ドパミンアゴニスト

ドパミン作動薬

UpToDate Contents

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• 1. パーキンソン病の薬理学的治療 pharmacologic treatment of parkinson disease
• 2. 高プロラクチン血症のマネージメント management of hyperprolactinemia
• 3. Treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease and periodic limb movement disorder in adults
• 4. 周産期心筋症：治療および予後 peripartum cardiomyopathy treatment and prognosis
• 5. パーキンソン病における症状の変動およびジスキネジア motor fluctuations and dyskinesia in parkinson disease

Japanese Journal

• Premium Edition 症例に学ぶ 医師が処方を決めるまで パーキンソン病 : 重症度と合併症を考慮しLドーパとドパミンアゴニストを調節

• 近藤 智善
• 日経ドラッグインフォメーションpremium (169), PE13-16, 2011-11
• 　パーキンソン病は、脳の線条体のうち、運動機能と密接に関わる被殻に分布するドパミン神経が変性し、振戦、筋固縮、無動、姿勢調節障害が出現する進行性の疾患である。　わが国の有病率は、10万人当たり150人と少なくなく、70歳以上では約1％とされている。パーキンソン病で生命を脅かされることはないが、療養期間は長くなるため、患者のQOL（生活の質）の向上と維持が重要となる。
• NAID 40019060073

• プライマリケアにおけるレストレスレッグス症候群の診療

• 岡 靖哲
• 日本医事新報 (4537), 79-84, 2011-04-09
• NAID 40018739558

Related Links

• ドパミンアゴニスト（ドパミン受容体刺激薬） - パーキンソン病の治療 ...

ファイザー株式会社による、パーキンソン病の患者さんとご家族のための情報サイトです 。ドパミンを受けとる次の神経細胞の受容体の働きを活発にしてドパミン伝達を促進する ドパミンアゴニストの特徴や副作用等についてご説明しております。

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★リンクテーブル★

国試過去問	「105A056」
リンク元	「下垂体腺腫」「ドパミン作動薬」
関連記事	「ドパミン」「アゴニスト」

「105A056」

　　[★]

• 29歳の女性。不妊と月経不順とを主訴に来院.した。身長152cm、体重65kg、内診で子宮は正常大である。経腟超音波検査で両側卵巣は軽度に腰大している。基礎体温は一相性で、黄体ホルモン剤投与で消退出血を認める。血中ホルモン所見:LH 12.4mIU/ml(基準1.8-7.6)、FSH 7.2mlU/ml(基準5.2-14.4)、テストステロン 100ng/dl(基準30-90)、エストラジオール 60pg/ml(基準25-75)。
• まず行うべき対応で適切なのはどれか。 2つ選べ。

• a　減量指導
• b　クロミフェン投与
• c　GnRHアゴニスト投与
• d　卵胞刺激ホルモン投与
• e　ドパミンアゴニスト投与

[正答]

AB

※国試ナビ4※　［105A055］←［国試_105］→［105A057］

「下垂体腺腫」

　　[★]

英

pituitary adenoma

関

脳腫瘍、下垂体腫瘍、下垂体前葉ホルモン、下垂体

概念

• 脳下垂体前葉(の内分泌腺細胞)を発生母地とする良性腫瘍。

分類

• 原発性脳腫瘍

• 下垂体腺腫 pituitary adenoma

• 成長ホルモン産生腺腫 GH産生腺腫
• プロラクチン産生腺腫 PRL産生腺腫
• 副腎皮質刺激ホルモン産生腺腫 ACTH産生腺腫
• 甲状腺刺激ホルモン産生腺腫 TSH産生腺腫
• ゴナドトロピン産生腺腫
• 混合腺腫
• 非機能性腺腫

放射線診断学的分類

• 鞍内型(enclosed type)：手術による治療率が高い、とかなんとか？
• 浸潤型

大きさによる分類

• マクロアデノーマ macroadenoma：10mm以上
• 微小腺腫 マイクロアデノーマ microadenoma：10mm以下

疫学

• 原発性脳腫瘍の16%(IMD.1040)。(頭蓋内腫瘍の約10%。全脳腫瘍の約17%(2000年統計)。)
• 成人の下垂体の5-20%に腺腫が存在するらしい(IMD.1040)。
• 好発年齢：成人(30-50歳)。小児はまれ。

症状

• 腫瘍による圧迫：視力障害、頭痛

• 下垂体の上に視交叉があるため、下垂体が広がるとトルコ鞍の骨を薄くし風船のように膨らむので視交叉を圧迫するので、視力低下が進行し両耳側半盲などになる。

• 内分泌症状

• 腫瘍組織による下垂体前葉機能低下
• 腫瘍組織より分泌されるホルモンによる機能障害

下垂体腺腫　鞍上部腫瘍の圧迫による内分泌障害

• GH・FSH・LH↓　→　TSH↓　→　ACTH↓　→　PRL↓

• 生殖・成長に関わるホルモンは真っ先に切られる。
• TSHは代謝のアクセル。代謝をゆるめてみる？
• ACTHはストレス耐性、異化・同化に関わるから重要。
• PRL・・・授乳は生命維持と必要ない・・・けど、下垂体前葉の内分泌細胞数として2番目に多いからと理解？

