼球などに分布しており、末梢神経系でも消化管や気道、心血管系などに発現している^[12]。動物種によりH3受容体のヒスタミンに対する親和性には差があるが、ヒトとラットの間では3番目の膜貫通ドメインに存在する2つのアミノ酸が異なっていることが原因の一つあると考えられる(ラット:Ala₁₁₉,Val₁₂₂,ヒト:Thr₁₁₉,Ala₁₂₂)^[13]。 H3受容体はヒスタミン作動性神経にのみ発現しているわけではなくヘテロ受容体としても機能し、H3受容体の活性化によりドパミンやアセチルコリン、GABAなど神経伝達物質の放出が制御されている^[14]。

H4受容体[編集]

H4受容体はマスト細胞^[15]や好酸球^[16]の動員を引き起こす。同様にH4受容体を介した細胞遊走は好中球^[17]や樹状細胞^[18]でも報告されている。2004年にはケモカインの一種であるCCL16がH4受容体のリガンドであることが明らかにされた^[19]。

出典[編集]

田中千賀子、加藤隆一編集『NEW薬理学第4版』南江堂 2002年 ISBN 9784524220830

参考文献[編集]

^ Benditt EP, Bader S and Lam KB.(1955)"Studies of the mechanism of acute vascular reactions to injury. I. The relationship of mast cells and histamine to the production of edema by ovomucoid in rats." AMA Arch Pathol 60,104-115. PMID 14387365
^ ROWLEY DA and BENDITT EP.(1956)"5-Hydroxytryptamine and histamine as mediators of the vascular injury produced by agents which damage mast cells in rats."J Exp Med 103,399-412. PMID 13306850
^ Lee JY, Buckner SA, Brune ME, Warner RB, Winn M, De B, Zydowsky TM, Opgenorth TJ, Kerkman DJ and Debernardis JF.(1966)"Characterization of antihypertensive activity of ABBOTT-81988, a nonpeptide angiotensin II antagonist in the renal hypertensive rat."J Pharmacol Exp Ther. 27,427-39. PMID 8301584
^ Lim HD, van Rijn RM, Ling P, Bakker RA, Thurmond RL and Leurs R.(2005)"Evaluation of histamine H1-, H2-, and H3-receptor ligands at the human histamine H4 receptor: identification of 4-methylhistamine as the first potent and selective H4 receptor agonist."J Pharmacol Exp Ther 314,1310-21. PMID 15947036
^ Tatsuro Shimamura, Mitsunori Shiroishi, Simone Weyand, Hirokazu Tsujimoto, Graeme Winter, Vsevolod Katritch, Ruben Abagyan, Vadim Cherezov, Wei Liu, Gye Won Han, Takuya Kobayashi, Raymond C. Stevens & So Iwata (July 2011). “Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin”. Nature 475 (7354): 65–70. doi:10.1038/nature10236. PMID 21697825.
^ Del Valle J and Gantz I.(1997)"Novel insights into histamine H2 receptor biology."Am J Physiol 273,g987-96. PMID 9374694
^ Tari A, Yamamoto G, Sumii K, Sumii M, Takehara Y, Haruma K, Kajiyama G, Wu V, Sachs G and Walsh JH.(1993)"Role of histamine2 receptor in increased expression of rat gastric H(+)-K(+)-ATPase alpha-subunit induced by omeprazole."Am J Physiol 265,g752-8. PMID 8238359
^ Sansoni P, Silverman ED, Khan MM, Melmon KL and Engleman EG.(1985)"Immunoregulatory T cells in man. Histamine-induced suppressor T cells are derived from a Leu 2+ (T8+) subpopulation distinct from that which gives rise to cytotoxic T cells."J Clin Invest 75,650-6 PMID 3156150
^ Jutel M, Watanabe T, Klunker S, Akdis M, Thomet OA, Malolepszy J, Zak-Nejmark T, Koga R, Kobayashi T, Blaser K and Akdis CA.(2001)"Histamine regulates T-cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors."Nature 413,420-5. PMID 11574888
^ Lichtenstein LM and Gillespie E.(1975)"The effects of the H1 and H2 antihistamines on "allergic" histamine release and its inhibition by histamine."J Pharmacol Exp Ther 192,441-50. PMID 46921
^ Arrang JM, Garbarg M and Schwartz JC.(1983)"Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor."Nature 302,832-7. PMID 6188956
^ Bertaccini G, Coruzzi G, Adami M, Pozzoli C and Gambarelli E.(1991)"Histamine H3 receptors: an overview."Ital J Gastroenterol 23,378-85. PMID 1660330
^ Lovenberg TW, Pyati J, Chang H, Wilson SJ and Erlander MG.(2000)"Cloning of rat histamine H(3) receptor reveals distinct species pharmacological profiles."J Pharmacol Exp Ther 293,771-8. PMID 10869375
^ Sander K, Kottke T and Stark H.(2008)"Histamine H3 receptor antagonists go to clinics."Biol Pharm Bull 31,2163-81. PMID 19043195
^ Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL and Fung-Leung WP.(2003)"Histamine H4 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells."J Pharmacol Exp Ther 305,1212-21 PMID 12626656
^ Ling P, Ngo K, Nguyen S, Thurmond RL, Edwards JP, Karlsson L and Fung-Leung WP.(2004)"Histamine H4 receptor mediates eosinophil chemotaxis with cell shape change and adhesion molecule upregulation."Br J Pharmacol 142,161-71. PMID 15131002
^ Takeshita K, Bacon KB and Gantner F.(2004)"Critical role of L-selectin and histamine H4 receptor in zymosan-induced neutrophil recruitment from the bone marrow: comparison with carrageenan."J Pharmacol Exp Ther 310,272-80. PMID 14996947
^ Gutzmer R, Diestel C, Mommert S, Köther B, Stark H, Wittmann M and Werfel T.(2005)"Histamine H4 receptor stimulation suppresses IL-12p70 production and mediates chemotaxis in human monocyte-derived dendritic cells."J Immunol 174,5224-32. PMID 15843518
^ Nakayama T, Kato Y, Hieshima K, Nagakubo D, Kunori Y, Fujisawa T and Yoshie O.(2004)"Liver-expressed chemokine/CC chemokine ligand 16 attracts eosinophils by interacting with histamine H4 receptor."J Immunol 173,2078-83. PMID 15265943

