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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/11/02 15:49:28」(JST)

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インターロイキン-2（英: Interleukin-2, IL-2）は、サイトカインの一つである。IL-2は未分化なT細胞(ナイーブT細胞)及びインターフェロンγやIL-12の刺激を受けてナイーブT細胞から分化した1型ヘルパーT細胞によって産生され、Th1サイトカインと呼ばれるグループに分類される。IL-2は細胞性免疫に関与している。

インターロイキン-2

構造[編集]

IL-2の構造を右上図に示した。また、IL-2前駆体のアミノ酸配列は以下の通りである^[1]。

1　 myrmqllsci alslalvtns aptssstkkt qlqlehllld lqmilnginn 
51  yknpkltrml tfkfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl 
101 rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis 
151 tlt

産生細胞及び標的細胞[編集]

IL-2は主に活性化されたT細胞により産生され、T細胞、B細胞、マクロファージ等の細胞に対して作用する。

産生機構[編集]

T細胞抗原受容体(TCR)はα鎖、β鎖及びCD3抗原から構成される。ζ鎖は細胞内ドメインが長く、シグナル伝達に適している。

T細胞の細胞膜上にはT細胞受容体（英: T Cell Receptor, TCR）が発現しているが、マクロファージ等の抗原提示細胞からの抗原提示を受けることによりIL-2を産生するシステムが稼動する。

ヘルパーT細胞においてはTCRはCD4と呼ばれる分子と複合体を形成して存在していることが知られている。さらにCD4はSrc(サーク)チロシンキナーゼファミリーに属するLckあるいはFyn(フィン)と会合している。TCRに抗原が結合すると、これらのキナーゼによりTCRのリン酸化が行われる。このリン酸化された部位に対してSyk(シック)ファミリーの分子であるZAP-70が結合する。その後、細胞膜に存在するアダプター分子LATを介してSH2ドメインを有する多くの分子を活性化する。中でもホスホリパーゼC(PLC)γは小胞体からのカルシウムイオンの放出に関与し、カルシウム依存的にカルモジュリン及びカルシニューリンの活性化が引き起こされる。カルシニューリンは転写因子NFATの脱リン酸化を行い、核内へ移行させる。その後NFATはDNA上のIL-2プロモーターに結合し、IL-2mRNAの産生が亢進する。

受容体[編集]

IL-2の受容体はα鎖(CD25、55kDa、251アミノ酸残基)、β鎖(CD122、75kDa、525アミノ酸残基)及びγ鎖(CD132、64kDa、369アミノ酸残基)の3つの細胞膜表面タンパク質から構成される。これらのタンパク質複合体がIL-2分子と非共有結合を形成し、細胞内へのシグナル伝達を行う。β及びγ鎖はタイプI インターロイキン受容体ファミリーに属する。受容体タンパク質は二量体を形成して細胞内へシグナルを伝えるが、通常は単量体で細胞膜上を自由に移動している(いわゆる流動モザイクモデル)。しかし、リガンドが接近すると受容体タンパク質は二量体を形成して受容体として機能しうる状態になる。

IL-2受容体α鎖は細胞内ドメインが極端に短くシグナル伝達には関与しないが、β鎖は非受容体型チロシンキナーゼであるJAK(Janus Kinase)1と会合している。またIL-2とIL-15ではIL-2受容体β鎖を共有しており、これらのサイトカインは類似の生理作用を示す。β鎖と同様にγ鎖もJAK3と複合体を形成しており、シグナル伝達に必須である。受容体と会合するこれらのキナーゼは受容体の細胞外ドメインにIL-2が結合することにより活性化してMAPキナーゼ経路、PI3キナーゼ(Phosphoinositide 3-Kinase)-Akt経路及びJAK-STAT(シグナル伝達性転写因子、英:Signal Transducer and Activator of Transcription)経路の活性化を行う。

