脊髄小脳変性症6型

英

SCA6

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/09/05 05:51:38」(JST)

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脊髄小脳変性症6型(Spinocerebellar ataxia type 6、SCA6)とは第19染色体短椀に位置する電位依存性Caチャネルα1Aサブユニット遺伝子（CACNA1A）のCAGリピート伸長により発症する常染色体優性遺伝性の脊髄小脳変性症である。

疫学

日本の優性遺伝性脊髄小脳変性症のうち20～30％を占める。これはSCA3に次いで頻度が多い。日本の遺伝性皮質性小脳萎縮症（hereditary cortical serebellar atrophy、HCCA）のうち約半数がSCA6と推定されている。

疾患同定の経緯

SCA6は従来のGreenfieldの臨床病理学的分類では小脳型に分類され、その中でもHCCAあるいはHolmes型遺伝性失調症に属する。常染色体優性遺伝性脊髄小脳失調症（autosomal dominant cerebellar ataxia、ADCA）を3群にわけたHardingの分類では第Ⅲ群（ADCA-Ⅲ）に分類される。SCA6の遺伝子座は日本の石川欽也、水澤英洋らによって決定された。家系の集積、マイクロサテライトマーカーを用いた連鎖解析を行った。1997年に日本のHCCA15家系の連鎖解析の結果、9家系についてその候補領域を第19染色体短椀の13.3cM領域にまで狭めることに成功した。同年、Cheng Chi LeeらのグループからCACNA1A遺伝子の最終エクソン（エクソン47）に存在するCAGリピートが異常に伸長している脊髄小脳変性症が報告されSCA6と命名された。最終的に石川、水澤らが解析した9家系は同様の変異を有していることが判明した。

臨床症状

発症年齢は平均45歳（20～66歳）と比較的高齢である。経過は緩徐進行性で生命予後は比較的良好である。症状は小脳性失調性歩行、四肢の運動失調、小脳性構音障害、注視眼振などのほぼ純粋小脳失調症を示す。SCA31が鑑別になるがSCA31は発症年齢が10～20歳より高齢であることが参考になる。また深部腱反射異常、足底反射陽性、痙縮、振動覚減弱、ジストニーなど不随意運動、認知症、外眼筋麻痺など小脳外症状も稀に認められる。眼振の出現率は非常に高い。SCA6の中には頭位変換時のめまいや動揺視などの症状を伴う一群があることが知られており病初期より小脳症状に先立って出現してくることがある。これらの一群では頭位変換時に垂直下眼瞼向きの眼振（down beat positioning nystagmus）が特徴とされ、他の脊髄小脳変性症では稀とされている。またallelic diseaseである周期性失調症2型（episodic ataxia type2、EA2）を疑う周期性の小脳失調呈する症例の報告もあるが頻度としては稀である。

SARA(Scale for the assessment and rating of ataxia)は年間1点前後の増加する。

画像検査

頭部MRIでは小脳虫部上面に強い小脳萎縮が認められ、脳幹や大脳は保たれる。特に小脳皮質の萎縮が目立つ。SPECT検査では小脳の脳血流の低下が認められ小脳血流の低下と呂律障害の程度が相関していた。

遺伝子検査

SCA6はP/Q型電位依存性カルシウムチャネルのメインサブユニットをコードするCACNA1A遺伝子のCAGリピートの伸長によるポリグルタミン病である。CAGリピートはチャネルC末端部細胞質内領域に存在するポリグルタミンに翻訳される。CACNA1Aは様々な神経細胞で発現が認められるが特に小脳のプルキンエ細胞で強く発現している。同部位の正常アレルは4～19であるがSCA6の変異アレルでは19～33に伸長している。ポリグルタミン病の中ではCAGリピート数が短いのが特徴である。日本人は欧米人よりもCACNA1AのC末端のCAGリピートが長い傾向があるためSCA6の患者も多いと考えられている。一般的にポリグルタミン病ではCAGリピートの長さに逆相関して発症年齢が低くなる傾向がみられ、また世代を経る毎にCAGリピート数が伸長して表現促進現象（anticipation）をきたす。SCA6においてはCAGリピート数と発症年齢の逆相関は認められるがCAGリピートは世代間で極めて安定であり表現促進現象は目立たない。リピート数と発症年齢の負の相関は認められたが、実際には同じリピート数でも、他のCAGリピート病であるSCA3と比較すると発症年齢のばらつきが大きかった。同じCAGリピート病でもSCA3では多彩な臨床症状がCAGリピートと罹病期間の要因で説明できるがSCA6においてはリピート長の臨床症状との関連が少ない。

