- 英
- clomiphene, clomifene
- 化
- クエン酸クロミフェン クロミフェンクエン酸塩 clomifene citrate clomifeni citras
- 同
- クロラミフェン chloramiphene
- 商
- クロミッド、セロフェン、スパクロミン
- 関
- エンクロミフェン、エストロゲン。クロミフェン療法
- 排卵誘発薬
作用機序
- 弱いエストロゲン作用と中程度の抗エストロゲン作用を有しており、視床下部のエストロゲン受容体に競合的に結合して(ネガティブフィードバックを解除することで？。単なる競合阻害薬として作用するのであろう)、ゴナドトロピン放出ホルモン、ゴナドトロピンの分泌を促す。
- ⇔ GnRHアゴニスト(GnRH受容体アゴニスト。下垂体のGnRH受容体のダウンレギュレーションを狙って用いられる。これによりゴナドトロピンの分泌が抑制される。)
薬理作用
- GnRH分泌↑
適応
- 排卵障害に基づく不妊症の排卵誘発
排卵誘発
- 投与方法：月経第5日から5日間
- 排卵率：70-80%
- 1-5の卵胞が成熟卵胞となる ⇔ hMG刺激では数個から十数個の卵胞が成熟卵胞となる。
- 副作用：多胎妊娠、卵巣過剰刺激症候群
禁忌
- 妊婦、卵巣腫瘍、肝障害を有する患者
重要な基本的注意
- 参考1
- (1) 投与前少なくとも1ヵ月間及び治療期間中は基礎体温を必ず記録させ，排卵誘発の有無を観察すること。
- (2) 無月経患者においては投与前にgestagen testを行い，消退性出血開始日を第1日として5日目に，また投与前に自然出血（無排卵周期症）があった場合はその5日目に投与を開始すること。
- (3) 投与後基礎体温が高温相に移行した場合は，投与を中止し，必ず妊娠成立の有無を確認すること。
副作用
- 頚管粘液低下、子宮内膜発育不良(抗エストロゲン作用に基づく)
- 参考1
- 卵巣過剰刺激(≧5%。下腹部痛等の卵巣腫大症状)、虚血性視神経症(≧5%)、霧視等の視覚症状(＞0.1-5%未満)、過敏症(≧5%。発疹等)、精神変調(≧5%)、頭痛・情動不安等(0.1-5％未満)、肝臓酵素異常(≧5%。AST上昇,ALT上昇,ビリルビン上昇,γ-GTP上昇)、肝機能低下(＜0.1%。5%以上のBSP排泄遅延)、悪心・嘔吐・食欲不振等(＜0.1-5%)、顔面潮紅・尿量増加・口渇・疲労感(＜0.1-5%)
臨床関連
- クロミフェンテスト：視床下部性1度無月経を鑑別できる
参考
- 1. クロミッド錠50mg - 添付文書
WordNet
- a fertility drug (trade name Clomid) that is used to stimulate ovulation and that has been associated with multiple births (同)clomiphene_citrate, Clomid
Japanese Journal
- 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の治療(<特集>多嚢胞性卵巣症候群(PCOS))
- 久具 宏司
- 日本産科婦人科學會雜誌 62(5), 1009-1016, 2010-05-01
- NAID 110007593853
- OP-487 男性更年期に対すクエン酸クロミフェン療法の可能性(Andrology,一般演題口演,第98回日本泌尿器科学会総会)
- 田井 俊宏,永尾 光一,岡 祐輔,小林 秀行,中島 耕一,三浦 一陽,石井 延久,藤目 真
- 日本泌尿器科學會雜誌 101(2), 354, 2010-02-20
- NAID 110007868404
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- 2010年3月8日 ... クロミフェンは、無排卵治療薬として最初に使われるお薬であり、最も良く用いられてい ます。しかしながら、その詳細については時々誤解があるよう。そこで今回は、改めて クロミフェン療法を解説していきます。
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 排卵誘発剤