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1. Antiulcer medications: Mechanism of action, pharmacology, and side effects
2. アナフィラキシーの病態生理 pathophysiology of anaphylaxis
3. 成人における胃食道逆流症の内科的マネージメント medical management of gastroesophageal reflux disease in adults
4. スコンブロイド（ヒスタミン）中毒 scombroid histamine poisoning
5. 成人における確定診断を得られていない低血圧やショックの評価および初期アプローチ evaluation of and initial approach to the adult patient with undifferentiated hypotension and shock

Japanese Journal

77 小児の蕁麻疹に対するヒスタミンH2受容体拮抗薬ファモチジンの使用経験(皮膚アレルギー(アトピー性皮膚炎を除く)2,一般演題,第21回日本アレルギー学会春季臨床大会)

清益功浩
アレルギー 58(3・4), 408, 2009-04-30
NAID 110007455402

GERD/NERD (特集抗潰瘍薬の使い方) -- (抗潰瘍薬が投与される疾患)

木下芳一
診断と治療 97(6), 1132-1137, 2009-06
NAID 40016799411

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リンク元	「histamine H2 receptor」
関連記事	「受容体」「ヒスタミン」「H2受容体」「受容」「体」

「histamine H2 receptor」

　　[★]

ヒスタミンH2受容体、ヒスタミンH2レセプター

関: H2 receptor

「受容体」

　　[★]

英: receptor
同: レセプター、リセプター
関

図：GOO.27

種類

イオンチャネル連結型受容体 (イオンチャネル型受容体)
酵素連結型受容体
Gタンパク質共役型受容体 (代謝調節型受容体)

