fibric acidの誘導体(fibric acid derivatves)

PPAR activators
HDL↑、LDL↓
peroxisome proliferator activated receptor(PPAR)を介して薬理作用を発現←転写因子
PPARα：肝臓、褐色脂肪細胞で発現。腎臓、心臓、骨格筋でやや発現 (GOO.957)

作用：(1)脂肪酸酸化、LPL合成↑、apoC-III↓ (GOO.957)

apoC-IIIは肝臓分解やレセプターを介した(LDLなどの)取り込みのinhibitorとして機能 (GOO.957)

HDL-Cの増加はapoA-IとApoA-IIの発現を刺激することによる (GOO.957)

フィブラート系薬物

フェノフィブラート fenofibrate (リピディル、トライコア)：核内受容体PPARαを活性化し、血中コレステロールとトリグリセリドを低下。肝障害と腎障害に注意。1日1回。尿酸排泄促進作用もあり。
ベザフィブラート bezafibrate (ベザトール、ベザリップ)：透析患者など腎障害に注意する。総コレステロール、TGを低下。1日2回
クロフィブラート (ビノグラック)：Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血症によく反応。1日2～3回
クリノフィブラート (リポクリン)：VLDL、LDLを低下、HDLを増加1日3回

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/12/24 23:08:58」(JST)

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フィブラートとは、両親媒性のカルボン酸誘導体の内、脂質降下薬として脂質異常症の治療に用いられる化合物の総称である。

効能・効果

フィブラート系薬剤は、通常、スタチンと組み合わせて、高脂血症の多くの病態の治療に使用される^[1]。臨床試験では、単剤での成績が検討されている。フィブラートは非致死的な狭心症を減少させるが、全死亡は改善せず、従って、（原則として）スタチンに不忍容の場合にのみ使用が承認されている^[2]^[3]。

HDL増加効果及びトリグリセリド減少効果に因るLDL及びトリグリセリド低下作用は弱いが、脂質異常症が他のメタボリックシンドロームの症状（高血圧及び2型糖尿病）を伴っている場合、インスリン抵抗性を改善する^[4]。その為多くの高脂血症に用いられている。フィブラートは血中HDL濃度の低い患者には適さない。米国FDAがフェノフィブラートの添付文書に記載を命じた様に、フィブラート投与開始後数ヶ月は、血中HDLコレステロール（HDL-C）濃度を測定すべきである。HDL-Cが著しく低下した場合には、フィブラートを中止してHDL-Cが元に戻る迄観察を継続すべきである。フィブラート投与は再開すべきでない。（Medwatch）

作用機序

PPAR

1930年代に臨床応用^[5]されたフィブラートであったが、1990年代にPPAR（peroxisome proliferator-activated receptors）（特にPPARα）を活性化する事が発見されるまでは、その作用機序は永らく不明のままであった。PPARは炭水化物代謝及び脂質代謝並びに脂肪細胞分化を制御する細胞内受容体である。PPARが活性化されると多くの遺伝子が転写されて脂質代謝が活発化する。

齧歯類及びヒトでの研究の結果、フィブラートには主に5つの作用が有ると考えられている^[6]。

リポ蛋白質の脂肪分解の誘導：トリグリセリドに富むリポ蛋白質（TRL）が増加すると、内因性リポ蛋白質リパーゼ（LPL）活性が変化し、又TRLのアポC-III（英語版）含量減少に因り低下していたLPLの脂肪分解がTRLとの接触機会増加に因り活性化される。
肝臓での脂肪酸（FA）取り込み誘導及びトリグリセリド産生減少：齧歯類に於いては、フィブラートは、脂肪酸輸送体蛋白質およびアシル-CoAシンテターゼ（英語版）活性の誘導により、肝臓での脂肪酸取り込み並びにアシル-CoAへの変換を増加させる。β酸化経路の亢進と脂肪酸合成の減少が同時に起こる事で、トリグリセリド合成に用いる事が出来る脂肪酸が減少し、フィブラートが脂肪組織に於けるホルモン感受性リパーゼを阻害する事で増幅される。
血中からのLDL除去：フィブラートに因りLDL受容体に高親和性のLDLが生成し、速やかに代謝分解される。
VLDL-HDL間の中性脂肪（コレステリルエステル及びトリグリセリド）交換の低下：血中TRLを減少させる。
HDL生成の増加並びにコレステロール逆転送の促進：フィブラートは肝臓でのアポA-I及びアポA-IIの生成を増加させて血中HDL増加に寄与し、コレステロールの逆転送を促進する。