病理

• 組織学的に一様な腺腫細胞が、血管に富んだ結合組織の隔壁によって分画。(IMD)

検査

画像検査 IMD.1041,YN J-198

• 頭蓋単純X線写真

• トルコ鞍の拡大(ballooning)。前後13mm、深さ17mm以上
• トルコ鞍底の二重輪郭(double floor)。

• 血管造影：前大脳動脈水平部(A1)および前交通動脈の挙上。
• 頭部CT：トルコ鞍から鞍上槽部へ進展する

• 単純：等吸収～高吸収。微小腺腫は低吸収
• 造影：ほぼ均一に増強

• MRI：腫瘍と周囲組織との関係が明瞭。術前検査として有効。矢状断と前頭断で微小腺腫の診断を行う

• T1強調像：低信号
• T2強調像：高信号
• 造影：ほぼ均一に増強

内分泌検査

ホルモン名称	腫瘍	頻度 (IMD.1040)	頻度 (RNT. 64)	症候	検査(IMD.1041より引用)
成長ホルモン	成長ホルモン産生腺腫	20％.	20％.	頭痛、視野欠損、手足の成長、顔貌粗造、手根管症候群、いびきおよび閉塞性睡眠時無呼吸、下顎成長および下顎前突症、骨関節炎および関節痛、過剰発汗、醜形恐怖	・安静空腹時のGHが10ng/ml以上と持続的に高値。 ・75gOGTTによっても5ng/ml以下にならない。 ・TRHおよびLH-RH負荷に反応してGH増大。 ・L-ドパまたはブロモクリプチンに対する増加反応がない。(正常：DRアゴニスト→GH↑) ・ソマトメジンC(IGF-I)高値。
プロラクチン	プロラクチン産生腺腫	32％.	30％.	頭痛、視野欠損、希発月経または無月経、妊孕性の低下、性欲喪失、勃起不全、エストロゲンで初回刺激を受けた（estrogen-primed）女性乳房における乳汁漏出	・抗精神病薬、乳房刺激などの原因を除外しても血清PRL濃度が100ng/ml以上。 ・インスリン負荷(IRI)(0.1U/kg)による低血糖刺激(正常：低血糖→TRH↑→PRL↑)、TRH負荷(500μg)(正常：TRH↑→PRL↑)、クロルプロマジン負荷(25mg)(正常：D2R↓→PRL↑)による反応減少。
副腎皮質刺激ホルモン	ACTH産生腺腫	3％.	5％.	頭痛、視野欠損、近位筋障害、求心性の脂肪分布、神経精神医学的症状、線条、易傷性、皮膚の菲薄化、多毛、骨減少	・血中コルチゾールが高値、かつ日内変動なし。 ・尿中17-ヒドロキシコルチコステロイド(17-OHCS)、尿中17-ケトステロイド(17-KS)、尿中コルチゾールが高値。 ・CRH試験(CRH100μg静注) 　・健常者：血中ACTHは30分後に、血中コルチゾールは60分後に、それぞれ前値の約2倍に上昇。 　・Cushing病：過剰反応 　・副腎腫瘍・異所性ACTH産生腫瘍によるCushing症候群：無反応
甲状腺刺激ホルモン				動悸、振戦、体重減少、不眠、過剰な排便（hyperdefecation）、発汗	*freeT3、freeT4上昇。 *TSHが、(1)上昇、(2)T3で抑制されない、(3)TRH負荷で無反応。
卵胞刺激ホルモン	ゴナドトロピン産生腺腫	10％.
黄体形成ホルモン
	非機能性腺腫	18％.	40％.	頭痛、視野欠損、下垂体不全、などmassの圧排による続発性性腺機能低下症。まれに、卵巣過剰刺激、精巣増大、またはテストステロン値の上昇、

診断

• トルコ鞍を中心とした脳内局所圧迫症状　＋　下垂体ホルモンの過剰・欠乏症状　＋　画像所見(CT、MRI)

合併症

• 下垂体卒中：発生頻度は7-9%。血管に富んでいるため腫瘍内出血や梗塞が起こりやすく、急激かつ高度に生じた場合に致命的となる。病理的には出血性壊死による下垂体腫瘍の突然の腫大がみられ、鞍隔膜の破裂をきたすとくも膜下出血となる。脳動脈瘤の合併率は高いらしい。髄膜刺激症状＋血性髄液がみられ、クモ膜下出血と誤診されることがある。(IMD.1040)