First Aid FOR THE USMLE STEP 1 2006 p.199

一般的作動薬	受容体	G protein subunit	作用
アドレナリンノルアドレナリン	α1	Gq	血管平滑筋収縮
	α2	Gi	中枢交感神経抑制、インスリン放出抑制
	β1	Gs	心拍数増加、収縮力増加、レニン放出、脂肪分解
	β2		骨格筋筋弛緩、内臓平滑筋弛緩、気道平滑筋弛緩、グリコーゲン放出
	β3		肥満細胞脂質分解亢進
アセチルコリン	M1	Gq	中枢神経
	M2	Gi	心拍数低下
	M3	Gq	外分泌腺分泌亢進
ドーパミン	D1	Gs	腎臓平滑筋弛緩
ドーパミン	D2	Gi	神経伝達物質放出を調節
ヒスタミン	H1	Gq	鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み
ヒスタミン	H2	Gs	胃酸分泌
バソプレシン	V1	Gq	血管平滑筋収縮
バソプレシン	V2	Gs	腎集合管で水の透過性亢進

チャネルの型による分類(SP. 154改変)

イオンチャネル連結型受容体

Gタンパク質共役型受容体

神経ペプチド受容体

受容体とシグナル伝達系

リガンド、受容体、細胞内情報伝達系

PKA,PKC

癌細胞における

「ヒスタミン」

　　[★]

英: histamine
関: 抗ヒスタミン薬、H2受容体拮抗薬

概念

ヒスチジンから生合成される。
ヒスチジンを脱炭酸する酵素は、ヒスチジンデカルボキシラーゼ(補酵素はピリドキサル5'-リン酸(PLP))
この反応は肥満細胞で起こる。

作用、受容体

一般的作動薬	受容体	G protein subunit	作用
ヒスタミン	H1	Gq	鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み
ヒスタミン	H2	Gs	胃酸分泌

ヒスタミンの主要な生理的効果

PPC.770

組織	効果	臨床効果	サブタイプ
肺	気管支収縮	喘息様症状	H1
血管平滑筋	後毛細血管細静脈の拡張	紅斑	H1
	終末細動脈の拡張
	静脈収縮
血管内皮	内皮細胞の収縮と分離	浮腫、蕁麻疹反応	H1
末梢神経	求心性神経終末の感作	掻痒、疼痛	H1
心臓	心拍数と心収縮力のわずかな増加	小さい	H2
胃	胃酸分泌増加	消化性潰瘍、胸焼け	H2
中枢神経	神経伝達	概日時計、覚醒	H3

構造式

 　N－C                            N－C
　||　　＼                            ||　　＼
　||      C-CH2-CH(NH3+)-COO-　→ ||      C-CH2-CH-NH3+
　||    ／                           ||    ／
   C－N　　                         　 C－N
     H                              H

「H2受容体」

　　[★]

英: H2 receptor
同: ヒスタミンH2受容体 histamine H2 receptor、H2レセプター
関: ヒスタミン、ヒスタミン受容体

胃酸分泌に関与するヒスタミン受容体サブタイプ

「受容」

　　[★]

英: accept, acceptance
関: 受け取る、承認、受諾、認容、認める、受け入れる

「体」

　　[★]

英: body
ラ: corpus、corpora
関: 肉体、身体、本体、コーパス、ボディー

[1] Benditt EP, Bader S and Lam KB.(1955)"Studies of the mechanism of acute vascular reactions to injury. I. The relationship of mast cells and histamine to the production of edema by ovomucoid in rats." AMA Arch Pathol 60,104-115. PMID 14387365

[2] ROWLEY DA and BENDITT EP.(1956)"5-Hydroxytryptamine and histamine as mediators of the vascular injury produced by agents which damage mast cells in rats."J Exp Med 103,399-412. PMID 13306850

[3] Lee JY, Buckner SA, Brune ME, Warner RB, Winn M, De B, Zydowsky TM, Opgenorth TJ, Kerkman DJ and Debernardis JF.(1966)"Characterization of antihypertensive activity of ABBOTT-81988, a nonpeptide angiotensin II antagonist in the renal hypertensive rat."J Pharmacol Exp Ther. 27,427-39. PMID 8301584