フィブラートは構造的・薬理学的には経口血糖降下薬のチアゾリジンジオン系薬剤（PPARの内、特にPPARγを活性化させる）に類似している。

フィブラートの多くはCYP3A4の基質である^[7]。

フィブラートは回虫C. elegans の寿命を延ばす事が知られている^[8]。

副作用

多くのフィブラートは軽度の胃部不快感及びミオパチー（CPK上昇を伴う筋痛）を発現する。フィブラートが胆管中のコレステロールを増加させる為、胆石のリスクが増加する。

スタチン系薬剤との併用で、横紋筋融解症（特異的な筋組織の破壊と続発性腎不全）のリスクが上昇する。ストロングスタチンの一つ、セリバスタチン（英語版）はこの副作用の為に2001年に市場から撤退した^[9]^[10]。より低親油性のスタチンは横紋筋融解症の発現が少ない傾向に有る。

用量規制因子の確認時、半数致死量の死因には急性腎不全が含まれていた^[11]。

フィブラート系薬剤

クロフィブラート（英語版）（商品名：アモトリール）（副作用に因り発売中止　後発品販売中）
ベザフィブラート（商品名：ベザトールSR、ベザリップ）
フェノフィブラート（英語版） (商品名：トライコア)
クリノフィブラート（英語版）（商品名：リポクリン）
クロフィブラートアルミニウム（英語版）（商品名：アルフィブレート）（発売中止）
シプロフィブラート（英語版）（商品名：Modalim）（日本未承認）
エトフィブラート（英語版）（商品名：Lipo-merz）（日本未承認）
ゲムフィブロジル（英語版）（商品名：ロピッド）（日本では承認申請取り下げ）

フィブラート系薬剤の例

クロフィブラート（英語版）

フェノフィブラート（英語版）

ベザフィブラート

クリノフィブラート（英語版）

参考資料

^ Steiner G (December 2007). “Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy?”. Diab Vasc Dis Res 4 (4): 368–74. doi:10.3132/dvdr.2007.067. PMID 18158710.
^ Abourbih S, Filion KB, Joseph L, Schiffrin EL, Rinfret S, Poirier P, Pilote L, Genest J, Eisenberg MJ (2009). “Effect of fibrates on lipid profiles and cardiovascular outcomes: a systematic review”. Am J Med 122 (10): 962.e1–962.e8. doi:10.1016/j.amjmed.2009.03.030. PMID 19698935.
^ Jun M, Foote C, Lv J, et al. (2010). “Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis”. Lancet 375 (9729): 1875–1884. doi:10.1016/S0140-6736(10)60656-3.
^ Wysocki J1, Belowski D, Kalina M, Kochanski L, Okopien B, Kalina Z (2004). “Effects of micronized fenofibrate on insulin resistance in patients with metabolic syndrome”. INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS 42 (4): 212-217. PMID 15124979.
^ “Pharmaceutical composition and method for treatment of digestive disorders - Patent 4976970”. 2008年12月20日閲覧。
^ http://circ.ahajournals.org/content/98/19/2088.full
^ http://www.stacommunications.com/journals/cardiology/2004/June/Pdf/034.pdf
^ http://www.impactaging.com/papers/v5/n4/full/100548.html
^ “BAYER VOLUNTARILY WITHDRAWS BAYCOL”. FDA (2001年8月8日). 2015年4月12日閲覧。
^ “セリバスタチンナトリウム製剤バイコール®錠、セルタ®錠の自主的な販売中止および回収に関するお知らせ”. バイエル薬品・武田薬品工業 (2001年8月). 2015年4月12日閲覧。
^ Zhao YY, Weir MA, Manno M, Cordy P, Gomes T, Hackam DG et al. (2012). “New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study.”. Ann Intern Med 156 (8): 560–9. doi:10.1059/0003-4819-156-8-201204170-00003. PMID 22508733.

UpToDate Contents

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1. フィブラート系薬剤による脂質低下 lipid lowering with fibric acid derivatives
2. 高トリグリセリド血症患者に対するアプローチ approach to the patient with hypertriglyceridemia
3. スタチン系およびフィブラート系以外の薬剤による脂質低下 lipid lowering with drugs other than statins and fibrates
4. スタチン誘発性ミオパチー statin myopathy
5. 原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変）の治療の概要 overview of the treatment of primary biliary cholangitis primary biliary cirrhosis

Japanese Journal

糖尿病網膜症と脂質管理 (AYUMI 糖尿病性網膜症Update)

医学のあゆみ 255(2), 169-172, 2015-10-10
NAID 40020608482

原発性胆汁性肝硬変の治療戦略

東京医科大学雑誌 73(3), 252-258, 2015-07
NAID 40020565958

フェノフィブラート投与が雌性SDT fattyラットの糖及び脂質代謝に及ぼす影響

北信越畜産学会報 = Hokushinetsu journal of animal science (110), 19-25, 2015-03
NAID 40020386543