病理

神経病理学的には小脳のプルキンエ細胞にほぼ限局した選択的な神経脱落を示し、残存するプルキンエ細胞には神経突起の変性やtorpedoの形成など非特異的変性所見が認められる。これらの変化は小脳虫部と前葉で特に顕著である。小脳顆粒細胞と下オリーブ核にも軽度な変性が認められることが報告されている。プルキンエ細胞では変異CACNA1A蛋白の凝集による封入体が認められる。この封入体はCACNA1A蛋白のC末端に対する抗体や高ポリグルタミン抗体に陽性であり、抗ユビキチン抗体陰性である。他のポリグルタミン病では封入体が核内に認められるがSCA6では細胞質や樹状突起近位部に中心に認められる。また近年、これらの封入体とは別にp62抗体陽性の細胞質内封入体がSCA6患者小脳歯状核や下オリーブ核神経細胞に認められることが報告された。p62はユビキチン化タンパク質のマクロオートファジーによる分解調節に関わる因子であり、タンパク質分解系の異常がp62抗体陽性封入体の形成に関与している可能性がある。

病態

SCA6の病態はポリグルタミン病に共通した病態であるgain of toxic functionのメカニズムと考えられている。すなわち異常伸長ポリグルタミン鎖自身が原因蛋白質の機能とは無関係に神経毒性を発揮すると考えられている。カルシウムチャネル病の可能性も示唆されているがCACNA1A遺伝子内CAGリピートのノックインマウスのプルキンエ細胞にカルシウムチャネルの機能異常が認められなかった。

Allelic disorder

周期性失調症2型（EA2）と家族性片麻痺性片頭痛1型（FHM1）とSCA6は同じカルシウムチャネル遺伝子異常を有するallelic disorderである。EA2の患者の約半数は片頭痛を合併し、FHM1の患者の大半は発作時に眼振を含む小脳失調を呈することがある。さらにSCA6の中には周期性失調症で発症することもあり、またEA2の家系で家系内で進行性の失調症を示す症例がある。このようにEA2とFHM1とSCA6は臨床症状にオーバーラップが知られている。遺伝子型表現型連関はSCA6はC末に存在するCAGリピートが新調するのが原因である。EA2はフレームシフトをきたすような欠失や挿入変異や終止コドンへの変化を伴うミスセンス変異により不完全な蛋白が翻訳されることが多いがFHM1の場合はミスセンス変異による1つのアミノ酸置換の場合が多いとされている。

脚注

参考文献

• Spinocerebellar Degenerations ISBN 9780750675031
• 脊髄小脳変性症の臨床　ISBN 9784880022703
• 小脳と運動失調 小脳はなにをしているのか　ISBN 9784521734422
• Clinical Neuroscience Vol.27 (2009年) 01月号 脊髄小脳変性症―What's new？

UpToDate Contents

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• 1. 成人における小脳性運動失調の概要 overview of cerebellar ataxia in adults
• 2. 脊髄小脳変性症 the spinocerebellar ataxias
• 3. 全身疾患と関連した遺伝性ニューロパチー hereditary neuropathies associated with generalized disorders
• 4. 律動眼振 jerk nystagmus
• 5. 神経線維腫症I型（NF1）：病因、臨床的特徴、および診断 neurofibromatosis type 1 nf1 pathogenesis clinical features and diagnosis

Japanese Journal

• 12.脊髄小脳変性症6型の西日本における高頻度発症は新規ハプロタイプに由来する(学位論文抄録,第480回広島大学医学集談会)

• 寺澤 英夫
• 広島大学医学雑誌 52(1/2/3), 41, 2004-06-28
• NAID 110004684059

Related Links

• 脊髄小脳変性症 - Wikipedia

脊髄小脳変性症（せきずいしょうのうへんせいしょう、英：Spinocerebellar Degeneration (SCD)）は、運動失調を主な症状とする ... 脊髄小脳失調症6型（SCA6）; 脊髄小脳失調症7型（SCA7）; 脊髄小脳失調症10型（SCA10）; 脊髄小脳失調症12型（ SCA12） ...

