核内受容体

英

nuclear receptor

関

核内受容体スーパーファミリー

細胞質受容体 intranuclear receptor

核内受容体スーパーファミリー

英

nuclear receptor superfamily

同

核内レセプタースーパーファミリー

関

核内受容体

• 細胞質体に存在し、リガンドの結合により核内に移行してDNAに結合して転写を促進する

ドメイン構造

• N末端--A/B(制御領域)--C(DNA結合領域)--D(核移行シグナル)--E/F(リガンド結合領域)--C末端

受容体とリガンド

内分泌受容体		リガンド
糖質コルチコイド受容体	GRα	糖質コルチコイド
鉱質コルチコイド受容体	MR	鉱質コルチコイド
黄体ホルモン受容体	PR	プロゲステロン
男性ホルモン受容体	AR	テストステロン
卵胞ホルモン受容体	ERα, ERβ	エストロゲン
レチノイン酸受容体	RARα, RARβ, RARγ	レチノイン酸
レチノイドX受容体	RXRα, RXRβ, RXRγ
甲状腺ホルモン受容体	TRα, TRβ	甲状腺ホルモン
ビタミンD3受容体	VDR	ビタミンD

構造 (SPC.57)

• DNA結合部位とホルモン結合部位を有する
• ホルモン非存在下ではホルモン結合部位がDNA結合部位に結合して抑制している
• DNA結合部位にZnフィンガーモチーフを有する

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/09/29 00:47:27」(JST)

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核内受容体の作用メカニズム

核内受容体（かくないじゅようたい、nuclear receptor）とは細胞内タンパク質の一種であり、ホルモンなどが結合することで細胞核内でのDNA転写を調節する受容体である。発生、恒常性、代謝など、生命維持の根幹に係わる遺伝子転写に関与している。ヒトでは48種類存在すると考えられている。

核内受容体はリガンドが結合すると、核内に移行しDNAに直接結合して転写を制御する。すなわち転写因子の一種である。

リガンド

核内受容体に結合する生体内分子の例

ビタミンAやビタミンDなどの脂溶性ビタミンや甲状腺ホルモン、ステロイドホルモンなどが核内受容体に結合し、活性化させる。核内受容体はきわめて多くの遺伝子転写を調節しているため、このようなリガンドは生体に強い作用をもたらす。疾患に関与する遺伝子も多く、アメリカ食品医薬品局が認可している医薬品の13%は核内受容体をターゲットとしたものである。

核内受容体の中には内在性リガンドが明らかとなっていない（少なくとも、広く認められていない）ものも多く、そのような受容体をオーファン（孤児）受容体と呼ぶ。そのうちFXRやLXR、PPARなどは、（比較的弱いながら）脂肪酸や胆汁酸、コレステロール代謝物など代謝に関連する化合物をリガンドとすることが近年の研究で明らかにされており、脂質センサーとして機能していると考えられている。またCARやPXRは異物センサーとして機能し、異物を代謝するシトクロムP450を誘導することが見出されている。これら近年に機能が見出された受容体は、Adopted Orphan Receptorとして新たに分類されている。

構造

核内受容体の構造　上：一次構造の模式図　下：エストロゲン受容体におけるDBDとLBDの三次元構造

• A/B領域：N末端側に位置し、リガンド非依存的な転写活性化能を有するAF-1領域を含む。
• C領域：DNA結合ドメイン (DBD)。2か所のジンクフィンガーが、DNAのホルモン応答領域(HRE)と呼ばれる部分に結合する。
• D領域：ヒンジ領域。DBDとLBDを柔軟に結合している。
• E/F領域：リガンド結合ドメイン(LBD)。αヘリックスが多く存在し、リガンド依存的に転写活性可能を有するAF-2領域を含む。リガンドの結合によってコンフォメーションが変動し、受容体の二量体化やコアクチベーター・コリプレッサーとの結合に寄与する。

核内受容体スーパーファミリーに属する受容体

核内受容体同士は上記のように遺伝子配列に高い共通性があり、遺伝子スーパーファミリーを形成している。以下に、ヒトに存在する48種の核内受容体を相同性に基づく分類により以下のように列記する。

