同: platelel-derived growth factor

同: platelet-derived growth factor

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/12/10 22:25:13」(JST)

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血小板由来成長因子（けっしょうばんゆらいせいちょういんし、英:Platelet-Derived Growth Factor、PDGF）とは主に間葉系細胞（線維芽細胞、平滑筋細胞、グリア細胞等）の遊走および増殖などの調節に関与する増殖因子であり、PDGF/VEGFファミリーに属する。主に巨核球によって産生されるほか、血小板のα顆粒中にも含まれる。後の研究により、PDGFは上皮細胞や内皮細胞など様々な細胞によって産生されることが分かっている。PDGFにはPDGF-A、B、CおよびDの少なくとも4種類が存在するが、A鎖およびB鎖はジスルフィド結合を形成することによりホモあるいはヘテロ2量体構造をとり3種類のアイソフォーム（PDGF-AA、AB、BB）を有している。PDGFはチロシンキナーゼ関連型であるPDGF受容体（PDGFR）を介してその生理作用を発現することが知られている。

発見の経緯

アレクシス・カレル(1873-1944)。

20世紀初頭、アレクシス・カレル（Alexis Carrel）は生理食塩水中において組織を培養しようとすると細胞がやがて死滅することに疑問を抱き、研究を行った。彼はこの生理食塩水に対して血漿を補充したり細胞を血清に浸すことによって細胞の増殖維持が可能となることを発見したが血清中にある成分が細胞増殖活性を持つという考えにまでは至らなかった。その後、ハワード・テミン（Howard Temin）及びレナート・ドゥルベッコ(Renato Dulbecco)がそれぞれ独立して細胞の増殖に関与する成分が血清中に存在することを見出した。血漿と異なり、血清中には血小板に由来する物質が含まれているためこれが血清のより大きな細胞増殖活性をもたらしている可能性が考えられた。1974年にこの血清中の物質が血管平滑筋の増殖を促す作用を持つことが分かり、血小板由来成長因子と名付けられた。1979年にはPDGFが精製され、その構造も明らかになった。PGDF-Bはサル肉腫ウイルスの癌遺伝子v-sisと92%の相同性を有することが明らかになっており^[1]、現在では発癌への関与が注目されている。また、2000年にはPDGF-C^[2]が、2001年にはPDGF-D^[3]がそれぞれ発見されている。

遺伝子および分子構造

遺伝子	遺伝子座	アミノ酸残基数	PDGF/VEGFドメイン	CUBドメイン	ノックアウトマウスの表現系
PDGFA	7p22	196 または 211	O	X	胎生期10日以前あるいは生後早期に死亡^[4]
PDGFB	22q13	241	O	X	胎生期後期に致死（腎の未成熟や血管系の異常形成による^[5]^[6]）
PDGFC	4q31	345	O	O	－
PDGFD	11q22	370	O	O	－

PDGF-AおよびBは8つのよく保存されたシステイン残基を有しており、これらの残基同士で分子内ジスルフィド結合（R-S-S-R'）を形成している。カルボキシル基（-CO₂H）側にはPDGF/VEGFドメインが存在し、アミノ基（-NH₂）側に存在するCUBドメインはPDGF-CおよびPDGF-Dに見られる。CUBドメインはおよそ110個のアミノ酸から構成される。PDGF-AおよびBはアミノ基側のプロドメインを切断されることにより活性化を受けてから分泌される性質をもつ。両者（A、B）の成熟体の間においては互いに60%の相同性を有している。PDGFA遺伝子の転写機構には6番目のエキソンにおける選択的スプライシングが存在し、細胞内においては一般に短型が多い。PDGF-CおよびDは分泌されたのちにアミノ基側のCUBドメインの切断除去を受けて他のアイソフォームと同様にホモ二量体を形成するが、ヘテロ二量体を形成しうるかについてはよく分かっていない。