• 脊髄小脳変性症

遺伝性の脊髄小脳変性症としては，わが国では，常染色体優性遺伝（ご両親のいずれ かに同じ症状がある）の方が多いのです .... 状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症 ( dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA)，6型 (SCA6), 7型 (SCA7)， Friedreich 失調症 ...

Related Pictures

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★リンクテーブル★

リンク元	「トリプレットリピート病」
関連記事	「小脳」「脊髄小脳変性症」「変性」「脊髄」「型」

「トリプレットリピート病」

　　[★]

英

triplet repeat disease

同

トリヌクレオチドリピート病 trinucleotide repeat disorder、リピート伸長病 repeat expansion disease、3塩基繰り返し病、トリプレット反復病 triplet repeat disease

関

• 3塩基のリピートが翻訳領域に反復して現れることにより、発病機構は不明であるが発病する疾病を総称して言う。
• 下位の疾病概念にポリグルタミン病、CAGリピート病がある。
• ポリグルタミン病の中にハンチントン舞踏病が含まれる。

特徴

• 発症前診断
• 促通現象
• 体細胞モザイク
• gain of function
• 多くが優性遺伝で成人発症
• 神経系の変性疾患

トリプレットリピート病

• ハンチントン病 Huntington disease AD
• 脆弱X症候群 fragile X syndrome XR
• 筋強直性ジストロフィー myotonic dystrophy AD
• 優性遺伝性脊髄小脳変性症：ほとんど全て

• 脊髄小脳変性症3型 spinocerebellar ataxia type 3
• 脊髄小脳変性症6型 spinocerebellar ataxia type 6
• 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 dentatorubropallidoluysian atrophy DRPLA

• 球脊髄性筋萎縮症 bulbospinal muscular atrophy BSMA = Kennedy病 ケネディ・オルター・スン症候群 Kennedy-Alter-Sung syndrome XR

「小脳」

　　[★]

英

cerebellum

• SP. 392,393
• PT.105

発生

• 菱脳→後脳→小脳

解剖

• 小脳は上・中・下小脳脚によって脳幹と結合している

• 上小脳脚

• 主として小脳核から視床および脳幹へ向かう遠心性線維

• 中小脳脚

• 大脳皮質から橋核を介して主として半球外側に向かう求心性線維

• 下小脳脚

• 脳幹および延髄から主として虫部と半球中間部に向かう求心性線維

血管

• 上小脳動脈 superior cerebellar artery SCA
• 前下小脳動脈 anterior inferior cerebellar artery AICA
• 後下小脳動脈 posterior inferior cerebellar artery PICA

機能概要

• 運動のタイミング決定と一つの運動から次の運動への急速な切り替え

機能

• ①運動開始に関与
• ②運動学習に関与
• ③多関節にわたる運動に関与
• ④フィードバックモード、フィードフォワードモードに関与

• フィードバックモード~

熟練した運動で、早く動かさないとき

• フィードフォワードモード~

素早い運動を行うとき。学習を行うとき

入力経路

• 1)体性感覚

• ①楔状核小脳路
• ②背側脊髄小脳路
• ③腹側脊髄小脳路
• 体の固有感覚は上小脳脚や下小脳脚から入り、脊髄小脳に投射

• 2)前庭感覚入力

• 前庭小脳路
• 前庭神経核→下小脳脚→前庭小脳、虫部

• 3)視覚、聴覚入力

• 中脳蓋小脳路
• 上丘(視覚)、下丘(聴覚)→上小脳脚→脊髄小脳路

• 4)大脳からの入力

• 橋小脳路
• 運動野(4,6野)、前頭前野(9,10野)、頭頂葉(5野)→橋核→中小脳脚→脊髄小脳、大脳小脳

• 5)運動の誤差情報の入力　

• オリーブ核小脳路
• 体性感覚情報(脊髄オリーブ核路) |
• 視蓋前野 |→下オリーブ核→下小脳脚、全深部小脳核→全小脳皮質
• 運動情報(赤核) |
• 前頭連合野 |

