IFN-α

インターフェロンα

同

interferon-a

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1. the 9th letter of the Roman alphabet (同)i

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1. 『私は』私が
2. iodineの化学記号
3. intermediate frequency (無電の)中間周波

UpToDate Contents

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• 1. 乾癬の病態生理 pathophysiology of psoriasis
• 2. 慢性骨髄性白血病の治療のためのインターフェロンα interferon alpha for the treatment of chronic myeloid leukemia
• 3. 慢性C型肝炎ウイルス感染の治療のための標準的なインターフェロンアルファの作用機序
  および有効性 mechanism of action and efficacy of standard interferon alfa for the treatment of chronic hepatitis c virus infection
• 4. 炎症性ミオパチーの病因 pathogenesis of inflammatory myopathies
• 5. 肝疾患におけるインターフェロン療法の原則および自己免疫の誘導 principles of interferon therapy in liver disease and the induction of autoimmunity

Japanese Journal

• 腎細胞癌の分子標的治療 : 免疫療法との位置づけ

• 野澤 昌弘
• 泌尿器科紀要 57(3), 153-156, 2011-03-31
• … Here we review the two phase III clinical studies that demonstrated the superiority of sunitinib and temsirolimus over IFNα and discuss optimal therapy including IFNα for advanced RCC in the future biomarker era. …
• NAID 120003001361

• Stauffer syndromeを伴う肉腫様腎細胞癌根治術後肺転移に対してIFN-αが著効した1例

• 上山 裕樹,井口 亮,金丸 聰淳
• 泌尿器科紀要 57(5), 237-241, 2011-05
• NAID 40018816781

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★リンクテーブル★

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関連記事	「I」「IF」

「腎細胞癌」

　　[★]

英

renal cell carcinoma RCC

同

Grawiz腫瘍 グラヴィッツ腫瘍 Grawitz tumor

関

腎癌、腎臓、腫瘍

疫学

• 発生率：人口10万人あたり9.7人(1998)

• 腎腫瘍の85%を占める (EPT.221)
• 転移のある人が3割

• 40-70歳代に多発　50-60歳(SURO.237)
• 男女比=2-3:1 (YN.E-84)

病因

• 遺伝子異常：VHL遺伝子の変異
• 癌原物質：タバコ、砒素、石綿、カドミウム、殺虫剤、真菌毒素

リスクファクターと相対危険度

• VHL病：100　　←　VHL病の40%の症例で腎細胞癌を見る
• 透析患者：32　　←　　長期透析患者では後天性嚢胞性腎疾患が見られ、これに合併しやすい
• 肥満：3.6
• 喫煙：2.3
• 高血圧：1.4
• ドライクリーニング：1.4
• 利尿薬常用者：1.3
• フェナセチン中毒：1.1

由来

• 大部分は近位尿細管
• 嫌色素細胞癌は遠位尿細管
• ベリニ管癌(集合管癌)は集合管

分類

悪性-腎細胞癌 renal cell carcinoma

• 1. 淡明細胞癌 clear cell carcinoma　　←　RCCの3/4を占める(APT.260)

• 2. 顆粒細胞癌 granular cell carcinoma
• 3. 嫌色素細胞癌 chromophobe cell carcinoma
• 4. 紡錘細胞癌 spindle cell carcinoma　　←　予後不良
• 5. 嚢胞随伴性腎細胞癌 cyst-associated renal cell carcinoma
• 6. 乳頭状腎細胞癌 papillary renal cell carcinoma　　←　予後は比較的良好

病理

• 組織由来は近位尿細管上皮であり、一部に髄質集合管由来の物がある(YN.E-84)
• 異型性は軽度。
• 肉眼的所見は黄色、分葉、出血、偽膜、血管に富む、脂肪分に富む

• 血管性間質に被胞される→血行性転移しやすい
• 腫瘍細胞の細胞質は明るくぬける→脂肪と糖原が多いから
• 腎静脈内を発育し、下大静脈、右心房まで伸展する腫瘍塞栓を見ることがある。

• 腎細胞癌は汎サイトケラチンとビメンチンを発現しているのが特徴

症状

3主徴がそろうのは5%以下。実質に腫瘍ができるため、初期には症状がほとんど無い。

無症状で健康診断・人間ドックで見つかることが3割弱、他疾患治療中に見つかるのが5割弱。　→　ほとんど気づかれない

• 血尿：40-50%　(無症候性肉眼的血尿)
• 疼痛：10-40%
• 腹部腫瘤：20-40%
• 精索静脈瘤、発熱(10-20%)、全身倦怠感、体重減少、貧血(15-40%)、高血圧(15-40%)、転移症状