サブファミリー：サブファミリー名

グループ名（ある場合は、共通する内因性リガンド）

受容体名（略号、NRNC表記、遺伝子）（内因性リガンド）

サブファミリー1：甲状腺ホルモン受容体型

• グループA：甲状腺ホルモン受容体 (甲状腺ホルモン)
  • 甲状腺ホルモン受容体α　(TRα, NR1A1, THRA)
  • 甲状腺ホルモン受容体β　(TRβ, NR1A2, THRB)

• グループB：レチノイド受容体　（ビタミンAなどのレチノイド）
  • レチノイド受容体α　(RARα, NR1B1, RARA)
  • レチノイド受容体β　(RARβ, NR1B2, RARB)
  • レチノイド受容体γ　(RARγ, NR1B3, RARG)

• グループC：ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体　（脂肪酸、プロスタグランジン）
  • ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α　(PPARα, NR1C1, PPARA)
  • ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ　(PPARδ, NR1C2, PPARD)
  • ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ　(PPARγ, NR1C3, PPARG)

• グループD:Rev-ErbA （ヘム）
  • Rev-ErbAα　(Rev-ErbAα, NR1D1)
  • Rev-ErbAβ　(Rev-ErbAβ, NR1D2)

• グループF：RAR-related orphan receptor　（コレステロール、ATRA）
  • RAR-related orphan receptorα　(RORα, NR1F1, RORA)
  • RAR-related orphan receptorβ　(RORβ, NR1F2, RORB)
  • RAR-related orphan receptorγ　(RORγ, NR1F3, RORC)

• グループH：肝X受容体型　（オキシステロール）
  • 肝X受容体α　(LXRα, NR1H3, NR1H3)
  • 肝X受容体β　(LXRβ, NR1H2, NR1H2)
  • ファルネソイドX受容体　(FXR, NR1H4, NR1H4)

• グループI：ビタミンD受容体型　
  • ビタミンD受容体　(VDR, NR1I1, VDR)　（活性型ビタミンD₃）
  • プレグナンX受容体　(PXR, NR1I2)　（生体異物）
  • 構成的アンドロスタン受容体　(CAR, NR1I3)　（アンドロスタン）

サブファミリー2：レチノイドX受容体型

• グループA：肝細胞核因子4 (脂肪酸）
  • 肝細胞核因子4-α　(HNF4α, NR2A1, HNF4A)
  • 肝細胞核因子4-γ　(HNF4γ, NR2A2, HNF4G)

• グループB：レチノイドX受容体　（レチノイド）
  • レチノイドX受容体α　(RXRα, NR2B1, RXRA)
  • レチノイドX受容体β　(RXRβ, NR2B2, RXRB)
  • レチノイドX受容体γ　(RXRγ, NR2B3, RXRG)

• グループC：Testicular receptor　
  • Testicular receptor 2　(TR2, NR2C1)
  • Testicular receptor 4　(TR4, NR2C2)

• グループE: TLX/PNR
  • Human homologue of the Drosophila tailless gene (TLX, NR2E1)
  • Photoreceptor cell-specific nuclear receptor (PNR, NR2E3)

• グループF：COUP/EAR
  • トリ卵白アルブミン上流プロモータ転写因子 I　(COUP-TF1, NR2F1)
  • トリ卵白アルブミン上流プロモータ転写因子 II　(COUP-TF2, NR2F2)
  • V-erbA-related gene　(EAR-2, NR2F6)

サブファミリー3：エストロゲン受容体型

• グループA：エストロゲン受容体 (エストロゲン）
  • エストロゲン受容体α　(ERα, NR3A1, ESR1)
  • エストロゲン受容体β　(ERβ, NR3A2, ESR2)

• グループB：Estrogen related receptor　
  • Estrogen-related receptor-α　(ERRα, NR3B1, ESRRA)
  • Estrogen-related receptor-β　(ERRβ, NR3B2, ESRRB)
  • Estrogen-related receptor-γ　(ERRγ, NR3B3, ESRRG)