受容体

PDGFRβの構造。

チロシンキナーゼ関連型受容体の一種であるPDGFRには構造的に類似した2種類のサブタイプが存在し、それぞれPDGFRαおよびβと呼ばれており、ヒトの染色体では4q11-12、5q31-32に位置する。PDGFRAおよびPDGFRB遺伝子は互いに構造が類似しており、それぞれ約69kb、約43kbの長さを持ち、23個のエキソンを有する。PDGFRA遺伝子は幹細胞増殖因子（SCF）受容体であるc-kitをコードする遺伝子と、PDGFRB遺伝子はCSF-1受容体の遺伝子と位置・構造が近く、同一の遺伝子から進化したと考えられている。いずれのサブタイプも5つの免疫グロブリン様ドメイン細胞外に有し、さらに1つの細胞膜貫通ドメインと細胞内にはエフェクター分子やアダプター分子の結合に必要なドメインを有している。通常これらの受容体タンパク質は細胞膜上に単量体で存在しているがリガンドの結合によってPDGFRをはじめとしたチロシンキナーゼ関連型受容体は二量体を形成することが知られており、PDGFR-αα、PDGFR-αβ、PDGFR-ββの三種類の組み合わせが存在する。これらの複合体はそれぞれリガンドに対する親和性が異なり、各PDGF二量体がどの受容体を活性化しうるかについて以下に示した。

	PDGF-AA	PDGF-AB	PDGF-BB	PDGF-CC	PDGF-DD
PDGFR-αα	O	O	O	O	X
PDGFR-αβ	X	O	O	O	?
PDGFR-ββ	X	X	O	O	O

リガンドとの結合によりPDGFRのチロシン残基が自己リン酸化を受け、SH2ドメインを有するシグナル伝達分子（PLC-γ、Grb2、PI3Kなど）との結合部位となり下流へシグナルを伝える。

生理作用

PDGFは細胞遊走や形質転換等を引き起こし、胎児の成長や血管新生にも関与していると考えられている。血管や線維芽細胞では炎症および創傷治癒の過程においてPDGFRβの発現が上昇することも報告されている^[7]^[8]。また、PDGFはある種の疾患の進行に関与しており、PDGFおよびPDGFRの過剰発現はアテローム性動脈硬化や線維増殖性疾患の発症と関連がある。さらに、PVDFは細胞周期をG1/S期において制御している。ニューロンやグリア細胞はPDGFおよびその受容体を発現しており、分化・増殖を促している^[9]^[10]。

出典

今堀和友、山川民夫編集『生化学辞典第4版』東京化学同人 2007年 ISBN 9784807906703
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参考文献

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In molecular biology, platelet-derived growth factor (PDGF) is one of the numerous growth factors, or proteins that regulate cell growth and division. In particular, it plays a significant role in blood vessel formation (angiogenesis), the growth of blood vessels from already-existing blood vessel tissue. Uncontrolled angiogenesis is a characteristic of cancer. In chemical terms, platelet-derived growth factor is dimeric glycoprotein composed of two A (-AA) or two B (-BB) chains or a combination of the two (-AB).

PDGF^[1]^[2] is a potent mitogen for cells of mesenchymal origin, including smooth muscle cells and glial cells. In both mouse and human, the PDGF signalling network consists of four ligands, PDGFA-D, and two receptors, PDGFRalpha and PDGFRbeta. All PDGFs function as secreted, disulphide-linked homodimers, but only PDGFA and B can form functional heterodimers.

Though it is synthesized^[3] stored and released by platelets upon activation, it is produced by a plethora of cells including smooth muscle cells, activated macrophages, and endothelial cells^[4]

Types/Classification

There are five different isoforms of PDGF that activate cellular response through two different receptors. Known ligands include A (PDGFA), B (PDGFB), C (PDGFC), and D (PDGFD), and an AB heterodimer and receptors alpha (PDGFRA) and beta (PDGFRB). PDGF has few other members of the family, for example VEGF sub-family.

