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エストロゲン受容体(-じゅようたい、英:Estrogen Receptor、ER)とはステロイド受容体スーパーファミリーに属する分子の一つである。卵胞ホルモン受容体とも呼ばれる。そもそもエストロゲンとはエストロン(E1)、エストラジオール(E2)およびエストリオール(E3)の3種類の分子を指しており、いずれもERとの結合能を有するが、中でも生体における産生量はE2が多い。エストロゲンはステロイドホルモンの一種であり、生殖機能の形成および細胞の増殖を促進する働きを持つ。その生理作用を発現するためには標的組織に存在しているERへの結合を介する必要がある。ERに対してリガンドが結合するとERは活性化[1]を受けてDNAへの結合が促進され、遺伝子の転写を制御する転写因子として機能する。また、植物中に含まれるイソフラボンなどの分子(植物性エストロゲン)や内分泌撹乱物質もERに対して結合能を有し、作用を発現することが知られている。
1950年代にエルウッド・ジェンセンとハーバート・ヤコブソンは放射性元素であるトリチウムでラベルしたエストロゲン分子が標的組織に集積する性質を持つことを見出した。そこで、これらの組織にはエストロゲンに対する受容体が存在するのではないかという仮説に行き当たり、1966年にヒトやラットの組織からエストロゲン受容体(ER)が発見された(後にERαと呼ばれる分子である)。その後、1986年にERをコードする遺伝子配列が分かり、1993年にER遺伝子のノックアウトマウスが作成された。1996年に第二のERタンパク質であるERβがラットの前立腺から発見され、その解釈は複雑さを増した。研究が進むと、ERαとERβの間にはDNA結合ドメインの相同性もなく、組織分布も異なることが分かり、それぞれ異なった機能を有していることが示されている。
ERには2つのアイソフォームが存在しており、それぞれERα(NR3A1、595アミノ酸残基)およびERβ(NR3A2、530残基)と呼ばれる。これらは独立した遺伝子(ESR1、ESR2)から産生され、選択的スプライシングによる産物ではない。ESR1は6q25.1に存在し、ESR2は14q21-22に存在している。リガンドの結合により活性化されたERタンパク質はホモ(αα、ββ)あるいはヘテロ二量体(αβ)を形成する。また、ERαとERβはいずれも6つのドメイン(A-F領域)から構成されている。2種類の受容体タンパク質間ではアミノ酸配列の相同性が高く、DNA結合領域(C領域)で96%、リガンド結合領域(E/F領域)は若干低く58%となっているが、A/B領域やD領域では相同性が低い。ERの転写活性化に関与する2つのドメイン構造はA/B領域およびE領域内に存在し、それぞれAF-1およびAF-2と呼ばれている。これらのリガンドに対する反応性はそれぞれ異なり、AF-1による転写活性化はリガンド非依存性であり恒常的に転写活性化能を示すが、AF-2による転写活性化はリガンドの結合に依存している。さらに、DNA結合領域(C領域)には2つのZnフィンガーモチーフが含まれ、DNA上に存在する応答エレメント(ERE:AGGTCAnnnTGACCT、nはATGCいずれかの核酸)との結合に関与している。D領域はヒンジ領域と呼ばれ、受容体タンパク質の柔軟性を形成している。カルボキシル基末端側のEおよびF領域はリガンドとの結合に関与しているドメインであり、リガンド非結合状態においてはhsp90やhsp70等の分子シャペロンと結合している。また、この領域は受容体タンパク質の二量体形成においても重要な働きをしている。
1975年、PietrasとSzegoによって細胞膜上にエストロゲンの結合部位が存在し、早いシグナル伝達を引き起こすことが報告された[2][3]。この早いシグナル伝達は生殖関連組織である子宮や卵巣をはじめ、乳房、骨、神経組織において見られる。近年、オーファン受容体であるGPR30が膜上に存在するエストロゲン受容体であり、このシグナル伝達に関与している可能性が示されている[4]。GPR30はGタンパク質共役受容体の一種であり、核内受容体タイプのERがリガンドの結合により転写因子としてDNAと相互作用を行うのに対して、GPR30はDNAとの直接的な相互作用を行わず、下流に存在するセカンドメッセンジャーを介してイオンチャネルに対して影響を与えるなどの遺伝子に非依存的な経路も存在する。また、乳癌の細胞においてはGPR30からの刺激が核内ERのリン酸化を引き起こし、転写活性化を引き起こすことも報告されている[5]。しかし、2008年現在においてGPR30が関与する生理機能については未だ明らかではない。
エストロン
17β-エストラジオール
エストリオール
タモキシフェン