• グループC：3-ケトステロイド受容体群
  • 糖質コルチコイド受容体　(GR, NR3C1)（コルチゾール）
  • 鉱質コルチコイド受容体　(MR, NR3C2)（アルドステロン）
  • プロゲステロン受容体　(PR, NR3C3, PGR)（プロゲステロン）
  • アンドロゲン受容体　(AR, NR3C4, AR)（テストステロン）

サブファミリー4：神経成長因子IB 型

• グループA：NGFIB/NURR1/NOR1
  • 神経成長因子IB　(NGFIB, NR4A1)
  • Nuclear receptor related 1　(NURR1, NR4A2)
  • Neuron-derived orphan receptor 1　(NOR1, NR4A3)

サブファミリー5：ステロイド産生因子型

• グループA：SF1/LRH1
  • ステロイド産生因子1　(SF1, NR5A1)（リン脂質）
  • Liver receptor homolog 1　(LRH-1, NR5A2)

サブファミリー6：GCNF型

• グループA：GCNF
  • Germ Cell Nuclear Factor　(GCNF, NR6A1)

サブファミリー0：その他

• グループB：DAX/SHP
  • Dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene 1　(DAX1, NR0B1)
  • Small heterodimer partner (SHP, NR0B2)

歴史

• 1905年　アーネスト・スターリングがホルモンという言葉を考案
• 1926年　エドワード・カルビン・ケンダルとタデウシュ・ライヒスタインがコルチゾンとサイロキシンを単離、構造決定
• 1929年　アドルフ・ブーテナントとエドワード・アダルバート・ドイジーがそれぞれ独立してエストロンを発見、構造決定
• 1961年　エルウッド・ジェンセンがエストロゲン受容体を単離
• 1980年代　ピエール・シャンボン、ロナルド・エヴァンス、Björn Vennströmによってエストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、甲状腺ホルモン受容体がクローニングされる
• 2004年　シャンボン、エバンス、ジェンセンがアルバート・ラスカー基礎医学研究賞を受賞

参考文献

関連項目

• 受容体
• ステロイドホルモン
• 転写因子

外部リンク

• 核内受容体 - 脳科学辞典

UpToDate Contents

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• 1. 甲状腺ホルモンの作用 thyroid hormone action
• 2. Osteoclast inhibitors in the management of bone metastases from breast cancer
• 3. Sézary症候群の臨床症状、病理学的特徴、および診断 clinical presentation pathologic features and diagnosis of sezary syndrome
• 4. 乳癌におけるホルモン受容体：臨床的有用性および検査精度向上のためのガイドラインの
  推奨 hormone receptors in breast cancer clinical utility and guideline recommendations to improve test accuracy
• 5. プロゲステロン受容体モジュレーター（PRM）の薬理学および作用機序 pharmacology and mechanism of action of progesterone receptor modulators prms

Japanese Journal

• COX-2およびPPARを標的とした食品成分の機能性評価

• 滝澤 祥恵,中田 理恵子,高井 綾子 [他]
• ニューフードインダストリー 54(12), 1-6, 2012-12
• NAID 40019500740

• ミネラルコルチコイド受容体の異常と食塩感受性高血圧・腎障害 (AYUMI 食塩感受性高血圧)

• 柴田 茂
• 医学のあゆみ 243(7), 591-596, 2012-11-17
• NAID 40019477708

• 糖尿病性腎症の病態と新たな治療 : 核内受容体PPARを中心に (特集 腎疾患診療の最前線)

• 小川 大輔,四方 賢一
• 医薬ジャーナル 48(11), 55-61, 2012-11
• NAID 40019484491

Related Links

• 核内受容体 - 脳科学辞典

クラスター 機能 核内受容体 機能 発現部位 I ステロイド合成 FXRβ ヒトになし、マウスで機能不明 中枢神経系、生殖器、副腎 SF1 性分化とステロイド合成 DAX1 II 生殖と発生 AR 内分泌 ステロイドホルモン受容体（性決定、性生殖）

• 核内受容体とは - goo Wikipedia (ウィキペディア)

核内受容体（かくないじゅようたい、nuclear receptor）とは細胞内タンパク質の一種であり、ホルモンなどが結合することで細胞核内でのDNA 転写を調節する受容体である。発生、恒常性、代謝など、生命維持の根幹に係わる遺伝子転写に ...