当院における腎機能低下患者に対する腎排泄型薬剤の処方実態と課題

日本農村医学会雑誌 64(1), 23-28, 2015
NAID 130005087463

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

高脂血症治療剤

販売名

トライコア錠53.3mg

組成

成分・含量（1錠中）

フェノフィブラート53.3mg

添加物

含水二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム

禁忌

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
肝障害のある患者［肝障害を悪化させることがある。］
中等度以上の腎機能障害のある患者（目安として血清クレアチニン値が2.5mg/dL以上）［横紋筋融解症があらわれることがある。］
胆のう疾患のある患者［胆石形成が報告されている。］
妊婦又は妊娠している可能性のある女性、授乳婦（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

効能または効果

高脂血症（家族性を含む）

総コレステロールのみが高い高脂血症（IIa型）に対し、第一選択薬とはしないこと。
カイロミクロンが高い高脂血症（I型）に対する効果は検討されていない。
通常、成人にはフェノフィブラートとして1日1回106.6mg〜160mgを食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜減量する。1日160mgを超える用量は投与しないこと。
総コレステロール及びトリグリセライドの両方が高い高脂血症（IIb及びIII型）には、1日投与量を106.6mgより開始すること。なお、これらの高脂血症患者において、高血圧、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターを有し、より高い治療目標値を設定する必要のある場合には1日投与量を159.9mg〜160mg^注）とすること。
注）159.9mgは53.3mg錠を3錠、160mgは80mg錠を2錠用いる。
トリグリセライドのみが高い高脂血症（IV及びV型）には、1日投与量53.3mgにおいても低下効果が認められているので、1日投与量を53.3mgより開始すること。
肝機能検査に異常のある患者又は肝障害の既往歴のある患者には、1日投与量を53.3mgより開始すること（「慎重投与」の項参照）。
急激な腎機能の悪化を伴う横紋筋融解症（「副作用　重大な副作用」の項参照）があらわれることがあるので、投与にあたっては患者の腎機能を検査し、血清クレアチニン値が2.5mg/dL以上の場合には投与を中止し、血清クレアチニン値が1.5mg/dL以上2.5mg/dL未満の場合は53.3mgから投与を開始するか、投与間隔を延長して使用すること。
本剤はフェノフィブラートの吸収を高めるため、固体分散体化した製剤であり、本剤106.6mg（53.3mg製剤2錠）は微粉化フェノフィブラートカプセル製剤134mgと、また本剤160mg（80mg製剤2錠）は微粉化フェノフィブラートカプセル製剤200mgと生物学的に同等である。（【薬物動態】の項参照）

慎重投与

肝機能検査に異常のある患者又は肝障害の既往歴のある患者［肝機能検査値の異常変動があらわれるおそれがある。］
軽度な腎機能障害のある患者（目安として血清クレアチニン値が1.5mg/dL以上2.5mg/dL未満）［横紋筋融解症があらわれることがあるので投与量を減ずるか、投与間隔を延長し使用すること。］
胆石の既往歴のある患者［胆石形成が報告されている。］
抗凝血剤を投与中の患者（「相互作用」の項参照）
HMG-CoA還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）を投与中の患者（「相互作用」の項参照）
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

重大な副作用

横紋筋融解症

（0.1％未満）

筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

肝障害

（0.1〜5％未満）

肝炎や黄疸、AST（GOT）、ALT（GPT）等の著しい上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

膵炎

（頻度不明^※）

重度の腹痛、嘔気、嘔吐、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇等を特徴とする膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

血清脂質改善作用

高脂血症患者の血清総コレステロール及び血清トリグリセライドを有意に低下させ、HDLコレステロールを有意に上昇させた^16）。

血清総コレステロール低下作用^{22），23）}

正脂血ラット、フルクトース負荷及びコレステロール負荷ラット、コレステロール負荷ハムスターへの反復経口投与において、用量依存的に血清コレステロール濃度を低下させた。

血清トリグリセライド低下作用^{22），23）}

正脂血ラット、フルクトース負荷ラット及びコレステロール負荷ハムスターへの反復経口投与において、用量依存的に血清トリグリセライド濃度を低下させた。

作用機序

核内受容体peroxisome proliferator-activated receptorα（PPARα）を活性化して種々の蛋白質の発現を調節することにより脂質代謝を総合的に改善させ、血清コレステロール濃度と血清トリグリセライド濃度を低下させるとともに、血清HDLコレステロールを上昇させる^{24）〜26）}。

コレステロール低下作用

LDL異化速度を亢進させる（ラット）^27）。
ステロールの胆汁中への排泄を促進させる（ラット）^27）。
肝コレステロール合成を抑制する（ラット）^28）。

トリグリセライド低下作用

リポ蛋白リパーゼ活性を亢進させ、トリグリセライド消失速度を上昇させる（ラット）^27）。
肝臓でのトリグリセライド生合成を抑制する（ラット）^28）。
VLDLトリグリセライドの分泌を抑制する（ラット）^29）。