従来ERの活性化のスイッチはリガンドの結合であると考えられてきた。リガンドの結合はERの二量体の形成とそれに引き続いて起こる核内移行を引き起こす。ERはさらにDNA上のエンハンサー配列であるEREに対して結合して遺伝子の転写活性化させ、その作用を発現するというのが古典的なモデルであった。確かにリガンドの結合によって転写活性化が引き起こされることには間違いないのだが、近年の研究ではERを含むステロイド受容体の活性化はリガンドの結合よりもむしろ翻訳後修飾が重要な役割を担っていることが分かってきており、リガンドの結合を必要としない転写活性化経路も存在する。この翻訳後修飾を「受容体の活性化」と呼ぶことがあり、例えばERのリン酸化はリガンド依存的・非依存的のいずれの転写活性化機構も促進し、中でもアミノ基末端側から118番目のセリン残基(S118)のMAPキナーゼ[6]やCDK(サイクリン依存性キナーゼ)7[7]によるリン酸化が重要であることが報告されている。また、転写活性化には単にERがDNAに結合すればよいというわけではなく、そのほかにも多くの分子が関与する複雑な機構であることが分かってきている。これらのタンパク質との結合部位となるのが既述のAF-1およびAF-2ドメインであり、AF-1はリガンド非依存的な転写活性化機構に関与しており、その転写活性の強さは受容体のリン酸化状態と密接な関係がある。一方、AF-2を介した転写活性化はリガンド依存的であることが知られる。AF-2の機能にはリガンド結合ドメインのカルボキシル基末端側に位置するHelix12とよばれる短いらせん状の構造が重要である。
リガンドであるエストロゲンがERに結合すると遺伝子の転写活性化が引き起こされる一方で、ERを介した反応を抑制的に制御するフィードバックが働き、下記に示すようないくつかの機構が知られている。
エストロゲンは子宮や卵巣、乳腺、前立腺、肺、脳などの形態形成に関与していることが報告されている一方、ノックアウトマウスの解析も行われており、ERは生存および胎生期における生殖器の形成に必ずしも必要ではないことが分かっている[11]。
エストロゲンはがん細胞の増殖を促進する作用を有しており、乳癌や子宮癌の患者の組織においては健常人と比較してERの発現が上昇していることが報告されている[12]。そのため、乳癌の患者では抗エストロゲン療法が行われ、ER拮抗薬であるタモキシフェンやエストロゲンの生合成に関与する酵素であるアロマターゼの阻害薬などが用いられる。また、近年乳癌の治療薬として開発された抗体医薬であるトラスツズマブはHER2に対するヒト化モノクローナル抗体であるが、HER2はMAPキナーゼであるERK1/2を活性化し、ERのリン酸化を引き起こすことによりERのリガンド非依存的な転写を活性化させることが報告されている。
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国試過去問 | 「106A036」 |
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D
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| 構造式=ビスフェノールAの構造式 | IUPAC= 4,4'-(プロパン-2,2-ジイル)ジフェノール
| 別名= 4,4'-ジヒドロキシ-2,2'-ジフェニルプロパン
4,4'-イソプロピリデンジフェノール | 分子式=C15H16O2 | 分子量=228.29 | CAS登録番号=80-05-7 | 形状=淡いベージュ色の固体 | 密度=1.20 | 融点=157 | 融点注= | 沸点=220 | 沸点注=/4 mmHg | SMILES=C(C)(C1=CC=C(O)C=C1)(C2=CC=C(O)C=C2)C | 出典=ICSC
ビスフェノールA (bisphenol A) は2つのフェノール部位を持つ芳香族化合物である。しばしば BPA と略称される。
ビスフェノールAは2当量のフェノールと1当量のアセトンの反応によって合成される。この反応は酸によって触媒されるが、触媒として塩酸のような鉱酸やスルホン酸型の陽イオン交換樹脂(スチレン−ジビニルベンゼン共重合体を硫酸などでスルホン化したもの)のような固体酸が使われる。さらに反応速度や選択性の向上を目的に、チオール化合物のような含硫黄化合物を触媒に共存させることが一般に行われている。 一般に、フェノールは大過剰にして反応を行う。
合成された大過剰のフェノールを含む反応液を冷却すると、ビスフェノールA:フェノール=1:1の付加物結晶(アダクト)が得られるので、これを分離・洗浄した後、結晶を加熱・溶融し、フェノールを蒸留などで除去すると、高純度のビスフェノールAが得られる。工業的にはこれを1〜2ミリ程度の球状に粒子化(プリル)して製品化している。
多くのケトンは同様な縮合反応を起こす。この合成法では副産物が水しか生成しないため効率的である<ref name=Fiege>テンプレート:citation</ref>。