検査

• 腎細胞癌に特異的な腫瘍マーカーなし
• 血沈亢進、CRP上昇、α2-グロブリン上昇、多血症(エリスロポエチン産生腫瘍)、免疫抑制酸性蛋白(IAP, immunosuppressive acid protein)の上昇
• 予後不良因子：高Ca血症、貧血、LDH上昇

診断

画像診断

最初にエコー、次にCT

• 1. 超音波断層法

• 腎の変形、腫瘍輪郭の不整、中心部エコー像の変形、可動性の制限、静脈腫瘍血栓像

• 2. 静脈性腎盂造影

• 腎内占拠病変、輪郭の変化、腎盂腎杯の圧排偏位

• 3. CTスキャン

• 診断上最も重要
• 造影CTでは腫瘍は造影早期に造影され、内部が不均一に造影される。　　←　　腎臓より弱く造影される
• 腫瘍の有無と病気診断(静脈内腫瘍塞栓の有無、後腹膜リンパ節、隣接臓器への浸潤、多臓器への転移の有無)

[show details]

造影CTによる不均一な造影効果

• 4. MRI

• 腫瘍血栓の進展の高さを診断するのに有用
• 腎細胞癌は下大静脈、腎静脈に腫瘍血栓を作る

• 5. 血管造影

臨床病気分類

• Robson分類　←簡単
• TMN分類

(腎癌取扱い規約 第３版 日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会／編 1999年金原出版（株） 東京)

• T　原発腫瘍

• TX 原発腫瘍の評価が不可能
• T0 原発腫瘍を認めない
• T1 最大径が7.0cm以下で、腎に限局する腫瘍

• T1a 最大径が4.0cm以下で、腎に限局する腫瘍
• T1b 最大径が4.0cmを越えるが7.0cm以下で、腎に限局する腫瘍

• T2 最大径が7.0cmを越え、腎に限局する腫瘍
• T3 腫瘍は主静脈内に進展、または副腎に浸潤、または腎周囲脂肪組織に浸潤するが、Gerota筋膜を越えない

• T3a 腫瘍は副腎または腎周囲脂肪組織または腎洞脂肪組織に浸潤するが、Gerota筋膜を越えない
• T3b 腫瘍は腎静脈または横隔膜下までの下大静脈内に進展する
• T3c 腫瘍は横隔膜を越える下大静脈内に進展する

• T4 腫瘍はGerota筋膜を越えて浸潤する

• N　所属リンパ節

• NX 所属リンパ節の評価が不可能
• N0 所属リンパ節転移なし
• N1 １個の所属リンパ節転移
• N2 ２個以上の所属リンパ節転移

• M　遠隔転移

• MX 遠隔転移があるかどうか評価不能
• M0 遠隔転移なし
• M1 遠隔転移あり

転移臓器

腎癌の剖検時の転移臓器と頻度

• 肺：50-60%
• 骨：30-40%
• リンパ節：30-55%
• 肝臓：20-40%
• 脳：5-8%
• 副腎：20-25%
• 対側腎：10-20%

治療

診断は画像診断のみ

組織診をしない→禁忌：転移したら有効な治療方法がないから(薬物療法はほとんど効かない)

既存の悪性腫瘍薬や放射線に抵抗性！！

• 1.手術療法、2.動脈塞栓術、3.免疫療法、4.分子標的薬

1.手術療法、

• 開放手術、体腔鏡(腹腔鏡、後腹膜鏡)、体腔鏡補助
• 到達法：経腹的が今のところ一般的:「経腰的」-腰部斜切開で後腹膜に入る、「経腹的」-腹腔を開く、「経胸腹的」-胸腔、腹腔共に開く

術式

• 根治的腎摘出術

• 腎動脈を処置、Georta筋膜ごと腎、周囲脂肪識、副腎をまとめて摘出　←　経腰的だと腎門までの距離が長く適さない

• 単純腎摘出術

• 遠隔転移のある例。

• 腎部分切除術
• 核出術
• 追加の術式：リンパ節郭清(リンパ節転移が疑われる例に関しては推奨される(参考1))、腫瘍血栓摘除術(下大静脈腫瘍血栓を有する患者で、所属リンパ転移、遠隔転移を認めない例に対して推奨される(参考1))

進行期、病期別

参考1

• I期：T1a(腫瘍径4cm以下)であれば腎部分切除術が推奨される。
• I,II期：腹腔鏡下での腎摘除術が推奨される。
• M1：転移巣があっても、PSが良好でインターフェロンが可能な例では腎摘除術が推奨される。また、転移巣を有する患者で、PSが良好かつ転移巣が切除可能であれば、転移巣に対する外科治療が推奨される。

