poly(多) + cyt(細胞) + mia(血症) vera(真性？)
ラ: polycythemia vera PCV PV
同: 真性赤血球増加症、真性赤血球増多症; オスラー病 Osler disease，オスラー・ワーケ病オスラー-ヴァケー病 Osler-Vaquez disease，ヴァケー病 Vaquez disease
関: 骨髄増殖性疾患(MPD)

概念

慢性骨髄増殖性疾患の一つ。
多能性血液幹細胞の腫瘍性増殖により、赤血球数の絶対的増加と循環赤血球量の増加を呈する。
赤血球の他に、白血球、血小板も増加するが、リンパ球は増加しない。

病因

多能性幹細胞の異常により、血球が腫瘍性に増殖することが原因とされる。

疫学

新患発生数：100万人対2人/年
50-60歳に多い。

症状

循環赤血球量の増加　→　循環血液量の増加＋血液粘稠度の亢進：循環障害による頭痛、めまい、耳鳴り、倦怠感、知覚異常、呼吸困難など　→　高血圧、狭心症・心筋梗塞、間欠性跛行
血球の増加：脾腫(70%の症例)、赤ら顔(口唇、頬部、鼻尖、耳)　→肝臓や脾臓の腫大は髄外造血による
骨髄

ヒスタミンの放出：皮膚の掻痒感、消化性潰瘍
尿酸の放出増加：高尿酸血症　→　痛風

代謝亢進：発汗、体重減少

検査

血液生化学

血清尿酸：高値
血清ヒスタミン：高値
血清ビタミンB12：高値　　→　顆粒球増加
エリスロポエチン：低値　　→　二次性ではない
血清鉄：低値
血清フェリチン：低値
好中球アルカリホスファターゼ染色(NAPスコア)：上昇　⇔　慢性骨髄性白血病：低下
SpO2 ：正常

遺伝子検査

JAK2 V617F遺伝子変異解析：骨髄増殖性腫瘍である真性多血症・本態性血小板血症・原発性骨髄線維症の患者においてみられるJAK2遺伝子の変異を検出する。JAK2遺伝子のV617F変異は、骨髄増殖性腫瘍のうち真性多血症の患者の97%、原発性骨髄線維症の患者の50-60%、本態性血小板血症の患者の55-65%にみられる変異である。

特殊検査

循環赤血球量：増加(男性36 mL/kg以上、女性32 mL/kg以上)　←　RIを使うはず

骨髄穿刺

過形成
NAP score：増加

鉄代謝

PIDT 1/2：低下　　←　　血漿中から骨髄へのFe移動が亢進
%RCU：上昇　　←　　投与された鉄はほとんどが赤血球に分布

診断

循環赤血球量の増加、動脈酸素飽和度が正常であること、脾腫の存在
血小板数の増加、白血球数の増加、白血球アルカリホスファターゼ値の上昇、血清ビタミンB12の高値
血中、尿中のエリスロポエチン値はむしろ低下
受容体の質的異常・量的異常が認められない

インスリン様成長因子Iに対する感受性の亢進、Bcl-2ファミリーに属するBcl-XLの発現亢進、エリスロポエチン受容体の発現パターンの異常、トロンボポエチン受容体の発現低下、チロシンホスファターゼの発現異常、エリスロポエチン受容体遺伝子の異常

診断基準

http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/page080.html

2008年WHOによる真性多血症診断基準
大基準	1.　Hb>18.5g/dl(男性）、>16.5/dl（女性）もしくは　年齢、性別、住居している緯度から換算したHbかHtが9.9％以上増加しているもしくは　Hb>17g/dl(男性）、>15g/dl（女性）で鉄欠乏性貧血などの改善以外にHbが本人の基準値よりも2g/dl以上持続上昇しているもしくは　赤血球数が予想値の25％を超えて上昇している
	2. Jak2V617Fかもしくは同様の変異が存在する
小基準	1.　骨髄の3系統が増生を示す
	2.　血清エリスロポイエチンがおおよそ正常値を示す
	3.　内因性の赤芽球コロニー形成を認める

鑑別診断

治療

治療目標：生命予後は良好であり、10年生存率は50%異常が期待できる。合併症となる血栓症の予防が主眼となる。

瀉血：Ht 42-47%　←　血管閉塞症の頻度が低下する

血圧や脈拍の経過を見ながら月1-2回、1回200-400ml程度で行う。

高齢者や心血管障害を有する例では1回100-200ml頻回の瀉血が望ましい

抗血栓療法：血栓症の既往、もしくはリスクが高いときには抗血小板薬を処方。
抗癌薬投与：ヒドロキシウレアが第一選択で、不応例や不耐例の場合はルキソリチニブ。以前は40歳以上ではブスルファンとされていた。
放射性同位体：32P
高尿酸血症を有する場合にはフェブリクやアロプリノールを処方。

血栓症リスク

Barbui T, et al.（J Clin Oncol. 2011 ; 29 : 761）

リスク分類	予後因子
低リスク	年齢＜60歳、かつ血栓症の既往なし
高リスク	年齢≧60歳、または血栓症の既往がある

予後

生存は平均6-10年。5年生存率約75%, 10年生存率約55%
主な死因は、消化管出血や脳血管障害

長期生存

25%の症例で骨髄線維症へ移行
まれに急性白血病を発症。32Pによる治療を受けた患者に多い

USMLE

Q book p.245 32
first aid step1 2006 p.278

国試

101A033

参考

総論 - 造血器腫瘍診療ガイドライン - 造血器腫瘍診療ガイドライン

http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/1_4.html#soron

PV瀉血療法後のHt目標値を45％にすることは勧められるか

http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/1_4.html#cq7

真性多血症の治療ガイド - ノバルティスファーマ株式会社

http://product.novartis.co.jp/jak/tool/JAK00193GG0002.pdf

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/08/01 18:08:14」(JST)