1891年にロシアの化学者ディアニン (A. P. Dianin) によって初めて合成された<ref>Dianin, A. P. (1891). Zhurnal russkogo fiziko-khimicheskogo obshchestva 23: 492.</ref><ref>Zincke, Th. (1905). "Mittheilungen aus dem chemischen Laboratorium der Universität Marburg". Justus Liebigs Ann. Chem. 343: 75–131.</ref>。1930年代には合成エストロゲン(女性ホルモン)の1つとして研究されていたが、当時ジエチルスチルベストロールがエストロゲンとして強い活性を持つことが明らかにされたため、ビスフェノールAが合成エストロゲンとして使われることはなかった。
現在ではポリカーボネート製のプラスチックを製造する際のモノマーや、エポキシ樹脂の原料として利用されている。抗酸化剤、あるいは重合禁止剤としてポリ塩化ビニルの可塑剤に添加される。
ポリカーボネートの用途はサングラスやCDから水・食品の容器まで多くの日用品にわたり、壊れにくいため哺乳瓶にも使われている。歯科治療用の歯の詰め物や、缶詰の内側を被覆するエポキシ樹脂の中にも含まれている。
ポリカーボネートやエポキシ樹脂のようなビスフェノールAを原料とする種類の合成樹脂では、強力な洗剤で洗浄した場合や酸・高温の液体に接触させた場合にビスフェノールA成分が溶け出すことが知られている。アメリカ合衆国での調査では、ヒトからかなりの確率で検出された。
ビスフェノールAを摂取するとエストロゲン受容体が活性化されて、エストロゲン自体に類似した生理作用を表す。1930年代に卵巣を除去したマウスにこの物質を投与する実験が行われ、作用が初めて証明された<ref>Dodds, E. C.; Lawson, W. (1936). Nature 137: 996.</ref><ref>Dodds, E. C.; Lawson, W. (1938). Proc. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 125: 222–232.</ref>。
ビスフェノールAが、従来の無作用量より遥かに低濃度でのみ毒性を有する、という「低用量仮説」が提唱された。これは従来の薬理学とは全く矛盾する内容であったため、大きな議論となった。
フォム・サール (F. vom Saal) とヒューズ (Claude Hughes) の論文(2004年)によると、合成樹脂の製造業者らが行った検証(11件)ではエストロゲン様作用が認められなかったのに対し、他機関の研究では104例中の約9割で上記の症状が出るという結果となった。これをフォム・サールらは、製造業者らが都合の良い試験結果のみを採用したためであると主張した<ref>vom Saal, F.S.; Hughes, C. (2005). Environ. Health Perspect. 113(8): 926–933. PMID 16079060</ref>。アメリカ・プラスチック協会によって資金を提供されているハーバード・リスク分析センターによる以前の報告では、危険性を証明するにはまだ根拠が乏しく、定量的に証明できていないとされていた。ヒューズはハーバード・リスク分析センターの委員を務めていたが、彼は上記の論文の中で、その見解は時代遅れのものである、なぜなら2001年から出版されている低用量のビスフェノールAに関する多くの論文のうちわずかしか考慮していないからだ、と述べている。
2006年、フォム・サールとウェルションス (Wade V. Welshons) は、製造業者の資金提供によって行われた少数の研究が低用量のビスフェノールAの効果を見落としていた原因について、詳細な分析を報告した<ref>vom Saal, F. S.; Welshons, W. (2006). Environ. Res. 100: 50–76. DOI: 10.1016/j.envres.2005.09.001</ref>。また、アメリカ政府機関によって開設された委員会による再調査によると、それらの論文の1つは実際にはビスフェノールAについての影響を発見していたにも関わらず、この結果を否定する内容になっていた。一部の研究では陽性対照を使っておらず、他の研究との比較によって陰性対照が汚染されていた可能性も示された。さらに、エストロゲンに反応しにくい種類のラットを使用した研究もいくつか存在した。
アメリカ化学工業毒性研究所は、フォン・サールらによる「低容量仮説」を慎重に検証し、彼らの実験結果が再現しないと発表した。またハーバード大学リスク分析センターや各国の政府機関(FDA、EFSA、ECBなど)でも低用量仮説を含めた研究結果を集めて詳細に検討し、ビスフェノールAはヒトの健康に影響がないことを報告している。
現在ではビスフェノールAは、他の「環境ホルモン」疑惑を受けた化合物と同様、通常の摂取条件ではヒトに対して大きな影響を及ぼすものではないという考えが強まっている。ただし生態系への影響、胎児や乳幼児への影響に関してはまだ研究が進行中である<ref>「メディア・バイアス」 松永和紀著(2007年,光文社新書)</ref>。