2.動脈塞栓術

• 保存療法

3.免疫療法

• インターフェロン療法(IFN-α、IFN-γ)

• マクロファージの貪食作用増強、MHC class I分子発現増強
• 奏効率は10-15%程度
• 副作用：食欲不振、全身倦怠感、発熱、うつ症状

• インターロイキン-2療法

• T細胞の増殖、サイトカイン(IL-1, IL-6, INF-γ)の分泌誘導
• 奏効率は10-15%程度

4.化学療法(分子標的薬)

いずれも完全寛解には至らない

• スニチニブ：部分寛解が5割弱。
• ソラフェニブ：部分寛解が1割。病状安定率が7割
• 副作用：手足症候群(疱疹など)、脱毛、骨髄抑制、下痢、高血圧、心血管系障害、甲状腺機能障害など

予後

• Robson分類による5年生存率
• Stage1：70-90%
• Stage2：60-70%
• Stage3：30-60%
• Stage4：10-30%

腎への転移 (1983-1985年日本病理解剖統計)

• 総数上位

• 原発部位：肺、骨髄、リンパ系

• 転移率上位

• 原発部位：リンパ系(30.0%)、精巣(28.6%)、骨髄(27.4%)、副腎(25.7%)、後腹膜(22.5%)、皮膚(20.5%)、対側腎(19.3%)、肝臓(19.0%)

参考

• 1. 腎癌ガイドライン

http://minds.jcqhc.or.jp/stc/0057/1/0057_G0000158_GL.html

• 2. 腎細胞がん - がん情報サービス

http://ganjoho.jp/public/cancer/data/renal_cell.html

• 3. wiki ja

• http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%85%8E%E7%B4%B0%E8%83%9E%E7%99%8C

• 4. 財団法人国際医学情報センター：がん Info / 腎細胞がん

http://www.imic.or.jp/cancer/c2027.html

国試

• 105I044

「インターフェロン」

　　[★]

英

interferon interferons IFN

商

オーアイエフ、ＩＦＮβモチダ、アドバフェロン、アボネックス、イムノマックス-γ、イントロンＡ、スミフェロン、フエロン、ベタフェロン、ペガシス、ペグイントロン

概念

• サイトカインの一種で抗ウイルス作用、免疫修飾作用、抗増殖活性を有する。(GOO.1261)

種類

• I型インターフェロン

ウイルスに感染して誘導され、強い抗ウイルス作用を有する

• II型インターフェロン

非ウイルス誘導性

表(SMB.426)

		産生細胞	種類	誘発因子	作用
I型インターフェロン	IFN-α	好中球、マクロファージなど	14種類以上	ウイルス、細菌内毒素	抗ウイルス効果、抗腫瘍効果
	IFN-β	線維芽細胞、上皮細胞など	1種類	ウイルス、2本鎖RNA	抗ウイルス効果、抗腫瘍効果
II型インターフェロン	IFN-γ	T細胞、NK細胞など	1種類	抗原刺激、サイトカイン	免疫細胞の活性化、免疫系の制御

各インターフェロンについて

GOO.1261

• インターフェロンα、インターフェロンβ

• ウイルス感染に対する非特異的な初期防御に関わる
• 意義：ウイルス感染に対する非特異的な初期防御に関わる
• 産生細胞：ほとんど全ての細胞
• 産生のトリガー：二本鎖RNA、ある種のサイトカイン(IL-1, IL-2, TNF)
• 作用：抗ウイルス作用、抗増殖作用：(1) リンパ球、NK細胞、およびマクロファージの細胞障害作用の亢進、(2) MHC class Iの発現の亢進作用　　←　抗ウイルス活性

• インターフェロンγ：

• 意義：マクロファージの活性化
• 産生細胞：T細胞、NK細胞、マクロファージのみ！
• 産生のトリガー：抗原刺激、mitogen、特定のサイトカイン
• 作用：抗ウイルス作用は弱い。強力な免疫調整作用：(1) マクロファージの強力な活性化、(2) MHC class IIの発現の亢進、(3) 局所炎症反応の仲介(madiation)