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真性多血症（しんせいたけつしょう：英名 Polycythemia vera）とは骨髄増殖性腫瘍（MPN）のひとつで、造血幹細胞の後天的な遺伝子異常がもたらす増殖によって血液中の赤血球数および循環血液量の絶対的増加をきたす疾患であり、また白血球や血小板も増加し全血球が増加していることが多い。PVと略称され、「赤血病」とも通称される。

vera はラテン語 verus = trueの女性／単数／主格。

1 概要
2 疫学
3 症状と血液学的所見
4 治療
- 4.1 瀉血
- 4.2 化学療法
- 4.3 抗血小板剤
5 JAK2V617F変異遺伝子と血球増加のメカニズム
6 予後
7 患者の妊娠について
8 歴史
9 診断基準
10 旧診断基準
11 脚注
- 11.1 註釈
- 11.2 出典
12 参考文献
13 関連項目

概要

絶対赤血球量の著明な増加が起こり、また白血球や血小板も増加していることが多い疾患である^{[註 1]}。年間発症率は10万人あたり0.2-2人程度の稀な疾患であり、患者の多くは中高年男性であるが、少ないながらも若年者や女性も発症する。赤血球が増える原因は従来は不明であったが、2005年にJAK2キナーゼに関わる遺伝子の変異が発見され、2011年現在ではJAK2キナーゼに関わる遺伝子の変異によるエリスロポエチン受容体の異常が原因とされている。受容体の異常が原因であるために、他の多血症とは違い、赤血球を増やす因子であるエリスロポエチンの血中濃度は逆に低値であることが多い。血球が増え血液の粘度が高まることで様々な症状が現れ、無治療で放っておくと診断後の平均寿命は18ヶ月程度であるが、瀉血を中心にして抗がん剤や抗血小板剤を適宜使用する治療によって、多くの患者では通常の生活を送り永らえることが出来る疾患である。コントロールは比較的容易な疾患であるが、根本的な治療法は2010年時点ではない。

疫学

発症率は民族や年齢・性別で大きく異なり、また資料によっても大きくことなるが、欧米では人口100万人あたり5-26人、日本では100万人あたり2-20人程度^{[註 2]}の発症率と考えられている^[1]^[2]。一般にはアジア人に少なく欧米人に多いといわれるが、日本語のある内科学の教科書では日本人は100万人に2人、オーストラリアでは100万人に13人、欧米では100万人に8-10人としている^[3]。男性に多い疾患^{[註 3]}であり、また中高年に多く^{[註 4]}診断時中央値は約60歳^[4]であるが、男女年齢を問わず発症は起こりえる^[4]^[5]。

症状と血液学的所見

長年にわたって真性多血症を患った77歳女性が先端紅痛症（肢端紅痛症）を合併した例。先端紅痛症は灼熱感を伴った指先など先端部皮膚の痛み（焼けるような痛み）、血管拡張による発赤、などがあり、特に暖かい環境で悪化する。手足の腫れも伴い介護無しでは歩くことも出来ないこの例はかなり極端な例であるが、真性多血症患者では入浴で体を暖めるとかゆみが出るのは珍しいことではない。

真性多血症患者の血液。赤血球の大きさ・形が様々である。また、健康人の血液には現れることの無い赤芽球が出現している。5つある有核細胞のうち核がいびつな細胞2つは正常な白血球。核が丸い細胞3つが赤芽球であり、健康人の血液には赤芽球は現れることはない。

健康人の血液の光学顕微鏡写真、尚、上の写真との色の違いや拡大率の違いは撮影上の都合であり、実際の色は健康人と真性多血症患者の血液で違うわけではない。健康人と真性多血症患者の赤血球形状の違いを示すために例示した。

真性多血症では無症状のこともあるが、各血球が増え血液が濃くなり血液粘度が上昇して流れにくくなる為、中枢神経系の血液循環が障害されることで、頭痛、めまい、ほてり、のぼせ、耳鳴りの症状が起きることが多い。入浴後の全身のかゆみがよく見られ、血液の絶対量が増える為に赤ら顔や高血圧も一つの特徴である。血栓症や、逆に出血などの血管イベントが起こりやすく、脳梗塞や心筋梗塞が起きると重大なことになりかねない^[6]。また、自覚はしないことが多いが肝脾腫、特に脾腫は多い^[7]。極端な例では2次性の尖端紅痛症を伴うこともある^[8]。

真性多血症は正確には循環赤血球量(RCM:Red cell mass）の絶対量が増加する疾患であり、National Polycythemia Vera Study Groupの診断基準も循環赤血球量で決められていたが、循環赤血球量を正確に測定するのは容易ではなく^{[註 5]}、そのためRCMの代替として血液単位量あたりのHb量を用いても十分に相関することが分かっているのでWHO基準では男性でHb18.5g/dL、女性で16.5g/dL以上、あるいは各人の基礎値から2g/dL以上増加して、Hb17g/dL、女性で15g/dL以上になればRCMの増加とみなしてよいとされている^[9]。

血液では赤血球数の絶対的な増加に加え、幼若な白血球や赤芽球の出現が見られ、大小、楕円、涙滴状などの形態異常の赤血球も見られるようになる^[10]。赤血球は正球性正色素性であるが、出血があったり、貯蔵鉄を使い果たすと小球性低色素性になる^{[註 6]}^[11]。

骨髄では三系統すべてでの過形成であり、診断時に線維化していることは稀である^[10]。骨髄では赤血球系の著明な増加に加え、巨核球の巨大化、多分葉化、増加と集中などの異常が見られる^[12]。線維化すると特発性骨髄線維症と同様の所見が見られる^[12]。

治療

真性多血症の治療の目的は第一にはへマトクリット（Ht、赤血球容積率)を下げて血栓リスクを減らすことであり、赤血球量の増加や血液粘度上昇に伴う諸症状を緩和することである。血液粘度はHtが約50％あたりから急激に増すため^[13]、Htを45％以下にコントロールすることが目標とされる^[14]。

その為に治療の第一選択は瀉血であり、状況に応じて化学療法（主に抗がん剤）や抗血小板剤も使われる^[14]。治療中には白血病化や骨髄線維化に注意し監視することも重要である^[14]。