Mechanisms

The receptor for PDGF, PDGFR is classified as a receptor tyrosine kinase (RTK), a type of cell surface receptor. Two types of PDGFRs have been identified: alpha-type and beta-type PDGFRs.^[5] The alpha type binds to PDGF-AA, PDGF-BB and PDGF-AB, whereas the beta type PDGFR binds with high affinity to PDGF-BB and PDGF-AB.^[6] PDGF binds to PDGFRs ligand binding pocket located within the second and third immunoglobulin domains.^[7] Upon activation by PDGF, these receptors dimerise, and are "switched on" by auto-phosphorylation of several sites on their cytosolic domains, which serve to mediate binding of cofactors and subsequently activate signal transduction, for example, through the PI3K pathway. Downstream effects of this include regulation of gene expression and the cell cycle. The role of PI3K has been investigated by several laboratories. Accumulating data suggests that, while this molecule is, in general, part of growth signaling complex, it plays a more profound role in controlling cell migration.^[8] The different ligand isoforms have variable affinities for the receptor isoforms, and the receptor isoforms may variably form hetero- or homo- dimers. This leads to specificity of downstream signaling. It has been shown that the cis oncogene is derived from the PDGF B-chain gene. PDGF-BB is the highest-affinity ligand for the PDGFR-beta; PDGFR-beta is a key marker of hepatic stellate cell activation in the process of fibrogenesis.^{[citation needed]}

Function

PDGFs are mitogenic during early developmental stages, driving the proliferation of undifferentiated mesenchyme and some progenitor populations. During later maturation stages, PDGF signalling has been implicated in tissue remodelling and cellular differentiation, and in inductive events involved in patterning and morphogenesis. In addition to driving mesenchymal proliferation, PDGFs have been shown to direct the migration, differentiation and function of a variety of specialised mesenchymal and migratory cell types, both during development and in the adult animal.^[9] Other growth factors in this family include vascular endothelial growth factors B and C (VEGF-B, VEGF-C)^[10]^[11] which are active in angiogenesis and endothelial cell growth, and placenta growth factor (PlGF) which is also active in angiogenesis.^[12]

PDGF plays a role in embryonic development, cell proliferation, cell migration, and angiogenesis.^[13] PDGF has also been linked to several diseases such as atherosclerosis, fibrosis and malignant diseases.^{[citation needed]}

In addition, PDGF is a required element in cellular division for fibroblast, a type of connective tissue cell.^{[citation needed]} In essence, the PDGFs allow a cell to skip the G1 checkpoints in order to divide.^{[citation needed]}

PDGF is also known to maintain proliferation of oligodendrocyte progenitor cells.^{[citation needed]} ^[14]^[15]

History

PDGF was one of the first growth factors characterized,^[16] and has led to an understanding of the mechanism of many growth factor signaling pathways.^{[citation needed]}

Clinical significance

Like many other growth factors that have been linked to disease, PDGF and its receptors have provided a market for receptor antagonists to treat disease. Such antagonists include (but are not limited to) specific antibodies that target the molecule of interest, which act only in a neutralizing manner.^[17]

The "c-Sis" oncogene is derived from PDGF.^[15]^[18]

Age related downregulation of the PDGF receptor on islet beta cells has been demonstrated to prevent islet beta cell proliferation in both animal and human cells and its re-expression triggered beta cell proliferation and corrected glucose regulation via insulin secretion.^[19]^[20]

Family members

Human genes encoding proteins that belong to the platelet-derived growth factor family include:

FIGF
PDGFA; PDGFB; PDGFC; PDGFD
PGF
VEGF; VEGF41; VEGFB; VEGFC;

References

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External links

platelet-derived+growth+factor at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
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English Journal

Activated K-Ras and INK4a/Arf deficiency promote aggressiveness of pancreatic cancer by induction of EMT consistent with cancer stem cell phenotype.

Wang Z, Ali S, Banerjee S, Bao B, Li Y, Azmi AS, Korc M, Sarkar FH.SourceDepartment of Pathology, Karmanos Cancer Institute, Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan; Department of Biochemistry and Molecular Biology, Bengbu Medical College, Anhui, P.R. China.
Journal of cellular physiology.J Cell Physiol.2013 Mar;228(3):556-62. doi: 10.1002/jcp.24162.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most frequently diagnosed cancers and the fourth leading cause of cancer-related death in the United States, suggesting that there is an urgent need to design novel strategies for achieving better treatment outcome of patients diagnosed with PDAC
PMID 22806240

Platelet-derived growth factor oncoprotein detection using three-dimensional carbon microarrays.