γ鎖はIL-2のみでなくIL-4,IL-7,IL-9及びIL-15の受容体のサブユニットとしても共通に使用されていることが明らかにされていることから^[2]、共通γ鎖(Common γ鎖)とも呼ばれる。また、γ鎖遺伝子の変異によりX連鎖型重症複合免疫不全症(英:X-linked Severe Combined Immuno Deficiency、XSCID)に至ることが報告されている^[3]。

シグナル伝達[編集]

JAK-STAT経路のキーステップ。左から(1)細胞膜におけるIL-2受容体タンパク質の会合、(2)受容体の自己リン酸化、(3)STAT5分子の結合、(4)STAT二量体の核内移行、転写活性化。

受容体にリガンドであるIL-2が結合すると受容体タンパク質と会合しているJAKが活性化し、受容体のチロシンリン酸化を行う。このリン酸化を自己リン酸化と呼び、IL-2受容体のリン酸化チロシン残基がSTAT分子のSH2ドメインとの結合部位となる。転写因子であるSTAT5はSH2ドメインを介した二量体を形成して活性化し、核内へ移行した後にDNA上の配列に結合することにより転写活性化を引き起こす。

生理活性[編集]

T細胞の増殖及び活性化、B細胞の増殖と抗体産生能の亢進、単球･マクロファージの活性化、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)の増殖･活性化、リンホカイン活性化キラー細胞(LAK細胞)の誘導などが挙げられる。また、IL-2は抑制性サイトカインであるIL-10を放出して免疫抑制作用を示す制御性T細胞(英:Regulatory T Cell、Treg)の維持に必要であると考えられている^[4]。

医薬品への応用[編集]

シクロスポリン

タクロリムス

免疫抑制剤であるタクロリムス (FK506) およびシクロスポリンはT細胞におけるIL-2産生を抑制する。これらの薬物は細胞内のシクロフィリンおよびFK506結合タンパク質 (FKBP) に結合し、薬物-タンパク質の複合体がカルシニューリンに結合する。すでに述べたようにカルシニューリンはIL-2の転写調節において重要な分子であり、この機構によりカルシニューリン依存的な転写因子NFATの脱リン酸化が抑制され、結果として免疫抑制作用を発現する。これらの医薬品は主に臓器移植後における拒絶反応を抑制する目的で用いられる。また、ステロイド系抗炎症薬もIL-2の産生抑制作用を有する。さらに、ダクリズマブ（英: Daclizumab）は抗IL-2受容体モノクローナル抗体であり、免疫抑制作用を示す。

参考文献[編集]

^ NP_000577, interleukin 2 precursor (Homo sapiens) (NCBI)
^ Sugamura K,Asao H,Kondo M,Tanaka N,Ishii N,Ohbo K,Nakamura M and Takeshita T(1996)"The interleukin-2 receptor gamma chain: its role in the multiple cytokine receptor complexes and T cell development in XSCID."Annu.Rev.Immunol.14,179-205. PMID 8717512
^ Noguchi M,Yi H,Rosenblatt HM,Filipovich AH,Adelstein S,Modi WS,McBride OW and Leonard WJ.(1993)"Interleukin-2 receptor gamma chain mutation results in X-linked severe combined immunodeficiency in humans."Cell 73,147-157. PMID 8462096
^ Fontenot JD,Rasmussen JP,Gavin MA and Rudensky AY(2005)"A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells."Nat.Immunol.6,1142-51. PMID 16227984

出典[編集]

谷口克、宮坂昌之編『標準免疫学第2版』医学書院 2002年 ISBN 4260104527
宮園浩平、菅村和夫編『BioScience 用語ライブラリーサイトカイン･増殖因子』羊土社 1998年 ISBN 4897062616
Lin JX and Leonard WJ.(2000)"The role of Stat5a and Stat5b in signaling by IL-2 family cytokines"Oncogene192566-76. PMID 10851055

UpToDate Contents

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1. 進行黒色腫に対するインターロイキン2およびその他の免疫療法 interleukin 2 and other immunotherapies for advanced melanoma
2. 腎細胞癌の免疫療法 immunotherapy of renal cell carcinoma
3. 成人におけるステロイド抵抗性およびステロイド依存性の潰瘍性大腸炎に対するアプローチ approach to adults with steroid refractory and steroid dependent ulcerative colitis
4. 複合免疫不全 combined immunodeficiencies
5. 甲状腺の概要 overview of thyroiditis