瀉血

瀉血（しゃけつ）とは血液を抜いて捨て去る治療であり、血液細胞が多すぎる病気である真性多血症では基本的な治療である。

Ht>55%が治療開始の目安であり、1回の瀉血は400-600ml程度である^{[註 7]}。瀉血した後一ヶ月程度でHtは元に戻るのでHtを見ながら繰り返し瀉血し、理想的にはHtを男性で45％以下女性で42％以下血小板数を40万/μｌ以下にコントロールすること、あるいは少なくともHt45%以下を目標とする^[14]^[15]^[16]。瀉血を繰り返すうちに貯蔵鉄がなくなるとヘモグロビンの材料が乏しくなるため、赤血球は小型の物になり、Htの増加は抑え易くなる^[17]。そのため赤血球が小さくなっても鉄剤の投与は厳禁である^[17]。ただし、研究者によっては鉄欠乏は皮膚掻痒の増大や倦怠感を招きQOLを下げるとして鉄剤の投与に肯定的な意見もある^[18]。

化学療法

コントロールを行うのに十分な瀉血が行えないときや、血小板が多く血栓リスクがコントロールしにくいときには化学療法が併用されることが多い^[14]。

化学療法では多くはヒドロキシカルバミド(ヒドロキシウレア商品名ハイドレア）が使われる。ヒドロキシカルバミドは代謝拮抗剤に分類される抗がん剤で細胞の増殖を抑える働きがある^[7]^[14]。

ハイドレアは弱いながらも一応抗がん剤の仲間であり妊娠の際の催奇性や長期の使用では二次性の発ガンリスクがあるので、特に若い患者にはインターフェロンαの使用が検討されることがあるが、インターフェロンαの副作用は強く、また高価であるので一般的ではない^[14]^[7]。

ハイドレア以外にはラニムスチン（商品名サイメリン）を2-3ヶ月に1回静注^[19]や、ブスルファン（商品名マブリン散)も使われることがある^[20]。

抗血小板剤

赤血球数やHt値のコントロールには無関係であるが、血栓症リスクを減らすために低容量アスピリンなどの抗血小板剤も使われることが多い^[14]。低容量アスピリンは副作用も少なく血栓症の予防に効果が高い為に低リスク患者から高リスク患者まで広範に推奨される。ただし血小板数が150万/μlを超えた場合はヴォン・ヴィレブランド因子が消費されて減少し易出血傾向が現れることがあり、アスピリンの投与は出血傾向を助長することがあるので血小板数が150万/μlを超えた場合にはアスピリンは控えることが多い^[21]。

JAK2V617F変異遺伝子と血球増加のメカニズム

2005年にJAK2V617F変異遺伝子が発見されPV患者の97％で認められている。JAK2V617F変異遺伝子に類似したJAK2エクソン12遺伝子変異もその後発見され、真性多血症患者のほぼ100％にJAK2遺伝子に関する異常が存在することがわかり、2008年に発表されたWHO分類第4版では診断基準項目の大基準とされた^[22]。近年JAK2V617F変異遺伝子が血球増加に直接関わっていることが判明しており^[23]、またJAK2V617F変異遺伝子を標的にした分子標的薬も続々に開発のテーブルに乗る^[24]など、JAK2V617F変異遺伝子の発見によってPVに関する知見は大きく動いている。

正常な造血細胞は、外部からの適切なコントロールによるG-CSFなどの造血に関わるサイトカイン・ホルモンが受容体に結びつくことによるシグナル伝達で細胞分裂・増殖を始めるが、それらの因子の中でも重要な因子であるエリスロポエチン(EPO）を感受する造血細胞上の受容体にエリスロポエチン受容体がある。エリスロポエチン受容体にはエリスロポエチンが結合した時に起きるシグナルを伝達する働きを持っている酵素にJAK2キナーゼ(チロシンキナーゼ)があるが、このJAK2キナーゼは4つの領域に分かれ、そのうちの一つJH2領域の617番目のアミノ酸は正常な状態ではバリンである。しかしJAK2遺伝子変異によりこのバリンがフェニルアラニンに置き換わってしまうのがJAK2V617F変異であり、JAK2V617F変異するとエリスロポエチンによるシグナルが無い状態でもエリスロポエチンが受容体に結合したかのようにシグナル伝達をしてしまい、そのため造血途中の幼若な血液細胞は盛んに分裂・増殖するようになる。赤血球が必要以上に増えるとエリスロポエチンを産出している腎臓はエリスロポエチンの産出を減らして造血のコントロールを試みるが（その為、PV患者では血中のエリスロポエチン濃度は低値である)もはやエリスロポエチンの存在と無関係にシグナル伝達を行ってしまうJAK2V617F変異キナーゼの基では造血のコントロールを受け付けない状態になってしまい、血液細胞の産出が亢進した状態が続くようになる^[7]^[23]^[11](電化製品で例えるとスイッチを入れていないのに、スイッチの部品が壊れて勝手に電源が入ってしまい、スイッチを切ろうとしても切れない状態になったようなものである）。JAK2V617F変異は同時に赤芽球のアポトーシスを止めるシグナルも発信するので、両面で赤血球数の増加をもたらす^[25]。

試験管の中で造血細胞を培養すると、健康人の正常な造血前駆細胞はエリスロポエチンを加えないと増殖することが出来ないが、PV患者の前駆細胞特にCFU-Eはエリスロポエチンを加えなくとも盛んに分裂・増殖してコロニーを形成する。このことから、2008年WHO診断基準では「内因性の赤芽球コロニー形成がある。」という小基準が加えられた^[25]。

予後

未治療の真性多血症患者の予後は平均18ヶ月で、主な死因は血栓症30％、白血病あるいは骨髄異形成症候群への移行20％、骨髄線維症化、出血などである^[14]。

真性多血症の経過が長期に及ぶと約15％の患者が消耗期と呼ばれる後天性骨髄線維症状態化する。消耗期では巨核球が集塊を作り組織の線維化が進み、骨髄での造血が阻害されるため、多血期とは逆に極端な貧血となる。消耗期の病態は原発性骨髄線維症と類似するが、PVから移行した骨髄線維症は特発性骨髄線維症よりも不良であり、3年生存率は30％に過ぎない^[14]^[15]。