厚生労働省は、「成人への影響は現時点では確認できない」としながらも、「公衆衛生上の見地から、ビスフェノールAの摂取をできるだけ減らすことが適当」と報道発表(2008年7月8日)した。また、同日に一般消費者向けの「ビスフェノールAについてのQ&A」が公表されている。<ref>ビスフェノールAがヒトの健康に与える影響について,厚生労働省 (2008年7月8日)</ref>
<references />
エストロゲン | プロゲステロン | |
子宮内膜 | 増殖期:増殖 分泌期:プロゲステロンと協調して分泌期維持 |
分泌期:分泌期誘導 |
卵巣 | 卵胞の成長 顆粒細胞に作用してエストロゲン受容体発現↑ →エストロゲンの正のフィードバック →エストロゲンの大量分泌 |
|
子宮筋 | オキシトシンに対する感受性↓ 肥大増殖 |
オキシトシンに対する感受性↑ |
中枢神経への作用 | 視床下部、下垂体 少量→負のフィードバック 多量→正のフィードバック |
視床下部体温中枢 刺激 |
その他 | ・子宮頚管粘液 量:↑、牽引性:↑、羊歯葉状結晶:↑ ・膣スメアの変化 成熟した表層細胞の出現 角化、核濃縮、好酸性 |
・乳腺 腺房発育 |
エストロゲン | プロゲステロン | ||||
エストロン | エストラジオール | エストリオール | |||
(pg/ml) | (pg/ml) | (pg/ml) | (ng/ml) | ||
女性 | 卵胞期 | 10~60 | 10~150 | 0~20 | 0.5~1.5 |
排卵期 | 25~100 | 50~380 | 5~40 | 1.5~6.8 | |
黄体期 | 25~80 | 30~300 | 5~40 | 5.0~28.0 | |
更年期 | 20~80 | 10~50 | 0~20 | 0.3~0.4 | |
男性 | 30~60 | 10~60 | 0~15 | 0.2~0.4 |
選択的エストロゲン受容体調節薬 : 約 6,980 件 選択的エストロゲン受容体調節物質 : 66 件 選択的エストロゲン受容体調節因子 : 約 69 件
エストロゲン | プロゲステロン | ||
乳房 | 思春期 | 乳管の発育 | - |
非妊娠時 | - | 乳腺の発育 | |
妊娠時 | 乳管上皮の増殖 | 乳腺腺房の増殖 | |
乳汁分泌抑制 | 乳汁分泌抑制 | ||
子宮 | 非妊娠時 | 子宮内膜の増殖・肥厚 | 子宮内膜の分泌期様変化 |
頚管粘液 | 頚管粘液 | ||
分泌亢進 | 分泌低下 | ||
粘稠度低下 | 粘稠度上昇 | ||
牽糸性上昇 | 牽糸性低下 | ||
妊娠時 | 子宮筋の発育・増大 | 子宮内膜の脱落膜様変化 | |
頚管熟化 | 子宮筋の収縮抑制 | ||
子宮筋層内の毛細血管の増加 | |||
卵巣 | - | 排卵抑制 | |
膣 | 膣粘膜の角化・肥厚 | 膣粘膜の菲薄化 | |
その他 | LDLコレステロールの低下 | 基礎体温の上昇 | |
基礎体温の低下 | |||
骨量維持 |
エストロゲン | プロゲステロン | ||||
エストロン | エストラジオール | エストリオール | |||
(pg/ml) | (pg/ml) | (pg/ml) | (ng/ml) | ||
女性 | 卵胞期 | 10~60 | 10~150 | 0~20 | 0.5~1.5 |
排卵期 | 25~100 | 50~380 | 5~40 | 1.5~6.8 | |
黄体期 | 25~80 | 30~300 | 5~40 | 5.0~28.0 | |
更年期 | 20~80 | 10~50 | 0~20 | 0.3~0.4 | |
男性 | 30~60 | 10~60 | 0~15 | 0.2~0.4 |
一般的作動薬 | 受容体 | G protein subunit | 作用 |
アドレナリン ノルアドレナリン |
α1 | Gq | 血管平滑筋収縮 |
α2 | Gi | 中枢交感神経抑制、インスリン放出抑制 | |
β1 | Gs | 心拍数増加、収縮力増加、レニン放出、脂肪分解 | |
β2 | 骨格筋筋弛緩、内臓平滑筋弛緩、気道平滑筋弛緩、グリコーゲン放出 | ||
β3 | 肥満細胞脂質分解亢進 | ||
アセチルコリン | M1 | Gq | 中枢神経 |
M2 | Gi | 心拍数低下 | |
M3 | Gq | 外分泌腺分泌亢進 | |
ドーパミン | D1 | Gs | 腎臓平滑筋弛緩 |
D2 | Gi | 神経伝達物質放出を調節 | |
ヒスタミン | H1 | Gq | 鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み |
H2 | Gs | 胃酸分泌 | |
バソプレシン | V1 | Gq | 血管平滑筋収縮 |
V2 | Gs | 腎集合管で水の透過性亢進 |
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