治療

治療法別

薬物療法

• ブロモクリプチン：ドパミンD2受容体作動薬
• 麦角アルカロイド系：ドパミンD2受容体作動薬

• PRL分泌、GH分泌に対する生理的抑制因子。血漿PRL値、GH値の低下、腫瘍縮小の効果がある。

• オクトレオチド：ソマトスタチン誘導体

• ブロモクリプチンで効果不十分な例、外科手術困難例に用いる。
• 50%で腺腫の縮小がみられる。

外科的治療

• 経蝶形骨洞的下垂体腺腫摘出術 Hardy法　　第一選択
• 前頭開頭術

腫瘍別

プロラクチン産生下垂体腫瘍(2)

• ドパミンアゴニスト(カベルゴリン(麦角由来)・ブロモクリプチン)で腫瘍の縮小・症状の寛解を狙う。手術は一般に、ドパミンアゴニストに耐えられない患者、治療中に下垂体卒中を被る患者、またはマクロプロラクチノーマが医学療法に反応しない患者にのみ行われる。最終的に放射線療法を必要とする。
• ほとんどの微小腺腫と大腺腫はドパミンアゴニストに反応。
• カベルゴリンは、ブロモクリプチン副作用が少なく、ブロモクリプチンに抵抗性の患者また不耐性の患者に有用。
• 妊孕性の回復を目標とする場合、妊娠中の安全性を考慮しブロモクリプチンが第一選択となる。
• 薬物療法に対して微小腺腫では大きさに変化はほとんど認められないが、大腺腫では縮小が期待できる。

参考

• 1. 日本脳神経外科学会　脳神経外科疾患情報ページ

http://square.umin.ac.jp/neuroinf/medical/205.html

• 2. がん情報サイト｜PDQR日本語版(医療専門家向け)下垂体腫瘍の治療（PDQR）

http://cancerinfo.tri-kobe.org/pdq/summary/japanese-s.jsp?Pdq_ID=CDR0000062915

• 3. プロラクチン（PRL）分泌過剰症の診断と治療の手引き（平成２２年度改訂）

http://square.umin.ac.jp/kasuitai/doctor/guidance/prolactin_surplus.pdf

名称		構造	分泌細胞	下垂体前葉細胞 全細胞に対する 産生細胞の割合	染色性		腫瘍		頻度 (IMD.1040)	頻度 (RNT. 64)	症候
成長ホルモン	GH	ペプチド	somatotroph	40-50%	好酸性		成長ホルモン産生腺腫	成長ホルモン分泌細胞腺腫	20％.	20％.	頭痛、視野欠損、手足の成長、顔貌粗造、手根管症候群、いびきおよび閉塞性睡眠時無呼吸、下顎成長および下顎前突症、骨関節炎および関節痛、過剰発汗、醜形恐怖
プロラクチン	PRL		mammotroph	10-25%	好酸性		プロラクチン産生腺腫	プロラクチノーマ	32％.	30％.	頭痛、視野欠損、希発月経または無月経、妊孕性の低下、性欲喪失、勃起不全、エストロゲンで初回刺激を受けた（estrogen-primed）女性乳房における乳汁漏出
副腎皮質刺激ホルモン	ACTH		corticotroph	0.1	好塩基性	嫌色素性	ACTH産生腺腫	コルチコトロフ腺腫	3％.	5％.	頭痛、視野欠損、近位筋障害、求心性の脂肪分布、神経精神医学的症状、線条、易傷性、皮膚の菲薄化、多毛、骨減少
甲状腺刺激ホルモン	TSH	糖タンパク	thyrotroph	0.05	好塩基性			甲状腺刺激ホルモン分泌細胞腺腫			動悸、振戦、体重減少、不眠、過剰な排便（hyperdefecation）、発汗
卵胞刺激ホルモン	FSH		gonadotroph	10-15%	好塩基性		ゴナドトロピン産生腺腫		10％.
黄体形成ホルモン	LH				好塩基性
							非機能性腺腫	非機能性腺腫	18％.	40％.	頭痛、視野欠損、下垂体不全、などmassの圧排による続発性性腺機能低下症。まれに、卵巣過剰刺激、精巣増大、またはテストステロン値の上昇、

「ドパミン作動薬」

　　[★]

英

dopamine agonist、dopaminergic agonist、dopaminergic agent, dopaminergic drug, dopamine receptor agonist, dopamine receptor stimulant

同

ドパミン作用薬、ドパミン刺激薬、ドパミン受容体作用薬、ドパミン受容体作動薬、ドパミン受容体刺激薬、ドパミンアゴニスト

関

ドパミン

[show details]