Japanese Journal

専門医部会一目瞭然!目で診る症例問題・解答

正木康史
日本内科学会雑誌 100(8), 2313-2315, 2011-08-10
NAID 40018953989

自己炎症疾患としてのベーチェット病

石ヶ坪良明,寒川整
日本臨床免疫学会会誌 34(5), 408-419, 2011
… ベーチェット病は口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍，皮膚症状，眼症状，外陰部潰瘍を主症状とする全身性炎症性疾患である．ベーチェット病の原因は未だ不明だが，HLA-B51抗原陽性率が優位に高く，一部のStreptococcusに対する免疫反応においてインターロイキン2（IL-2），インターフェロンγ（IFN-γ）といったTh1優位のサイトカイン上昇を認めTh1型自己免疫疾患と考えられている． …
NAID 130001384917

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★リンクテーブル★

リンク元	「腎細胞癌」
関連記事	「インターロイキン」

「腎細胞癌」

　　[★]

英: renal cell carcinoma RCC
同: Grawiz腫瘍グラヴィッツ腫瘍 Grawitz tumor
関: 腎癌、腎臓、腫瘍

疫学

発生率：人口10万人あたり9.7人(1998)

腎腫瘍の85%を占める (EPT.221)
転移のある人が3割

40-70歳代に多発　50-60歳(SURO.237)
男女比=2-3:1 (YN.E-84)

病因

遺伝子異常：VHL遺伝子の変異
癌原物質：タバコ、砒素、石綿、カドミウム、殺虫剤、真菌毒素

リスクファクターと相対危険度

VHL病：100　　←　VHL病の40%の症例で腎細胞癌を見る
透析患者：32　　←　　長期透析患者では後天性嚢胞性腎疾患が見られ、これに合併しやすい
肥満：3.6
喫煙：2.3
高血圧：1.4
ドライクリーニング：1.4
利尿薬常用者：1.3
フェナセチン中毒：1.1

由来

大部分は近位尿細管
嫌色素細胞癌は遠位尿細管
ベリニ管癌(集合管癌)は集合管

分類

悪性-腎細胞癌 renal cell carcinoma

1. 淡明細胞癌 clear cell carcinoma　　←　RCCの3/4を占める(APT.260)

2. 顆粒細胞癌 granular cell carcinoma
3. 嫌色素細胞癌 chromophobe cell carcinoma
4. 紡錘細胞癌 spindle cell carcinoma　　←　予後不良
5. 嚢胞随伴性腎細胞癌 cyst-associated renal cell carcinoma
6. 乳頭状腎細胞癌 papillary renal cell carcinoma　　←　予後は比較的良好

病理

組織由来は近位尿細管上皮であり、一部に髄質集合管由来の物がある(YN.E-84)
異型性は軽度。
肉眼的所見は黄色、分葉、出血、偽膜、血管に富む、脂肪分に富む

血管性間質に被胞される→血行性転移しやすい
腫瘍細胞の細胞質は明るくぬける→脂肪と糖原が多いから
腎静脈内を発育し、下大静脈、右心房まで伸展する腫瘍塞栓を見ることがある。

腎細胞癌は汎サイトケラチンとビメンチンを発現しているのが特徴

症状

3主徴がそろうのは5%以下。実質に腫瘍ができるため、初期には症状がほとんど無い。

無症状で健康診断・人間ドックで見つかることが3割弱、他疾患治療中に見つかるのが5割弱。　→　ほとんど気づかれない

血尿：40-50%　(無症候性肉眼的血尿)
疼痛：10-40%
腹部腫瘤：20-40%
精索静脈瘤、発熱(10-20%)、全身倦怠感、体重減少、貧血(15-40%)、高血圧(15-40%)、転移症状