Penmatsa V, Ruslinda AR, Beidaghi M, Kawarada H, Wang C.SourceDepartment of Mechanical and Materials Engineering, Florida International University, United States.
Biosensors & bioelectronics.Biosens Bioelectron.2013 Jan 15;39(1):118-23. doi: 10.1016/j.bios.2012.06.055. Epub 2012 Jul 20.
The potential of aptamers as ligand binding molecule has opened new avenues in the development of biosensors for cancer oncoproteins. In this paper, a label-free detection strategy using signaling aptamer/protein binding complex for platelet-derived growth factor (PDGF-BB) oncoprotein detection is r
PMID 22841446

Japanese Journal

Enhanced angiogenesis by multiple release of platelet-rich plasma contents and basic fibroblast growth factor from gelatin hydrogels.

Matsui Makoto,Tabata Yasuhiko
Acta biomaterialia 8(5), 1792-1801, 2012-05
… The CaCl(2) solution treatment activated the platelets of PRP, allowing the release of various growth factors, such as platelet-derived growth factor (PDGF)-BB, vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor (TGF)-β(1), and epithelial growth factor (EGF). … In the PRP treated with different CaCl(2) solutions, high amounts of representative platelet growth factor, PDGF-BB, VEGF, EGF, and TGF-β(1) were detected in the CaCl(2) concentrations of 1, 2, and 4wt.% compared with higher or lower ones. …
NAID 120004025599

くも膜下出血後の脳血管平滑筋収縮性亢進の分子機構

吉川雄一郎,佐々木富男,平野真弓,平野勝也,Kikkawa Yuichiro,Sasaki Tomio,Hirano Mayumi,Hirano Katsuya,キッカワユウイチロウ,ササキトミオ,ヒラノマユミ,ヒラノカツヤ
福岡医学雑誌 102, 325-332, 2011-12-25
… メカニズムは，攣縮誘発因子の産生と血管反応性の増大という二つの側面からとらえることができる．トロンビン，オキシヘモグロビン，エンドセリン（ET-1)，トロンボキサンA2（TXA2)，血小板由来増殖因子（PDGF)，スフィンゴシン-1 リン酸（S1P)など，動物モデルなどで血管収縮作用が認められる様々な血液および血小板由来物質が髄液中に増加し，脳動脈に対する直接的な収縮刺激として作用する．一方，血管反応性 …
NAID 120003678722

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「血小板」

Platelet-derived growth factor (PDGF)
Identifiers
Symbol	PDGF
Pfam	PF00341
InterPro	IPR000072
PROSITE	PDOC00222
SCOP	1pdg
SUPERFAMILY	1pdg
Available protein structures:
Pfam	structures
PDB	RCSB PDB; PDBe
PDBsum	structure summary

　　[★]

英: platelet (Z), blood platelet (Z), PLT
同: 栓球 thrombocyte
関: 血小板血栓。血小板数 platelet count PLC

GOO. 1468(血小板凝集 platelet aggregation)
半減期:1週間(異常値の出るメカニズム第2版)。4日 (SP.505)。
寿命：10日
体積：5-10 fl
直径：2-5μm。
無核。

基準値

15万 - 40万 /μl (2007前期解剖学授業プリント, SP.505)
15万 - 35万 /μl (2007前期生理学授業プリント, PT.233)

新生児

10-28万/mm3 (SPE.74)

パニック値

出典不明

≦3万 /μl、≧100万 /ul

産生組織

骨髄の巨核球

トロンボポエチンにより巨核球の細胞質がちぎれて血流に放出される (SP.505)

貯蔵組織

約1/3が脾臓に存在

組織学

α顆粒 α-granule

P-セレクチンを膜上に持つ

フィブリノーゲン、フィブロネクチン、第V因子、第VIII因子、platelet factor 4、PDGF、TGF-α (BPT.89)

濃染顆粒　dense body

ADP、ATP、Ca2+、ヒスタミン、セロトニン、エピネフリン (BPT.89)

機能 (SAN.236-237)