販売名
クロミッド錠50mg
組成
成分・含量（1錠中）：
- クロミフェンクエン酸塩50mg
添加物：
- 乳糖水和物，トウモロコシデンプン，バレイショデンプン，タルク，ステアリン酸マグネシウム，デンプングリコール酸ナトリウム
禁忌
エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば，乳癌，子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］
卵巣腫瘍及び多嚢胞性卵巣症候群を原因としない卵巣の腫大のある患者［卵巣過剰刺激作用により更に卵巣を腫大させるおそれがある。］
肝障害又は肝疾患のある患者［肝障害を悪化させるおそれがある。］
妊婦［「重要な基本的注意」の2の項参照］
効能または効果
排卵障害に基づく不妊症の排卵誘発
*無排卵症の患者に対して本剤により排卵誘発を試みる場合には，まずGestagen，Estrogen testを必ず行って，消退性出血の出現を確認し，子宮性無月経を除外した後，経口投与を開始する。
通常，第1クール1日クロミフェンクエン酸塩として50mg 5日間で開始し，第1クールで無効の場合は1日100mg 5日間に増量する。
用量・期間は1日100mg 5日間を限度とする。
慎重投与
子宮筋腫のある患者［子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。］
子宮内膜症のある患者［症状が増悪するおそれがある。］
乳癌の既往歴のある患者［乳癌が再発するおそれがある。］
乳癌家族素因が強い患者，乳房結節のある患者，乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者［症状が増悪するおそれがある。］
肝障害・肝疾患の既往歴のある患者［肝障害を悪化させるおそれがある。］
多嚢胞性卵巣のある患者［卵巣過剰刺激症候群が起こりやすい。］
薬効薬理
薬理作用
- クロミフェンクエン酸塩は，ごく弱いエストロゲン作用を有し，そのエストロゲン活性は，エストラジオール-17β（E2)の1?2％である 6)。
作用機序
- クロミフェンクエン酸塩は，内因性エストロゲンのレベルが保たれている無排卵症婦人に投与すると，間脳に作用して内因性エストロゲンと競合的に受容体と結合し，GnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）を分泌させる。その結果，下垂体からFSH（卵胞刺激ホルモン）とLH（黄体形成ホルモン）が分泌され，卵巣を刺激して排卵が誘発される 7)。
有効成分に関する理化学的知見
一般的名称：
- クロミフェンクエン酸塩（JAN）［日局］
Clomifene Citrate
化学名：
- 2-[4-(2-Chloro-1,2-diphenylvinyl)phenoxy]-N,N-diethylethylamine monocitrate
分子式：
- C26H28ClNO・C6H8O7
分子量：
- 598.08
化学構造式：
性状：
- 白色?微黄白色の粉末で，においはない。
メタノール又は酢酸（100）に溶けやすく，エタノール（95）にやや溶けにくく，水に溶けにくく，ジエチルエーテルにほとんど溶けない。
光によって徐々に着色する。
融点：
- 約115℃
★リンクテーブル★
| 国試過去問 | 「098C010」「102I042」「104I077」「105A056」「096D041」「095C033」「101B097」「083B068」 |
| リンク元 | 「多嚢胞性卵巣症候群」「卵巣過剰刺激症候群」「その他のホルモン剤」「clomifene」「エンクロミフェン」 |
| 拡張検索 | 「クロミフェン療法」 |
「098C010」
- 次の文を読み、10～12の問いに答えよ。
- 35歳の1回経産婦。挙児希望で来院した。
- 現病歴 ： 月経周期は不規則である。最近100日間の基礎体温表を以下に示す。
- 既往歴 ： 27歳時、妊娠40週で正常分娩した。他に特記すべきことはない。
- 現症 ： 身長154cm、体重48kg。
- 検査所見 ： 血液所見と血清生化学所見とに特記すべきことはない。バルーンカテーテルを用いた子宮卵管造影と初診後の基礎体温表とを以下に示す。