瀉血等、治療を受けている真性多血症患者の10年生存率は72.8％であり^{[註 8]}、死因は血栓症、出血、骨髄線維症化、白血病化、がん、である。ヒドロキシカルバミドを使用すると白血病化は増えるが、血栓症は有意に減る^[4]。(PV患者は比較的高齢者が多いので、これらの死因にはPVとは無関係に起きたものも多いと考えられる）

患者の妊娠について

真性多血症は男性に多く、また比較的高齢者に多い病気であり、若い女性患者は多くは無い。その為にPV患者の妊娠例は少ないものの、日本では1964年から2004年の間に36例が報告されている。PV患者の妊娠例36例の内、流産が8例、死産が7例、新生児死亡が3例、早産を含めて出産成功例が18例となっている^[26]。健康女性の妊娠と比べてリスクが高いことは否定は出来ないが、半数は生児を得ている。また、母体側も子癇前症4例、産褥期肺塞栓症が2例、産褥期血腫が1例とやはりリスクが高いことが伺える^[26]。妊娠を希望する場合および授乳を希望する場合にはヒドロキシカルバミド (商品名ハイドレア)は禁忌^[27]であり、瀉血と抗血小板剤を用い、慎重な観察下での十分な管理によるリスクコントロールが不可欠である^[26]。妊婦では血栓症リスクを減らすためにHtは36％未満にコントロールすることを薦める意見もあるが、使える薬剤の限られる妊婦では容易な目標ではない。低容量アスピリンは出産直前の期間以外では推奨されるが、妊婦にも使用可能なインターフェロンは副作用も多く意見は分かれている^[28]。それ以外の薬剤、特に抗がん剤は難しい。

歴史

真性多血症は太古から存在していたと思われるが、医学界に初めて報告されたのは1892年Vasquezによるもので、1903年のOslerによる詳細な報告と合わせ、真性多血症は別名Vasquez-Osler病と呼ばれたこともあった（2010年現在では使われることはない）^[5]。循環赤血球量が絶対的に増加する病態はそれ以降知られていたが、1951年Dameshekは慢性骨髄性白血病・本態性血小板血症・骨髄線維症と真性多血症がそれぞれ造血幹細胞レベルの異常で発症し細胞は分化能を失わず相互に病型移行することから、以上の4疾患を骨髄増殖性疾患（こつずいぞうしょくせいしっかん英名Myeloproliferative disease、略称MPD）として疾患群とする概念提唱し^[1]^[29]、2001年WHO基準では真性多血症を含むMPDはチロシンキナーゼの恒常的活性化による骨髄系造血細胞の1系統以上の自律的増加を本体とする病態と位置付けられ、2005年に見つかったJAK2V617F変異やJAK2exon変異の発見がそれを裏付け、2008年WHOでは診断基準にJAK2遺伝子変異を診断基準に盛り込んだ^[1]^[29]。

診断基準

2008年WHO分類2008による診断基準^[30]

真性多血症は、以下の大基準の1と2の両方を同時に満たす、もしくは大基準の1と小基準の2つ以上を同時に満たすことで診断される。

大基準

1.ヘモグロビン値(Hg)　男性18.5g/dl 女性16.5g/dl以上

もしくは以下の所見のいずれかが確認できる

HgもしくはHtが年齢、性別、居住地の高度（空気の薄さ）を考慮した基準値の99％タイル値を超える^{[註 9]}。
Hgが男性で17g/dl、女性で15g/dl以上、かつ発症前の平均値より2g/dl以上の増加
赤血球量が予測値の25％を超える。

2.JAK2V617F変異遺伝子、もしくは類似したJAK2遺伝子変異が存在する。

小基準

1.　骨髄において赤血球・白血球・血小板各系統の増生が認められる。

2.　血清エリスロポイエチン値が低値を示す。

3.　内因性の赤芽球コロニー形成がある。

旧診断基準

2008年WHOにゆる診断基準が発表されるまで、いくつかの組織が診断基準を設けていたが、下記はPolycythemia vera　study groupによって設けられ、一般的によく用いられた診断基準である^[7]。

真性赤血球増加症の診断基準（National Polycythemia Vera Study Groupの診断基準）

循環赤血球量の増加（男性≧36mL/kg、女性≧32mL/kg）
SaO2　≧92％
脾腫が存在する事。
血小板増加（＞40万/mm³）
白血球増加（＞12,000/mm³）
末梢血好中球アルカリホスファターゼ(NAP)スコア上昇
ビタミンB12　血清中または結合能のいずれかが上昇

血清ビタミンB12＞900pg/mL
ビタミンB12結合能＞2,200pg/mL

上記[1＋2＋3]または[1＋2＋（4～7のうち2項目）]であれば、本症と診断する。

脚注

註釈

^ 赤血球数は600万を超え(押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』p30)、ヘモグロビンは男性で18.5g/dl以上、女性で16.5/dl以上（WHO2008診断基準より）になり、白血球・血小板も増えるが、白血球は増えても2万以下、血小板は増えても100万以下であることが多い-出典『三輪血液病学』p945-946
^ 日本人の発症率は文献によって大きく違い阿部『造血器腫瘍アトラス』p235では100万人に2人、浅野『三輪血液病学』p945では100万人に5人、押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』p30では10万人に2人となっているであるが、アジア人には比較的少なく、欧米人では多く、特にユダヤ人でもっとも多いとされている。いずれにしても稀であり多血症のほとんどは真性多血症ではなく、喫煙や腎疾患などによる二次性の多血症である（喫煙する中高年男性に赤ら顔が多いのは喫煙による一酸化炭素がヘモグロビンに結びついておきる慢性的な低酸素状態に反応して多血症状態になったものである）
^ 前述と同じく文献によって若干異なるが概ね男性：女性の比率は1.3-2：1程度である
^ ハリソン内科学p.707では全体では10万人に2人の発症率が高齢者では10万人に18人になるとしている。
^ 循環赤血球量の測定には放射性物質クロム51（放射性クロム酸ナトリウム注射液）を用いる。血液を採取し採取した赤血球に放射性クロム酸ナトリウムを含ませる（マーキング）、マーキングした赤血球の数を調べた上で体内に戻し、マーキングした赤血球が十分に撹拌されたところで再度採血し赤血球のなかにマーキングされた赤血球がどの程度の割合で存在するか調べて循環赤血球量を測る。この方法ではマーキングして体内に戻す赤血球数が正確にわかっていれば循環赤血球量も正確に測定できるが、マーキングした赤血球が溶血することもあり、またこの検査を行える施設は少ない、あるいは同じく放射性物質でマーキングされたアルブミン(ヨウ化人血清アルブミン（ヨウ素131）)あるいはその他のトレーサーを一定量血液に入れ、血漿中のトレーサー濃度とHtを測定することで循環赤血球量を測定する方法もあるが、放射性物質ヨウ素131でマーキングされたアルブミンを使う方法も実施できる施設は少なく、非放射性物資を使う方法は誤差が多い。
^ 赤血球細胞質の主要構成物質であるヘモグロビンの材料である鉄が十分にあると赤血球は大きさも色も基準値内であるが、材料である鉄が欠乏すると赤血球は小さく色の薄いものになる
^ ただし治療者によっては1回の瀉血量を少なめにして、そのかわり瀉血回数を増やすこともある。大阪市立大学　血液内科2011.2.19閲覧
^ PVでは初診時の平均年齢が60歳近いことをお忘れなく
^ この場合はヘモグロビン(Hg)もしくはヘマトクリット(Ht)値が同じ条件の集団全体の中で少ないほうから並べて99％以内に入らないということである