ドパミン受容体刺激薬 : 約 19,800 件
ドパミン受容体作動薬 : 約 30,900 件
ドパミン受容体作用薬 : 69 件
ドパミン刺激薬 : 52 件
ドパミン作動薬 : 約 91,100 件
ドパミン作用薬 : 約 10,100 件

• ドパミン作動薬：レボドパ、ブロモクリプチン、インスリン、アルギニン、グルカゴン、プロプラノール(QB.D-254)

「ドパミン」

　　[★]

英

dopamine DA DOA 3,4-dihydroxyphenethylamine

同

ドーパミン

化

塩酸ドパミン, dopamine hydrochloride, ドパミン塩酸塩

商

イノバン、イブタント、カコージンD、カコージン、カタボン、ガバンス、クリトパン、ツルドパミ、ドパラルミン、ドミニン、トロンジン、プレドパ、マートバーン、ヤエリスタ

関

ドパミン受容体、カテコラミン。強心剤

概念

• カテコラミンの一つ

生合成

• チロシン→L-dopa→ドパミン→ノルアドレナリン→アドレナリン
• 脳、交感神経、交感神経節、副腎皮質のクロム親和性細胞で産生される

視床下部-下垂体系

• 視床下部弓状核や脳室周辺の隆起漏斗系ドパミンニューロンで産生される。
• 下垂体のD2受容体を介してホルモン分泌の調節を受けている。　→ e.g. プロラクチン放出抑制ホルモン(PIF)

ドパミン受容体

• D₁受容体

低用量での血管拡張はこの受容体を介して起こる (GOO.249)

• D₂受容体

中枢神経系に存在

神経伝達物質の薬理 (GOO.324)

神経伝達物質	トランスポーター阻害薬	受容体のサブタイプ	選択的作動薬	選択的阻害薬	受容体と共役する分子
ドパミン	cocaine mazindol nomifensine	D1			Gs
		D2	bromocriptine	sulpiride domperidone	Gi
		D3	7-OH-DPAT
		D4
		D5			Gs

薬理学

• 低濃度

D₁受容体に作用して血管拡張→腎血流量↑→GFP↑→Na排出↑→利尿

• やや高濃度

β₁受容体に作用→心拍出量↑・心収縮力↑(頻脈はない)・収縮期圧↑・拡張期圧不変

アドレナリン低用量投与と同じ？

• 高濃度

α₁受容体に作用→血管平滑筋収縮(→収縮期圧↑、拡張期圧↑？？？)

アドレナリン高用量投与と同じ？

ran]]

(PT.218)

• 中脳に細胞体を持つものが多く、黒質から線条体に至る黒質線条体系と黒質や腹側被蓋野から報酬系の神経核、辺縁系、前頭葉に至る中脳皮質系がある。視床下部やその周辺にもドーパミン作動性線維の細胞体とその終末があり、隆起漏斗系、隆起下垂体系、不確帯視床下部系、脳室周囲系を形成する。黒質線条体系の変性はパーキンソン病をもたらす。ドーパミン誘導体には幻覚剤となるものがある。ドーパミンの分泌増大や脳のD2受容体の増加は精神分裂病（統合失調症）の発病に関与している可能性がある。モルヒネはドーパミンの分泌を促進する。コカインは輸送体によるドーパミンの取り込みを阻害し作用の持続時間を延長する。一部の覚醒剤中毒はドーパミン輸送体の抑制による。

ホルモンの調節

• プロラクチンは視床下部でドパミンの産生を促進　←　プロラクチン抑制因子として作用
• ドパミンは視床下部でGnRHの分泌を抑制　→　卵巣機能の抑制
• ドパミンは下垂体前葉？でD受容体に作用してプロラクチンを抑制　←　抗精神病薬(D2受容体をブロックする)を使うと高プロラクチン血症となる。

循環不全治療薬として

イノバン

• 下記のような急性循環不全(心原性ショック、出血性ショック)

• (1) 無尿、乏尿や利尿剤で利尿が得られない状態 　　←　　低濃度で用いれば、腎血流を増加させ尿量の増加が期待できる　→　ドパミン#薬理学
• (2) 脈拍数の増加した状態　　←　　高濃度でなければ、頻脈を起こさず心拍出量を増やす。　→　ドパミン#薬理学
• (3) 他の強心・昇圧剤により副作用が認められたり、好ましい反応が得られない状態

「アゴニスト」

　　[★]

英

agonist

同

作用薬、作動薬

関

アゴニスト	作用薬	agonist	内因性の化学情報伝達物質と同じ受容体に結合し、同じ生理作用を呈する
アンタゴニスト	拮抗薬	antagonist	内因性の化学情報伝達物質と同じ受容体に結合するが、生理作用を呈しない
	部分作用薬	partial agonist	拮抗薬のうち、弱いながら生理作用を呈する
	部分拮抗薬	partial antagonist

-作動薬

-agonist