- 初診後の経過 ： 月経5日目から5日間治療薬Xを経口服用し、診察A、B及びCで卵胞の発育を確認した。診察Cで卵胞径が20mmとなったので、治療薬Yを筋肉注射した。診察Dで妊娠反応が陽性を示し、診察Eにおける経膣超音波検査で胎嚢は写真に示す通りであり、各々の胎嚢内に胎児心拍動を確認した。
- 治療薬Xおよび治療薬Yはどれか。2つ選べ。
- a. エストロゲン
- b. クロミフェン
- c. GnRHアゴニスト
- d. ヒト絨毛性ゴナドトロピン hCG
- e. ヒト閉経期尿性ゴナドトロピン hMG
※国試ナビ4※ ［098C009］←［国試_098］→［098C011］
「102I042」
- 28歳の女性。月経異常と不妊とを主訴に来院した。初経は12歳で、月経周期は45～60日と不順であった。身長158cm、体重68kg。両側下肢に多毛を認める。内診で子宮は正常大。経腹超音波検査で両側の卵巣に直径10mm前後の小卵胞を多数認める。基礎体温は低温一相性。クロミフェンで排卵が認められない。血液生化学所見：LH15.8mIU／ml(基準1.8～7.6)、FSH6.8mIU／ml(基準5.2～14.4)、プロラクチン12.2ng／ml(基準15以下)、FT32．8pg／ml(基準2.5～4.5)、FT4 1.3ng／dl(基準0.8～2.2)、エストラジオール70pg／ml(基準25～75)、テストステロン52ng／dl(基準10～60)。子宮卵管造影と夫の精液検査とに異常を認めない。
- 治療薬はどれか。
※国試ナビ4※ ［102I041］←［国試_102］→［102I043］
「104I077」
- 22歳の女性。未経妊。無月経と挙児希望とを主訴に来院した。クロミフェンでは排卵が起こらず、ゴナドトロピン療法を行った。両側卵巣が径15cmに腫大し、胸水と大量の腹水との貯留を認める。一日尿量は300ml。血液所見: 赤血球 500万、Hb 16.5g/dl、Ht 55%、白血球 19,000。血液生化学所見: LH 35.8mIU/ml(基準1.8-7.6)、FSH 10.5mIU/ml(基準5.2-14.4)。
- 治療として適切なのはどれか。2つ選べ。
- a 輸液
- b ドパミン投与
- c 高浸透圧利尿薬投与
- d 副腎皮質ステロイド投与
- e ヒト絨毛性ゴナドトロピン投与
※国試ナビ4※ ［104I076］←［国試_104］→［104I078］
「105A056」
- 29歳の女性。不妊と月経不順とを主訴に来院.した。身長152cm、体重65kg、内診で子宮は正常大である。経腟超音波検査で両側卵巣は軽度に腰大している。基礎体温は一相性で、黄体ホルモン剤投与で消退出血を認める。血中ホルモン所見:LH 12.4mIU/ml(基準1.8-7.6)、FSH 7.2mlU/ml(基準5.2-14.4)、テストステロン 100ng/dl(基準30-90)、エストラジオール 60pg/ml(基準25-75)。
- まず行うべき対応で適切なのはどれか。 2つ選べ。
※国試ナビ4※ ［105A055］←［国試_105］→［105A057］
「096D041」
- 52歳の女性。6か月前からの発汗と不眠とを主訴に来院した。血圧128/62mmHg。血清生化学所見：総コレステロール190mg/dlトリグリセライド110mg/dl(基準50～130)。LH48mIU/ml (基準2.1～7.0)、FSH94mIU/ml (基準4.4～8.6)、プロラクチン7.4ng/ml(基準15.0以下)、free T4 1.2 ng/dl (基準0.8～2.2)、エストラジオール10pg/ml以下(基準25～75)。適切な治療はどれか。
※国試ナビ4※ ［096D040］←［国試_096］→［096D042］
「095C033」
- 22歳の女性。4か月前からの無月経を主訴として来院した。妊娠反応は陰性で、基礎体温は低温1層性である。子宮は正常大で、両側付属器を触知しない。経膣超音波検査を行った。子宮の超音波写真と卵巣の超音波写真とを以下に示す。診断のためにまず投与する薬剤はどれか。
※国試ナビ4※ ［095C032］←［国試_095］→［095C034］