[4] Lim HD, van Rijn RM, Ling P, Bakker RA, Thurmond RL and Leurs R.(2005)"Evaluation of histamine H1-, H2-, and H3-receptor ligands at the human histamine H4 receptor: identification of 4-methylhistamine as the first potent and selective H4 receptor agonist."J Pharmacol Exp Ther 314,1310-21. PMID 15947036

[5] Tatsuro Shimamura, Mitsunori Shiroishi, Simone Weyand, Hirokazu Tsujimoto, Graeme Winter, Vsevolod Katritch, Ruben Abagyan, Vadim Cherezov, Wei Liu, Gye Won Han, Takuya Kobayashi, Raymond C. Stevens & So Iwata (July 2011). “Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin”. Nature 475 (7354): 65–70. doi:10.1038/nature10236. PMID 21697825.

[6] Del Valle J and Gantz I.(1997)"Novel insights into histamine H2 receptor biology."Am J Physiol 273,g987-96. PMID 9374694

[7] Tari A, Yamamoto G, Sumii K, Sumii M, Takehara Y, Haruma K, Kajiyama G, Wu V, Sachs G and Walsh JH.(1993)"Role of histamine2 receptor in increased expression of rat gastric H(+)-K(+)-ATPase alpha-subunit induced by omeprazole."Am J Physiol 265,g752-8. PMID 8238359

[8] Sansoni P, Silverman ED, Khan MM, Melmon KL and Engleman EG.(1985)"Immunoregulatory T cells in man. Histamine-induced suppressor T cells are derived from a Leu 2+ (T8+) subpopulation distinct from that which gives rise to cytotoxic T cells."J Clin Invest 75,650-6 PMID 3156150

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[10] Lichtenstein LM and Gillespie E.(1975)"The effects of the H1 and H2 antihistamines on "allergic" histamine release and its inhibition by histamine."J Pharmacol Exp Ther 192,441-50. PMID 46921

[11] Arrang JM, Garbarg M and Schwartz JC.(1983)"Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor."Nature 302,832-7. PMID 6188956

[12] Bertaccini G, Coruzzi G, Adami M, Pozzoli C and Gambarelli E.(1991)"Histamine H3 receptors: an overview."Ital J Gastroenterol 23,378-85. PMID 1660330

[13] Lovenberg TW, Pyati J, Chang H, Wilson SJ and Erlander MG.(2000)"Cloning of rat histamine H(3) receptor reveals distinct species pharmacological profiles."J Pharmacol Exp Ther 293,771-8. PMID 10869375

[14] Sander K, Kottke T and Stark H.(2008)"Histamine H3 receptor antagonists go to clinics."Biol Pharm Bull 31,2163-81. PMID 19043195

[15] Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL and Fung-Leung WP.(2003)"Histamine H4 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells."J Pharmacol Exp Ther 305,1212-21 PMID 12626656

[16] Ling P, Ngo K, Nguyen S, Thurmond RL, Edwards JP, Karlsson L and Fung-Leung WP.(2004)"Histamine H4 receptor mediates eosinophil chemotaxis with cell shape change and adhesion molecule upregulation."Br J Pharmacol 142,161-71. PMID 15131002

[17] Takeshita K, Bacon KB and Gantner F.(2004)"Critical role of L-selectin and histamine H4 receptor in zymosan-induced neutrophil recruitment from the bone marrow: comparison with carrageenan."J Pharmacol Exp Ther 310,272-80. PMID 14996947

[18] Gutzmer R, Diestel C, Mommert S, Köther B, Stark H, Wittmann M and Werfel T.(2005)"Histamine H4 receptor stimulation suppresses IL-12p70 production and mediates chemotaxis in human monocyte-derived dendritic cells."J Immunol 174,5224-32. PMID 15843518

[19] Nakayama T, Kato Y, Hieshima K, Nagakubo D, Kunori Y, Fujisawa T and Yoshie O.(2004)"Liver-expressed chemokine/CC chemokine ligand 16 attracts eosinophils by interacting with histamine H4 receptor."J Immunol 173,2078-83. PMID 15265943

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