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英

estrogen receptor, ER

関

エストロゲン

• 核内受容体
• ERα：Chr6.
• ERβ：Chr14.
• ホモ二量体 or ヘテロ二量体を形成

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nuclear receptor superfamily

同

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関

核内受容体

• 細胞質体に存在し、リガンドの結合により核内に移行してDNAに結合して転写を促進する

ドメイン構造

• N末端--A/B(制御領域)--C(DNA結合領域)--D(核移行シグナル)--E/F(リガンド結合領域)--C末端

受容体とリガンド

内分泌受容体		リガンド
糖質コルチコイド受容体	GRα	糖質コルチコイド
鉱質コルチコイド受容体	MR	鉱質コルチコイド
黄体ホルモン受容体	PR	プロゲステロン
男性ホルモン受容体	AR	テストステロン
卵胞ホルモン受容体	ERα, ERβ	エストロゲン
レチノイン酸受容体	RARα, RARβ, RARγ	レチノイン酸
レチノイドX受容体	RXRα, RXRβ, RXRγ
甲状腺ホルモン受容体	TRα, TRβ	甲状腺ホルモン
ビタミンD3受容体	VDR	ビタミンD

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• 図：GOO.27

種類

• イオンチャネル連結型受容体 (イオンチャネル型受容体)
• 酵素連結型受容体
• Gタンパク質共役型受容体 (代謝調節型受容体)

First Aid FOR THE USMLE STEP 1 2006 p.199

一般的作動薬	受容体	G protein subunit	作用
アドレナリン ノルアドレナリン	α1	Gq	血管平滑筋収縮
	α2	Gi	中枢交感神経抑制、インスリン放出抑制
	β1	Gs	心拍数増加、収縮力増加、レニン放出、脂肪分解
	β2		骨格筋筋弛緩、内臓平滑筋弛緩、気道平滑筋弛緩、グリコーゲン放出
	β3		肥満細胞脂質分解亢進
アセチルコリン	M1	Gq	中枢神経
	M2	Gi	心拍数低下
	M3	Gq	外分泌腺分泌亢進
ドーパミン	D1	Gs	腎臓平滑筋弛緩
	D2	Gi	神経伝達物質放出を調節
ヒスタミン	H1	Gq	鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み
	H2	Gs	胃酸分泌
バソプレシン	V1	Gq	血管平滑筋収縮
	V2	Gs	腎集合管で水の透過性亢進

チャネルの型による分類(SP. 154改変)

イオンチャネル連結型受容体

• ニコチン受容体
• グルタミン酸受容体
• GABA受容体
• グリシン受容体
• セロトニン受容体
• ATP受容体

Gタンパク質共役型受容体

• ムスカリン受容体
• グルタミン酸受容体
• GABA受容体
• ドーパミン受容体
• アドレナリン受容体
• セロトニン受容体
• ヒスタミン受容体
• ブラジキニン受容体
• プロスタノイド受容体 プロスタグランジン受容体
• プリン受容体

• アデノシン受容体
• ATP受容体

• 神経ペプチド受容体

• バソプレシン受容体
• オピオイド受容体
• ニューロペプチドY受容体
• タキキニン受容体
• サブスタンスP受容体

「受容」

　　[★]

英

accept, acceptance

関

受け取る、承認、受諾、認容、認める、受け入れる

「体」

　　[★]

英

body

ラ

corpus、corpora

関

肉体、身体、本体、コーパス、ボディー

「核内」

　　[★]

英

intranuclear、subnuclear、nuclearly

関

素粒子

「内受容」

　　[★]

英

interoception

関

外受容