「101B097」
- クロミフェンの作用について正しいのはどれか。
※国試ナビ4※ ［101B096］←［国試_101］→［101B098］
「083B068」
- 排卵障害の治療に用いられるのはどれか
「多嚢胞性卵巣症候群」
- 英
- polycystic ovary syndrome, polycystic ovarian syndrome, PCOS
- 同
- スタイン・レーヴェンタール症候群 スタイン・レーベンタール症候群 スタイン-リヴェンサール症候群 Stein-Leventhal症候群 Stein-Leventhal syndrome
- 関
- 多嚢胞性卵巣症候群、スタイン・レヴェンタール症候群
概念
- 両側の多嚢胞卵巣、排卵障害、月経異常(無月経)、不妊、不育、肥満、多毛、男性化症状などを呈する病態
病因
- インスリン抵抗性 → 高インスリン血症 → 莢膜細胞肥厚 → アンドロゲン産生促進
病態生理
- 内莢膜細胞層の肥厚、間質細胞の増生 → テストステロンとアンドロステンジオンの分泌亢進。
- 過剰産生されたアンドロステンジオンは末梢の脂肪組織でエストロゲンに変換される。
- 過剰のエストロゲン → 肥満
- 卵巣の白膜が肥厚、卵胞の発育抑制 ← アンドロゲン過剰による
- 白膜下に小嚢胞が多数発生 → 超音波エコー所見でnecklace signと呼ばれる
- 過剰のテストステロン・アンドロゲン → にきび、声の低音化、多毛、男性化症状
- 卵巣の顆粒細胞層は萎縮し、アロマターゼ活性低下 → エストラジオール産生は増加しない。
症状
合併症
- 耐糖能異常、脂質代謝異常、2型糖尿病、高血圧、心血管病、閉塞性睡眠時無呼吸症候群
- 子宮体癌
- 参考1
- メタボリックシンドロームの臨床像である耐糖能異常、脂質代謝異常、2型糖尿病、高血圧、心血管病、閉塞性睡眠時無呼吸症候群を罹患する、あるいは将来罹患すると考えられている。排卵障害に起因するエストロゲンへの恒常的曝露により、子宮体癌に進展するリスクが高い。
- 参考2
- 過剰に産生されたアンドロステンジオンは脂肪組織でエストロゲンに変換され、子宮内膜がエストロゲンに暴露され、無排卵周期であるためにプロゲステロンが分泌されず暴露は継続的となる(子宮体癌との関連は限定的という研究もあるが)。しかし、PCOSでは高インスリン血症、IGF-1高値、抗アンドロゲン血症、肥満が見られ、これは子宮体癌のリスクファクターとなっている。
- 参考3
- PCOSでは排卵の頻度が少ないかあるいは無敗卵となるために正常量のプロゲステロンが分泌されない。高レベルのエストロゲンを拮抗できないために子宮内膜過形成と過多月経のリスクを上げる。
検査
ホルモン検査
- (also see 参考3)
- アンドロゲン：高値
- LH/FSH≧1 LH：高値 。FSH正常～低値
- LHRL負荷試験：LH：過剰反応。FSH：正常範囲
経腟超音波検査
- 卵巣に多数の嚢胞が認められる(necklace sign)
診断
- 続発性無月経、不妊を主訴 → 視診(多毛、陰核肥大、肥満など) → 内診(両側卵巣腫大) → 経膣超音波検査(多数の卵胞が卵巣表面に並んで見える) → 血液生化学(LH高値、アンドロゲン高値、LH-RH負荷テストでLHの過剰反応) → (治療的検査？)腹腔鏡検査
治療
排卵障害・月経異常
- 参考1
- 1. 挙児希望せず
- ホルムストルム療法
- カウフマン療法
- 2. 挙児希望する：排卵誘発が目的
- 1) クロミフェン療法：第1度無月経を呈するPCOSに対してクロミフェンを投与。50%の排卵率と10-20%の妊娠率が得られる
- 2) ゴナドトロピン療法(hMG-hCG療法)：クロミフェン療法が無効の場合に適応となる。多胎と卵巣過剰刺激症候群が起こりやすいので注意する。
- 3) 腹腔鏡下卵巣多孔術：クロミフェン療法が無効の場合に適応となる。電気メスやレーザーにより、卵巣表面に多数の穴を開ける腹腔下手術である。メリット：効果はゴナドトロピン療法に匹敵、OHSSや多胎のリスクが少ない、受診回数が少なくて済むなど。デメリット：排卵誘発剤の補助的併用が必要になる場合がある、効果の持続は1-2年以内と比較的短い、手術のリスク。