出典

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^ 押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p33

参考文献

書籍

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東原正明、須永真司編集『血液内科クリニカルスタンダード』文光堂、2008年、ISBN 978-4-8306-1421-7
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論文

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下田晴子、下田和哉「骨髄増殖性疾患分子病態と治療」『血液内科』第62巻第5号、科学評論社、2011年5月、pp.648-655</ref>
三森徹、小松則夫「真性赤血球増加症と妊娠」月刊誌『血液・腫瘍科』第55巻第4号、科学評論社、2007年10月、pp.393-398

UpToDate Contents

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1. 真性多血症の臨床症状および診断 clinical manifestations and diagnosis of polycythemia vera
2. 真性多血症の予後および治療 prognosis and treatment of polycythemia vera
3. 先天性赤血球増多症および真性多血症の分子学的病因 molecular pathogenesis of congenital polycythemic disorders and polycythemia vera
4. 骨髄増殖性腫瘍の概要 overview of the myeloproliferative neoplasms
5. 血小板増加症患者に対するアプローチ approach to the patient with thrombocytosis

Japanese Journal

血小板増加症 (特集日常診療でみられる血液異常と血液疾患) -- (血算の見方)

上運天綾子,下田和哉
診断と治療 99(7), 1143-1147, 2011-07
NAID 40018919345

慢性骨髄増殖性疾患の白血病幹細胞 (癌幹細胞と検査医学)

北中明,下田和哉
臨床検査 55(5), 471-476, 2011-05
NAID 40018806468

突然発症した片側舞踏病を主症状とした本態性血小板血症の1例

伊藤博之,木下郁夫,城達郎 [他]
臨床神経学 51(3), 211-214, 2011-03
NAID 40018750141

ハイドロキシウレア長期投与患者に生じた難治性下腿潰瘍の1例 (特集薬疹・薬物障害)

本間大,飯沼晋,澁谷貴史 [他]
皮膚科の臨床 53(1), 65-68, 2011-01
NAID 40017659712

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★リンクテーブル★

国試過去問	「101A033」「105E069」
リンク元	「吐血」「血小板」「フェリチン」「レイノー現象」「網状赤血球」
関連記事	「多血症」「症」「真性」「多血」

「101A033」

　　[★]

42歳の女性。赤ら顔と頭重感とを主訴に来院した。3か月前から家族に顔面と手掌とが赤いと言われていた。2週前から頭重感が出現し、時々ふらつき感も感じていた。既往歴・家族歴に特記すべきことはない。意識は清明。体温36.4℃。脈拍84/分、整。血圧158/92mmHg。顔面は紅潮。眼瞼結膜と口腔粘膜とは充血している。心音と呼吸音とに異常を認めない。左肋骨弓下に脾を1cm触知する。血液所見:赤血球720万、Hb19.1g/dl、Ht60%、白血球12,600(桿状核好中球5%、分葉核好中球62%、好酸球3%、好塩基球2%、単球5%、リンパ球23%)、血小板126万。血清生化学所見:尿素窒素16mg/dl、尿酸8.6mg/dl、総ビリルビン0.8mg/dl、AST40IU/l、ALT32IU/l、LDH380IU/l(基準176～353)、Na138mEq/l、K5.2mEq/l。骨髄生検H-E染色標本を以下に示す。
治療として適切なのはどれか。2つ選べ。

a. 脾摘術
b. 瀉血療法
c. 放射線治療
d. 抗癌化学療法
e. 抗血小板薬投与

[正答]

※国試ナビ4※　［101A032］←［国試_101］→［101A034］

「105E069」

　　[★]

血小板が増加するのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［105E068］←［国試_105］→［105F001］

「吐血」

　　[★]

英: hematemesis, vomiting of blood, hematoemesis
関: ヘマチン

診療の基本 p.125

コーヒー残渣用の吐血　melanemesis
鮮血の吐血　hematoemesis

喀血と吐血

	喀血	吐血
前兆	喉頭の違和感・熱感、生臭い味がする	悪心
色	鮮紅色が多い	暗赤色
性状	泡沫状、凝固せず	塊状、凝固する
出方	咳による	嘔吐による
量	吐血より少ない	大量
pH	アルカリ性	酸性
植物残渣	なし	あり
発熱	あり	なし
糞便	黒色便無し	黒色便、タール便
既往歴	肺・心疾患	消化器症状
所見	胸部所見有り	腹部所見有り
期間	しばらく続く	一般に短期間

病因

(頻度順)消化性潰瘍、食道静脈瘤、胃癌、出血性胃炎、マロリーワイス症候群。　消化性潰瘍、AGML、胃・食道静脈瘤破裂、悪性腫瘍、マロリーワイス症候群、全身性疾患・血液疾患・血管疾患 (IMD)