検査

腎細胞癌に特異的な腫瘍マーカーなし
血沈亢進、CRP上昇、α2-グロブリン上昇、多血症(エリスロポエチン産生腫瘍)、免疫抑制酸性蛋白(IAP, immunosuppressive acid protein)の上昇
予後不良因子：高Ca血症、貧血、LDH上昇

診断

画像診断

最初にエコー、次にCT

1. 超音波断層法

腎の変形、腫瘍輪郭の不整、中心部エコー像の変形、可動性の制限、静脈腫瘍血栓像

2. 静脈性腎盂造影

腎内占拠病変、輪郭の変化、腎盂腎杯の圧排偏位

3. CTスキャン

診断上最も重要
造影CTでは腫瘍は造影早期に造影され、内部が不均一に造影される。　　←　　腎臓より弱く造影される
腫瘍の有無と病気診断(静脈内腫瘍塞栓の有無、後腹膜リンパ節、隣接臓器への浸潤、多臓器への転移の有無)

[show details]

4. MRI

腫瘍血栓の進展の高さを診断するのに有用
腎細胞癌は下大静脈、腎静脈に腫瘍血栓を作る

5. 血管造影

臨床病気分類

Robson分類　←簡単
TMN分類

(腎癌取扱い規約第３版日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会／編 1999年金原出版（株）東京)

T　原発腫瘍

TX 原発腫瘍の評価が不可能
T0 原発腫瘍を認めない
T1 最大径が7.0cm以下で、腎に限局する腫瘍

T1a 最大径が4.0cm以下で、腎に限局する腫瘍
T1b 最大径が4.0cmを越えるが7.0cm以下で、腎に限局する腫瘍

T2 最大径が7.0cmを越え、腎に限局する腫瘍
T3 腫瘍は主静脈内に進展、または副腎に浸潤、または腎周囲脂肪組織に浸潤するが、Gerota筋膜を越えない

T3a 腫瘍は副腎または腎周囲脂肪組織または腎洞脂肪組織に浸潤するが、Gerota筋膜を越えない
T3b 腫瘍は腎静脈または横隔膜下までの下大静脈内に進展する
T3c 腫瘍は横隔膜を越える下大静脈内に進展する

T4 腫瘍はGerota筋膜を越えて浸潤する

N　所属リンパ節

NX 所属リンパ節の評価が不可能
N0 所属リンパ節転移なし
N1 １個の所属リンパ節転移
N2 ２個以上の所属リンパ節転移

M　遠隔転移

MX 遠隔転移があるかどうか評価不能
M0 遠隔転移なし
M1 遠隔転移あり

転移臓器

腎癌の剖検時の転移臓器と頻度

肺：50-60%
骨：30-40%
リンパ節：30-55%
肝臓：20-40%
脳：5-8%
副腎：20-25%
対側腎：10-20%

治療

診断は画像診断のみ

組織診をしない→禁忌：転移したら有効な治療方法がないから(薬物療法はほとんど効かない)

既存の悪性腫瘍薬や放射線に抵抗性！！

1.手術療法、2.動脈塞栓術、3.免疫療法、4.分子標的薬

1.手術療法、

開放手術、体腔鏡(腹腔鏡、後腹膜鏡)、体腔鏡補助
到達法：経腹的が今のところ一般的:「経腰的」-腰部斜切開で後腹膜に入る、「経腹的」-腹腔を開く、「経胸腹的」-胸腔、腹腔共に開く

術式

根治的腎摘出術

腎動脈を処置、Georta筋膜ごと腎、周囲脂肪識、副腎をまとめて摘出　←　経腰的だと腎門までの距離が長く適さない

単純腎摘出術

遠隔転移のある例。

腎部分切除術
核出術
追加の術式：リンパ節郭清(リンパ節転移が疑われる例に関しては推奨される(参考1))、腫瘍血栓摘除術(下大静脈腫瘍血栓を有する患者で、所属リンパ転移、遠隔転移を認めない例に対して推奨される(参考1))

進行期、病期別

参考1

I期：T1a(腫瘍径4cm以下)であれば腎部分切除術が推奨される。
I,II期：腹腔鏡下での腎摘除術が推奨される。
M1：転移巣があっても、PSが良好でインターフェロンが可能な例では腎摘除術が推奨される。また、転移巣を有する患者で、PSが良好かつ転移巣が切除可能であれば、転移巣に対する外科治療が推奨される。