- 4) 生殖補助技術：1)-3)で不成功に終わった場合適応。
参考
- 1. E．婦人科疾患の診断・治療・管理 3．内分泌疾患 - 日産婦誌60巻11号
- 2. [charged]Clinical manifestations of polycystic ovary syndrome in adults - uptodate [1]
- 3. [charged] Steroid hormone metabolism in polycystic ovary syndrome - uptodate [2]
国試
「卵巣過剰刺激症候群」
定義
- 多数の嚢胞による卵巣の腫大と血管内からの急激な体液移動により生じるたもの(参考1)
- 合併しうる病態としては、腎不全、循環血液量減少性ショック(hypovolemic shock)、血栓塞栓症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、死亡がある。
疫学
病態
- 血管透過性亢進 → 循環血漿量減少 → ARDS, DICと同じような病態：循環血液量減少性ショック
参考1
- OHSSは、多数の卵胞が成熟し黄体となる過程で放出されるいくつかの血管作動性物質の過剰な放出が引き金となり、毛細血管の透過性が増加することによると思われる。
- 卵胞由来の血管内皮成長因子(VEGF)(これだけではないと思うが)がOHSSの引き金となる。
- 血管内皮成長因子(VEGF)には2つの作用がある；(1)血管新生の強力なpromoter、(2)(多分)(部分的にNOを介して)血管透過性の亢進作用(→機能的な血管床の整合性/完全性(integrity)が損なわれる)、(3)細胞のアクチン線維を変化させて、接着結合を弱める(かもしれない)。
- 血液中の血管内皮成長因子はOHSSの発症と重症度と正の相関関係にある。
発症までの流れ
- 1. 多数の二次卵胞(antral follicle)が発育を始め、ついには排卵を迎える
- 2. 発育した多くの卵胞から過量の血管内皮成長因子(VEGF)が産生される。
- 3. 卵胞周囲の透過性の亢進した血管新生がおきる。
- 4. 多量のVEGFを含んだ濾胞液(follicular fluid)や濾胞周囲の血管が腹腔に流れ込み、VEGFなどが全身の血管床に吸収される。
- 5. 全身の血管の機能が異常となり、血管内の水分が多量に細胞間質(third space)に移動する
- 6. 循環血液量減少と共に、浮腫、腹水、胸水、心嚢液貯留をきたす。
- 7. 心機能、腎機能、肺、肝機能が悪化する
参考5改変
- ゴナドトロピン製剤の投与により主席卵胞の発育と同時に小卵胞の閉鎖化が抑制され、多数の卵胞発育が起こる。この結果、多数の卵胞からエストラジオールが分泌され、また内因性黄体化ホルモン(LH)の分泌が亢進する。(排卵を誘発するために？)hCGを投与すると、内因性のLHとあいまって黄体細胞から血管透過性を亢進させる物質が過剰に分泌される。
身体所見
検査
- 超音波検査：多数の卵胞・黄体濾胞、胸水、腹水
- 血液検査：(血液濃縮の所見)、低蛋白血症、凝固能亢進
症状
- G9M.88
- 腹部膨満感、悪心、嘔吐、乏尿、呼吸困難
治療
- G9M.88
- 補液、アルブミン投与、低用量ドパミン持続投与
参考
- 1. [charged] Pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome - uptodate [3]
- 2. [charged] Classification and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome - uptodate [4]
- 3. 〔産科合併症とその対策〕OHSS の発生原因とその管理 - 日産婦誌５０巻６号
- 4. 重篤副作用疾患別対応マニュアル 卵巣過剰刺激症候群（OHSS） -
- 5. 〔各種専門委員会コーナー〕卵巣過剰刺激症候群（OHSS）のリスク因子と対策 - 日産婦誌５２巻５号
「その他のホルモン剤」
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