吐血・下血をきたす全身疾患 IMD.383

血液疾患	血管疾患	その他
白血病	Rendu-Osler-Weber病	アミロイドーシス
悪性リンパ腫	結節性動脈炎	褐色細胞腫
血小板減少性紫斑病	Schonlein-Henoch紫斑病	サルコイドーシス
TTP	Ehlers-Danlos症候群	SLE
血友病A	海綿状血管腫	放射線腸炎
VWD	びまん性血管奇形	動脈瘤消化管穿破
DIC	血管奇形	Kaposi肉腫
真性多血症		膠原病
血小板無力症		尿毒症
低プロトロンビン血症
Christmas病(血友病B)
フイブリノゲン減少症

鑑別診断 Differential Diagnosis in Primary Care 4th

	V	I	N	D	I	C	A	T	E
	Vascular	Inflammatory	Neoplasm	Degenerative and Deficiency	Intoxication	Congenital	Autoimmune	Trauma	Endocrine Allergic
食道	食道静脈瘤大動脈瘤	逆流性食道炎潰瘍クルーズ・トリパノソーマ	食道と肺の癌		アルカリ液や他の刺激物外来異物	食道裂孔ヘルニア食道炎	強皮症	外来異物経鼻胃管マロリーワイス症候群
胃	噴門部静脈瘤破裂動脈瘤	胃炎胃潰瘍	癌	萎縮性胃炎	アルコール性胃炎アスピリンやその他の薬品(ヒ素など)	hereditary telangiectasis(遺伝性出血性毛細血管拡張症？)		外科手術による穿孔と裂傷	ゾリンジャー・エリソン症候群
十二指腸		潰瘍					区域的な回腸炎	外科手術による穿孔と裂傷	ゾリンジャー・エリソン症候群
膵臓		急性膵炎(出血性)
血液			白血病多血症	再生不良性貧血ビタミンK欠乏症	ワーファリンヘパリンその他の薬品	血友病その他遺伝性の凝固障害疾患	特発性血栓性紫斑コラーゲン病その他の血小板減少の原因となる疾患

診断

「血小板」

　　[★]

英: platelet (Z), blood platelet (Z), PLT
同: 栓球 thrombocyte
関: 血小板血栓。血小板数 platelet count PLC

GOO. 1468(血小板凝集 platelet aggregation)
半減期:1週間(異常値の出るメカニズム第2版)。4日 (SP.505)。
寿命：10日
体積：5-10 fl
直径：2-5μm。
無核。

基準値

15万 - 40万 /μl (2007前期解剖学授業プリント, SP.505)
15万 - 35万 /μl (2007前期生理学授業プリント, PT.233)

新生児

10-28万/mm3 (SPE.74)

パニック値

出典不明

≦3万 /μl、≧100万 /ul

産生組織

骨髄の巨核球

トロンボポエチンにより巨核球の細胞質がちぎれて血流に放出される (SP.505)

貯蔵組織

約1/3が脾臓に存在

組織学

α顆粒 α-granule

P-セレクチンを膜上に持つ

フィブリノーゲン、フィブロネクチン、第V因子、第VIII因子、platelet factor 4、PDGF、TGF-α (BPT.89)

濃染顆粒　dense body

ADP、ATP、Ca2+、ヒスタミン、セロトニン、エピネフリン (BPT.89)

機能 (SAN.236-237)

1.一次止血

(1) 内皮が剥離した部位にvWFが結合
(2) 血小板のGpIb/GpIXを介してvWFに結合
(3) GpIIb/IpIIIa複合体を膜状に発現。血小板が変形し顆粒を放出(ADP, TXA₂,セロトニン)

TXA₂,セロトニンは血管収縮作用

ADP, TXA₂,セロトニンは血小板凝集

血小板のGpIIb/GpIIIa複合体がフィブリノゲンと結合し編み目を形成

2.血液凝固の促進

血小板表面のリン脂質がIX因子やX因子を結合し活性化する

3.毛細血管機能の維持

毛細血管内皮細胞に融合し血管内皮を補強している　→　血小板減少により点状出血を来すことになる。

膜タンパク

ファミリー	慣用名	CD分類	リガンド	機能	欠損症
インテグリン	GpIIb	CD41	フィブリノゲン	凝集	Glanzmann血小板無力症(GT)
	GpIIIa	CD61
LRG	GpIb	CD42bc	vWF	粘着	ベルナール・スリエ症候群(BSS)
	GpIX	CD42a
	GpV	CD42d

血小板減少による症状

5-10万　：症状なし-やや止血しにくい程度
2-3万　：下肢に点状出血 (→皮下出血)
1万以下：粘膜出血→臓器出血の危険あり

検査

抗凝固剤としてEDTAを用いた場合、EDTA依存性偽血小板減少をきたすことがある。

臨床関連

数の異常

増加：血小板増多症：真性多血症
減少：血小板減少症：肝硬変、多発性骨髄腫、巨赤芽球小生貧血、急性骨髄性白血病、播種性血管内凝固、溶血性尿毒症症候群、ITP、TTP
不変：→　グランツマン血小板無力症、血友病　　see also. 機能の異常

肝硬変(肝線維化のマーカーとして使われる。肝線維化が進むと血小板減少。肝線維化マーカー)　←　トロンボポエチンが肝臓で産生されることと関係していると考えて良い？

機能の異常

灰色血小板症候群

ストレージプール病の一つ。α顆粒の欠如

「フェリチン」

　　[★]

英: ferritin
同: 血清フェリチン　←　血液検査の時に用いる用語？
関: アポフェリチン、血清フェリチン

概念

フェリチンは、H鎖とL鎖からなるサブユニットからなるヘテロダイマーであり、これが組み合わさってアポフェリチンとなる。アポフェリチンは細胞内で鉄イオンと結合してフェリチンとなる。フェリチンは鉄を生体内に貯蔵し、鉄による組織障害を防ぐのに貢献している。細胞内のフェリチンはわずかに血中に漏れだしており、漏れ出た血清中のフェリチンは(血清フェリチン)は貯蔵鉄の量と相関するので臨床検査に用いられる。