インターフェロンの抗ウイルス作用

• インターフェロンをシグナルとして受け取った細胞は以下の物質を産生して抗ウイルス作用を発揮する。

• 2',5'-オリゴアデニル酸合成酵素 2',5'-AS
• プロテインキナーゼR PKR
• 2'-ホスホジエステラーゼ 2'-PDE

適応

• B型肝炎
• C型肝炎
• 多発性骨髄腫
• (ときに)慢性骨髄性白血病

副作用

発熱	ほぼ必発
甲状腺機能異常	約10%
間質性肺炎	非常に稀
精神症状	約10%
白血球減少	ほぼ必発
血小板減少	ほぼ必発
蛋白尿	約10%
糖尿病	0.1-5%
口腔内病変	約20%
脱毛	約5%
眼底出血	約20%

「間質性肺炎」

　　[★]

英

interstitial pneumonitis, interstitial lung disease, pneumonitis, interstitial pneumonia

同

びまん性間質性肺炎 diffuse interstitial pneumonia、びまん性線維性肺胞炎 diffuse fibrosisalveolitis、肺臓炎 pneumonitis

関

肺炎、間質性肺疾患

間質性肺炎と実質性肺炎

• 実質性肺炎・・・いわゆる肺炎。実質(肺胞上皮細胞および肺胞腔)の炎症。区域性の分布
• 間質性肺炎・・・実質の間を埋める間質が炎症の場。胞隔炎。びまん性の分布

定義

• 間質(肺胞壁や細気管支、細動静脈周囲など)を病変の主座とする炎症性疾患に対する病理組織学的総称。大葉性・小葉性肺炎(肺胞、肺胞道などの気腔内への滲出性病変)に対比して用いられる。

検査

• 拘束性換気障害(%VC、%肺活量が80%以下)としてとらえられる。

病因による分類

• 特発性間質性肺炎

• 特発性間質性肺炎 idiopathic interstitial pneumonia IIP

• 続発性間質性肺炎

間質性肺炎を来す疾患として、塵肺(無機塵・有機塵、エアロゾル？)、膠原病(PSS, SLE, RAなど)、感染症(ウイルス感染、細菌感染)、薬物誘起性肺炎、放射線肺炎など

• 無機塵肺(アスベスト、ベリリウム、珪酸)
• 薬剤(メトトレキサート、金製剤、シクロホスファミド、IFN-α、小柴胡湯、ブシラミン、アミオダロン、ゲフィチニブなど)
• 放射線
• 感染(サイトメガロウイルス、EBウイルス、C型肝炎ウイルス、マイコプラズマ、ニューモシスチス、水痘・帯状疱疹ウイルス、麻疹ウイルスなど)
• アレルギー(サルコイドーシス、過敏性肺臓炎)
• そのた、パラコート

• 膠原病に続発

• 強皮症、皮膚筋炎/多発筋炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病

「マクロファージ」

　　[★]

英

macrophage、Mφ

同

大食細胞、大食球、貪食球

関

塵埃細胞、組織球

Mononu clear phagocytes

活性化するためのサイトカイン

• T細胞由来のIFN-γにより活性化される (PT.248)
• IL-1, TNF, GM-CSF, INF-γなど。特にTh1細胞由来のINF-γが重要 (SMC.47)
• サイトカインにより活性化され活性化マクロファージとなると、これまで殺せなかった細胞内寄生体の殺菌が可能となる

機能 (PT.248)

• 抗原提示機能 (抗原提示細胞)
• 抗菌機能
• 腫瘍細胞障害活性
• IL-1,IL-6,IL-10,IL-12,IFN-α,TGF-β,TNFα,GM-CSFの放出

産生するサイトカイン (SMB.44)

NK細胞や樹状細胞にインターフェロンγを産生させるサイトカインを分泌

• IL-12
• IL-18
• IL-23

「インターフェロンα」

　　[★]

英

interferon-α interferon-alpha interferon alfa IFN-α

同

インターフェロンアルファ、インターフェロン-α, αインターフェロン α-interferon alpha-interferon

商

スミフェロン(インターフェロンアルファ(NAMALWA))、オーアイエフ(インターフェロン　アルファ（BALL-1）)

関

インターフェロン、インターフェロンアルファコン-1(アドバフェロン)、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b

• 白血球やリンパ芽球が産生する抗ウイルス性タンパク質

適応

• C型肝炎ウイルスによるウイルス血症
• HTLV-1関連脊髄症

「IFN-α-2a」

　　[★] インターフェロンα-2a、interferon-α-2a

「IFN-α-2b」

　　[★] インターフェロンα-2b、interferon-α-2b

「I」

　　[★]

• イソロイシン isoleucine
• イノシン inosine
• 阻害剤 inhibitor
• iodine
• ヨード iodide
• I因子 factor I

　 　 　

「IF」

　　[★]

• intestinal failure
• 内因子 intrinsic factor