障害 (KAPLAN USMLE STEP 1 QBOOK p.54)

• motor dysfunction
• truncal ataxia
• intention tremor
• dysdiadochokinesia
• dysmetria
• dysarthria
• hypotonia
• nystagmus

障害

• 小脳性運動失調

• 平衡障害、筋緊張異常、運動障害に分けられる

• 1)片葉小節葉の障害 ... 入力は前庭器官

• 平衡障害

• 体幹失調=姿勢の制御不良
• 失調性歩行
• 注視方向への眼振(注意方向性眼振=注視眼振)

• Tomberg兆候(-)(両側をそろえて開眼して立つ、その後閉眼しても倒れない)

• 2)虫部の障害 ...

• 体幹筋失調による歩行障害(体幹歩行失調, 失調性歩行)

• 酩酊様歩行
• 開脚歩行
• 継ぎ足歩行

• 3)小脳半球の障害

• 四肢の運動失調(協調運動障害)
• ①推尺障害
• ②変換運動障害
• ③運動解離
• ④共同運動不能
• ⑤失調性構音障害

• 筋緊張低下

• 中位核の障害により、皮質脊髄路、赤核脊髄路ニューロンの活動が低下する。

臨床関連

• 小脳出血
• 小脳梗塞

「脊髄小脳変性症」

　　[★]

英

spinocerebellar degeneration SCD, spinocerebellar ataxia SCA

関

難病

概念

• 特定疾患治療研究事業に指定される難病

分類

• 脊髄小脳変性症 spinocerebellar degeneration SCD

• 1. 孤発性脊髄小脳変性症

• A. 多系統萎縮症 multiple system atrophy MSA

• オリーブ核・橋・小脳萎縮症 OPCA
• Shy-Drager症候群 SDS
• 線条体黒質変性症 SND

• B. 晩発性小脳皮質萎縮症 LCCA

• 二次性小脳皮質萎縮症

• アルコール中毒
• 薬剤性(フェニトインなど)
• 甲状腺機能低下症
• 傍腫瘍性(肺小細胞癌、卵巣癌、乳癌など)

• C. 抗神経自己抗体 抗Yo抗体など

• 2. 遺伝性脊髄小脳変性症

• A. 常染色体優性遺伝型小脳失調症

• spinocerebellar ataxia(SCA) type 1-17

• 脊髄小脳変性症3型 SCA3 Machado-Joseph病
• 脊髄小脳変性症6型 SCA6

• 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 DRPLA
• 優性遺伝性純粋小脳型失調症 16q-ADCA

• B. 常染色体劣性遺伝型小脳失調症

• フリードライヒ運動失調症/Friedreich失調症
• ビタミンE単独欠乏性失調症 AVED
• 眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発性小脳失調症 EOAH

• C. 遺伝性周期性失調症

• 3. 家族性痙性対麻痺

参考

• 1. 脊髄小脳変性症 - 難病情報センター

• http://www.nanbyou.or.jp/entry/284

「変性」

　　[★]

英

degeneration, denaturation

ラ

degeneratio

組織学的な変性 degeneration

空砲変性	薬疹、皮膚科領域疾患
脂肪変性	脂肪肝、ネフローゼ症候群、筋脂肪変性
好酸性変性	ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎
硝子様変性	小動脈硬化。HE染色で均質な好酸性。
フィブリノイド変性	膠原病、アレルギー。HE染色でやや光沢のある不均質な好酸性物質。
粘液変性	HE染色で不均質な淡い好塩基性物質として見える。

「脊髄」

　　[★]

英

spinal cord (M)

ラ

medulla spinalis

• 成人の脊髄は大後頭孔からL1-L2の椎骨まで達する (M.279)

解剖

• 後索
• 薄束
• 楔状束
• 側索
• 前索
• 後角
• 側角
• 前角
• 中間帯
• 灰白柱
• 軟膜
• 軟膜
• 歯状靭帯
• 後根
• 後根神経節
• 前根
• クモ膜
• 硬膜

「型」

　　[★]

英

• type、form、mode、pattern、typed

関

形、機序、形式、形成、形態、種類、パターン、パターン形成、品種、編成、方法、モード、様式、タイプ標本、タイプ、フォーム、成立、形づくる

原型