体内分布

網内系：肝細胞、脾臓、骨髄　←　多い
その他：肺、心臓、骨、腸管など広く存在

解釈

増加:輸血後、鉄利用障害、鉄剤大量投与などによる鉄過剰状態、無効造血、感染症、炎症、肝細胞障害、悪性腫瘍、血球貪食症候群
減少:鉄欠乏状態

LAB.488

低下

鉄欠乏性貧血
発作性夜間血色素尿症
真性多血症
潜在性鉄欠乏(月経、妊娠、成長、慢性失血、摂取鉄過少、鉄吸収低下、造血亢進など)

上昇

貯蔵増加

悪性腫瘍

その他

臨床検査データブック

減少

鉄欠乏性貧血、潜在性鉄欠乏。(可能性)ハンチントン病

増加

急性白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、成人Still病、血球貪食症候群、細網肉腫、原発性肝癌、転移性肝癌、膵癌、肺癌、乳癌、ヘモクロマトーシス、ヘモジデローシス、再生不良性貧血、無効造血、慢性炎症性疾患に伴う貧血、膵炎、肝炎、心筋梗塞。(可能性)胃癌、大腸癌

臨床

鉄欠乏性貧血：

フェリチン低値(≦12ng/ml)のみで診断可能(感度59%,特異度99%)なので、フェリチン単体で提出されることがある(内科外来マニュアル.394)。
フェリチンは女性で<10ng/ml, 男性で<20ng/mlであれば、鉄貯蔵欠乏と診断する特異度が高い(ワシントンマニュアル33.742)。
フェリチンが100ng/ml以上では鉄欠乏の可能性は低いとされる(内科外来マニュアル.394)。
血清フェリチンが>200ng/ml以上では鉄欠乏性貧血は除外できる(ワシントンマニュアル33.742)。
腎透析や機能的鉄欠乏状態では500ng/mlまでの高値を示すことがある。
健常な成人では15ng/ml未満、小児では12ng/ml未満が絶対的な鉄欠乏を示唆。(臨床透析 vol.24 no.1 2008 p.38)

「レイノー現象」

　　[★]

英: Raynaud phenomenon, Raynaud's phenomenon
関: (国試)Raynaud現象、レイノー病、レイノー症状 Raynaud症状、レイノー症候群

概念

寒冷刺激などが誘因となり四肢末梢の発作的血流障害(小動脈の攣縮)をきたし、蒼白から始まり、チアノーゼ、および発赤という色調変化を示す末梢循環障害による現象をいう。

疫学

健常人の5%までに見られる(REU.44)
90%以上が女性、25歳以下(REU.44)

分類

レイノー病：レイノー現象が特発性に見られるもの(原因不明のもの)
レイノー現象、レイノー症候群：基礎疾患があってレイノー現象を示すもの：閉塞性動脈疾患、神経性障害、振動病、膠原病(強皮症、全身性エリテマトーデス)など

出現頻度：強皮症(＞95%)、筋炎(25%)、シェーグレン症候群(20-30%)、全身性エリテマトーデス(20-30%)、関節リウマチ(＜5%)。

病因

REU.44、皮膚病アトラス西山茂夫

誘因

寒冷刺激、精神的ストレス

症状

第一指をのぞく手の指にレイノー現象は好発する。多くの場合左右対称。足趾はまれにある。

治療

生活療法：寒冷をさけ保温する。禁煙。
薬物療法：血管拡張薬(カルシウム拮抗薬)、プロスタグランジン、交感神経遮断薬。

カルシウム拮抗薬はニフェジピンを使うが、ジルチアゼムでも有効。ニコチン酸系薬や硝酸薬も有効。(REU.45)
アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ACE阻害薬、シロスタゾールも有効な事がある。(REU.45)

手術療法：頚部の交感神経切断術。ただし一過性。(REU.45)

参考

1. [charged] Clinical manifestations and diagnosis of the Raynaud phenomenon - uptodate [1]

「網状赤血球」

　　[★]

英: reticulocyte
同: 網赤血球
関: 赤血球、血球、血液

正染性赤血球 -> 網状赤血球 -> 赤血球

概念

未成熟の赤血球であり、RNAを保有する (SP.488)
網状赤血球数

末梢血中を循環している赤血球のうち、その日に新しく末梢血に放出された幼弱赤血球
絶対数(/mm3)と比率(パーミル(‰))がある。

造血能がある場合、血中ヘマトクリットと網状赤芽球の寿命が反比例する (異常値の出るメカニズム第5版 p.85)

Hct値　平均寿命
45%　　1日
35%　　1.5日
25%　　2日
15%　　2.5日

基準値

血中に0.5-1.5%存在する (SP.488)
成人0.5-1%, 生後5日以内の新生児2.5-6.5% (異常値の出るメカニズム第5版 p.85)
6-20‰(パーミル) (QB)
正常値：赤血球の1-2%、約5万/ul
絶対数の基準値は1-10万/ul

臨床関連

網状赤血球減少 reticulocytopenia

(うまく分類できないけど)赤芽球癆、白血病、鉄芽球性貧血
絶対的減少＆相対的減少

1. 再生不良性貧血
2. 栄養素の不良

慢性鉄欠乏性貧血

絶対的減少＆相対的不変

症候性貧血

全身的な疾患(肝疾患、腎疾患、感染症、膠原病など)

網状赤血球増加 reticulocytosis

(うまく分類できないけど)鉄欠乏貧血の治療初期　←　鉄剤投与により数日後に網状赤血球が著増
絶対的増加

相対的増加：網状赤血球の比率のみ増加。エリスロポエチンによる骨髄への刺激が増加しても骨髄組織が十分に増加しなければ期待する網赤血球増加がみられない(OLM.86)。骨髄組織の要因として、骨髄組織が一部、異常病巣(悪性腫瘍、線維化など)に置換され、残った骨髄組織で代償している場合や、全身的要因として、薬剤、栄養障害、全身疾患により部分的に骨髄機能が抑制されている場合がある(OLM.86)。

骨髄能の低下

EPOの刺激に対して反応して赤血球の産生は亢進し、網状赤血球が相対的に増加するが、絶対数としては少ない。

「多血症」

　　[★]

英: polycythemia
同？: 過粘稠度症候群、hyperviscosity syndrome
関: 循環血液量過多症、赤血球増加症、母体-胎児間輸血症候群

[show details]