HDLコレステロール上昇作用^{30），31）}

HDLの主要構成蛋白であるアポA-I及びA-IIの産生を増加させる（in vitro）。

有効成分に関する理化学的知見

分子式

C₂₀H₂₁ClO₄

分子量

360.83

融点

80〜83℃

性状

白色〜微黄白色の結晶性の粉末である。アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル又はジエチルエーテルに溶けやすく、エタノール（95）にやや溶けやすく、ヘキサンにやや溶けにくく、水にほとんど溶けない。

★リンクテーブル★

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関連記事	「ブラ」

「高脂血症治療薬」

　　[★]

英: lipid-lowering drug, lipid-lowering agent
関: 脂質異常症

	Cho	TG	LDL-C↓	HDL-C↑	TG↓	副作用
HMG-CoA還元酵素阻害薬	Choの合成阻害 →LDL受容体増加		○	○		発疹、胃不快感、肝障害、筋肉痛、筋脱力、横紋筋融解症
フィブラート系薬物		VLDL産生抑制 →VLDL,IDL異化促進	○	○	○	単独で、横紋筋融解症腹痛、下痢、嘔吐などの腹部症状、肝障害
ニコチン酸系薬	VLDL分泌抑制		○	○	○	皮膚、特に顔面および上半身の紅潮、掻痒感肝障害、胃腸障害、耐糖能の悪化、尿酸値上昇
陰イオン交換樹脂系薬物	胆汁酸再吸収抑制		○			腹部膨満感、便秘、肝障害
ビフェニル化合物	Choの胆汁排泄促進		○			肝障害、胃腸障害、耐糖能の悪化、尿酸値上昇発疹まれにQT延長にともなう不整脈
EPA製剤		VLDL産生抑制 →VLDL異化促進			○	胃部不快感、腹痛、下痢などの腹部症状肝障害、出血傾向

分類	脂質代謝への影響			副作用
分類	LDL-C	TG	HDL-C	副作用
スタチン	↓↓↓	↓	↑	横紋筋融解症、筋肉痛や脱力感などミオパチー様症状、肝障害、認知機能障害、空腹時血糖値およびHbA1c値の上昇、間質性肺炎など
陰イオン交換樹脂	↓↓	↑	↑	消化器症状、脂溶性ビタミンの吸収障害。ジギタリス、ワルファリンとの併用ではそれら薬剤の薬効が減弱しうる。
小腸コレステロールトランスポーター阻害薬	↓↓	↓	↑	消化器症状、肝障害、CK上昇
フィブラート	↓	↓↓↓	↑↑	横紋筋融解症、肝障害など
ニコチン酸誘導体	↓	↓↓	↑	顔面潮紅や頭痛など(日本人では多いといわれている。少量から開始して漸増したり、アスピリンを併用することで副作用は回避可能なことがある)
プロブコール	↓	ー	↓↓	可逆性のQT延長や消化器症状など
多価不飽和脂肪酸	ー	↓	ー	消化器症状、出血傾向や発疹など
↓↓↓：≦-25%　↓↓：-25%＜ ≦-20%　↓：-20%＜ ≦-10%　ー：-10%＜ ≦10%　↑：10%＜ ≦20%　↑↑：20%＜ ≦30%

高脂血症治療薬一覧

「高中性脂肪血症」

　　[★]

英: hypertriglyceridemia
関: 高トリグリセリド血症、高トリグリセライド血症。脂質異常症

[show details]

高中性脂肪血症 : 約 23,700 件
高トリグリセリド血症 : 約 23,900 件

重症度

正常　　　：150mg/dl以下
境界型　　：150-199mg/dl
高値　　　：200-499mg/dl
非常に高値：500mg/dl

原因

アルコール
薬剤：サイアザイド系利尿薬、βブロッカー、エストロゲン、テストステロン、ステロイド、シクロスポリン、バルプロ酸など)
重症の糖尿病
甲状腺機能低下症
末期腎不全
ネフローゼ症候群
HIV感染

臨床的意義

500md/dl以下の場合は非薬物療法(食事療法、接酒、減量、有酸素運動)
500mg/dl以上の場合、フィブラート系薬剤の治療適応
1000mg/dlを超えると膵炎のリスクがある。

治療薬

「フィブラート系薬物」

　　[★]

同: フィブラート系リポ蛋白代謝改善薬
関: フィブラート

概念

Fibrates such as clofibrate and gemfibrozil act mainly to lower plasma triacylglycerols by decreasing the secretion of triacylglycerol and cholesterol-containing VLDL by the liver. In addition, they stimulate hydrolysis of VLDL triacylglycerols by lipoprotein lipase. (harper)