2.動脈塞栓術

保存療法

3.免疫療法

インターフェロン療法(IFN-α、IFN-γ)

マクロファージの貪食作用増強、MHC class I分子発現増強
奏効率は10-15%程度
副作用：食欲不振、全身倦怠感、発熱、うつ症状

インターロイキン-2療法

T細胞の増殖、サイトカイン(IL-1, IL-6, INF-γ)の分泌誘導
奏効率は10-15%程度

4.化学療法(分子標的薬)

いずれも完全寛解には至らない

スニチニブ：部分寛解が5割弱。
ソラフェニブ：部分寛解が1割。病状安定率が7割
副作用：手足症候群(疱疹など)、脱毛、骨髄抑制、下痢、高血圧、心血管系障害、甲状腺機能障害など

予後

Robson分類による5年生存率
Stage1：70-90%
Stage2：60-70%
Stage3：30-60%
Stage4：10-30%

腎への転移 (1983-1985年日本病理解剖統計)

総数上位

原発部位：肺、骨髄、リンパ系

転移率上位

原発部位：リンパ系(30.0%)、精巣(28.6%)、骨髄(27.4%)、副腎(25.7%)、後腹膜(22.5%)、皮膚(20.5%)、対側腎(19.3%)、肝臓(19.0%)

参考

1. 腎癌ガイドライン

http://minds.jcqhc.or.jp/stc/0057/1/0057_G0000158_GL.html

2. 腎細胞がん - がん情報サービス

http://ganjoho.jp/public/cancer/data/renal_cell.html

3. wiki ja

http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%85%8E%E7%B4%B0%E8%83%9E%E7%99%8C

4. 財団法人国際医学情報センター：がん Info / 腎細胞がん

http://www.imic.or.jp/cancer/c2027.html

国試

105I044

「インターロイキン」

　　[★]

英: interleukin interleukins IL
関: サイトカイン

白血球が分泌するサイトカインである。

=知られているインターロイキン

IMM.799

IL-1：マクロファージ、上皮細胞が産生。視床下部に作用して発熱、T細胞やマクロファージを活性化させる。
IL-2：リンパ球(T細胞)が産生し、細胞性免疫(T細胞の増殖)にかかわる。
IL-3：活性化リンパ球などから産生される造血因子(骨髄系細胞の増殖因子)
IL-4：T細胞、肥満細胞により産生され、B細胞活性化、IgEスイッチ、Th2細胞への分化誘導などの機能を有する。
IL-5：好酸球の分化と活性化を誘導
IL-6：T細胞、マクロファージ、内皮細胞が産生。T細胞・B細胞の増殖と分化、急性期タンパク(CRPなど)の産生、発熱に関わる。
IL-7
IL-8
IL-9
IL-10
IL-11
IL-12
IL-13
IL-14
IL-15
IL-16
IL-17
IL-18
IL-19
IL-20
IL-21
IL-22
IL-23
IL-24
IL-25
IL-26
IL-27

[1] NP_000577, interleukin 2 precursor (Homo sapiens) (NCBI)

[2] Sugamura K,Asao H,Kondo M,Tanaka N,Ishii N,Ohbo K,Nakamura M and Takeshita T(1996)"The interleukin-2 receptor gamma chain: its role in the multiple cytokine receptor complexes and T cell development in XSCID."Annu.Rev.Immunol.14,179-205. PMID 8717512

[3] Noguchi M,Yi H,Rosenblatt HM,Filipovich AH,Adelstein S,Modi WS,McBride OW and Leonard WJ.(1993)"Interleukin-2 receptor gamma chain mutation results in X-linked severe combined immunodeficiency in humans."Cell 73,147-157. PMID 8462096

[4] Fontenot JD,Rasmussen JP,Gavin MA and Rudensky AY(2005)"A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells."Nat.Immunol.6,1142-51. PMID 16227984

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