多血症 : 約 74,200 件
赤血球増加症 : 約 19,500 件

「症」

　　[★]

英: sis, pathy

検査や徴候に加えて症状が出ている状態？

「真性」

　　[★]

英: true
関: あてはまる、真、真実、本当、本物

「多血」

　　[★]

英: hypervolemia、polyemia
関: 血液量増加症

[1] 赤血球数は600万を超え(押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』p30)、ヘモグロビンは男性で18.5g/dl以上、女性で16.5/dl以上（WHO2008診断基準より）になり、白血球・血小板も増えるが、白血球は増えても2万以下、血小板は増えても100万以下であることが多い-出典『三輪血液病学』p945-946

[2] 日本人の発症率は文献によって大きく違い阿部『造血器腫瘍アトラス』p235では100万人に2人、浅野『三輪血液病学』p945では100万人に5人、押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』p30では10万人に2人となっているであるが、アジア人には比較的少なく、欧米人では多く、特にユダヤ人でもっとも多いとされている。いずれにしても稀であり多血症のほとんどは真性多血症ではなく、喫煙や腎疾患などによる二次性の多血症である（喫煙する中高年男性に赤ら顔が多いのは喫煙による一酸化炭素がヘモグロビンに結びついておきる慢性的な低酸素状態に反応して多血症状態になったものである）

[6] 前述と同じく文献によって若干異なるが概ね男性：女性の比率は1.3-2：1程度である

[7] ハリソン内科学p.707では全体では10万人に2人の発症率が高齢者では10万人に18人になるとしている。

[13] 循環赤血球量の測定には放射性物質クロム51（放射性クロム酸ナトリウム注射液）を用いる。血液を採取し採取した赤血球に放射性クロム酸ナトリウムを含ませる（マーキング）、マーキングした赤血球の数を調べた上で体内に戻し、マーキングした赤血球が十分に撹拌されたところで再度採血し赤血球のなかにマーキングされた赤血球がどの程度の割合で存在するか調べて循環赤血球量を測る。この方法ではマーキングして体内に戻す赤血球数が正確にわかっていれば循環赤血球量も正確に測定できるが、マーキングした赤血球が溶血することもあり、またこの検査を行える施設は少ない、あるいは同じく放射性物質でマーキングされたアルブミン(ヨウ化人血清アルブミン（ヨウ素131）)あるいはその他のトレーサーを一定量血液に入れ、血漿中のトレーサー濃度とHtを測定することで循環赤血球量を測定する方法もあるが、放射性物質ヨウ素131でマーキングされたアルブミンを使う方法も実施できる施設は少なく、非放射性物資を使う方法は誤差が多い。

[16] 赤血球細胞質の主要構成物質であるヘモグロビンの材料である鉄が十分にあると赤血球は大きさも色も基準値内であるが、材料である鉄が欠乏すると赤血球は小さく色の薄いものになる

[21] ただし治療者によっては1回の瀉血量を少なめにして、そのかわり瀉血回数を増やすこともある。大阪市立大学　血液内科2011.2.19閲覧

[33] PVでは初診時の平均年齢が60歳近いことをお忘れなく

[39] この場合はヘモグロビン(Hg)もしくはヘマトクリット(Ht)値が同じ条件の集団全体の中で少ないほうから並べて99％以内に入らないということである

[WHO.E5.88.86.E9.A1.9E.E7.AC.AC4.E7.89.88.E3.81.AB.E3.82.88.E3.82.8Bp18-19-3] 押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p18-19

[.E3.82.A6.E3.82.A3.E3.83.AA.E3.82.A2.E3.83.A0.E3.82.B9p174-4] マーシャル『ウィリアムズ血液学マニュアル』p.174

[.E4.B8.AD.E5.B1.B1.E5.86.85.E7.A7.91.E5.AD.A6.E6.9B.B8p163-5] 小川『内科学書』p.163

[.E9.80.A0.E8.A1.80.E5.99.A8.E8.85.AB.E7.98.8D.E3.82.A2.E3.83.88.E3.83.A9.E3.82.B9p235-8] 阿部『造血器腫瘍アトラス』p235

[WHO.E5.88.86.E9.A1.9E.E7.AC.AC4.E7.89.88.E3.81.AB.E3.82.88.E3.82.8Bp30-9] 押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p30

[.E4.B8.89.E8.BC.AA.E8.A1.80.E6.B6.B2.E7.97.85.E5.AD.A6p945-10] 浅野『三輪血液病学』ｐ945

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[12] メルクマニュアル・先端紅痛症2011.11.22閲覧

[WHO.E5.88.86.E9.A1.9E.E7.AC.AC4.E7.89.88.E3.81.AB.E3.82.88.E3.82.8Bp32-34-14] 押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p32-34

[.E4.B8.89.E8.BC.AA.E8.A1.80.E6.B6.B2.E7.97.85.E5.AD.A6p945-946-15] 浅野『三輪血液病学』p945-946

[WHO.E5.88.86.E9.A1.9E.E7.AC.AC4.E7.89.88.E3.81.AB.E3.82.88.E3.82.8Bp31-17] 押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p31

[WHO.E8.A1.80.E6.B6.B2.E8.85.AB.E7.98.8D.E5.88.86.E9.A1.9Ep52-18] 直江『WHO血液腫瘍分類』p52

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目次

概要

疫学

症状と血液学的所見

治療

瀉血

化学療法

抗血小板剤

JAK2V617F変異遺伝子と血球増加のメカニズム

予後

患者の妊娠について

歴史

診断基準

旧診断基準

脚注

註釈

出典

参考文献

関連項目

UpToDate Contents

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★リンクテーブル★

「101A033」

「105E069」

「吐血」

喀血と吐血

病因

吐血・下血をきたす全身疾患 IMD.383

鑑別診断 Differential Diagnosis in Primary Care 4th

診断

「血小板」

基準値

新生児

パニック値

産生組織

貯蔵組織

組織学

機能 (SAN.236-237)

1.一次止血

2.血液凝固の促進

3.毛細血管機能の維持

膜タンパク

血小板減少による症状

検査

臨床関連

数の異常

機能の異常

「フェリチン」

概念

体内分布