1.一次止血

(1) 内皮が剥離した部位にvWFが結合
(2) 血小板のGpIb/GpIXを介してvWFに結合
(3) GpIIb/IpIIIa複合体を膜状に発現。血小板が変形し顆粒を放出(ADP, TXA₂,セロトニン)

TXA₂,セロトニンは血管収縮作用

ADP, TXA₂,セロトニンは血小板凝集

血小板のGpIIb/GpIIIa複合体がフィブリノゲンと結合し編み目を形成

2.血液凝固の促進

血小板表面のリン脂質がIX因子やX因子を結合し活性化する

3.毛細血管機能の維持

毛細血管内皮細胞に融合し血管内皮を補強している　→　血小板減少により点状出血を来すことになる。

膜タンパク

ファミリー	慣用名	CD分類	リガンド	機能	欠損症
インテグリン	GpIIb	CD41	フィブリノゲン	凝集	Glanzmann血小板無力症(GT)
	GpIIIa	CD61
LRG	GpIb	CD42bc	vWF	粘着	ベルナール・スリエ症候群(BSS)
	GpIX	CD42a
	GpV	CD42d

血小板減少による症状

5-10万　：症状なし-やや止血しにくい程度
2-3万　：下肢に点状出血 (→皮下出血)
1万以下：粘膜出血→臓器出血の危険あり

検査

抗凝固剤としてEDTAを用いた場合、EDTA依存性偽血小板減少をきたすことがある。

臨床関連

数の異常

増加：血小板増多症：真性多血症
減少：血小板減少症：肝硬変、多発性骨髄腫、巨赤芽球小生貧血、急性骨髄性白血病、播種性血管内凝固、溶血性尿毒症症候群、ITP、TTP
不変：→　グランツマン血小板無力症、血友病　　see also. 機能の異常

肝硬変(肝線維化のマーカーとして使われる。肝線維化が進むと血小板減少。肝線維化マーカー)　←　トロンボポエチンが肝臓で産生されることと関係していると考えて良い？

機能の異常

灰色血小板症候群

ストレージプール病の一つ。α顆粒の欠如

「インスリン抵抗性」

　　[★]

英: insulin-resistant, insulin resistance
関: インスリン

定義

組織におけるインスリン作用の発現が十分になされない状態。

病態生理

インスリン抵抗性はcommon disease発症と関連がある。糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化などと関係がある。
脂肪細胞によるTNFα過剰分泌やアディポネクチンの分泌低下がインスリン抵抗性と関係があるらしい。

TNFαはIRS-1のチロシンリン酸化を抑制してsingnal transduction↓

インスリン抵抗性は高インスリン血症を来す

高インスリン血症→交感神経の興奮・血管平滑筋の過形成(インスリンの作用、血管平滑筋のPDGFに対する感受性の増大)→血管抵抗性の増大→高血圧 (PHD.317)

PDGFには血管平滑筋の成長因子としても作用する (PHD.317)

インスリン抵抗性は骨格筋や肝臓内の脂肪酸過剰と関係がある。チアゾリジン薬は肝臓の脂肪含量を低下させる作用がある。(DMR.112)

レプチンはインスリン抵抗性を改善
レジスチンはインスリン抵抗性を亢進
MCP-1はインスリン抵抗性を亢進

妊娠とインスリン抵抗性 (NGY.297)

末梢組織のインスリン抵抗性が上昇する

hPLの作用。またhPLは遊離脂肪酸を増加させ、プロゲステロン、エストロゲンもこれに関わっているとされる。インスリン抵抗性は妊娠中期より上昇し始め、妊娠末期には初期の4倍となる

「サイトカイン受容体」

　　[★]

英: cytokine receptor
関: サイトカイン

多ユニット構造を取ることが特徴である。

サイトカイン受容体ファミリー

細胞外領域に200a.a.からなる共通構造を有する。

HRF motif, hematopoietin receptor family motif

細胞外領域のN末側に4つのCysが存在
細胞外領域の膜貫通部位付近にWSXWSモチーフが存在

shared γc	IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15
shared gp130	IL-6, G-CSF, IL-11, IL-12, LIF, OSM, CNTF
shared gp140	IL-3, IL-5, GM-CSF

チロシンキナーゼファミリー

TKF motif(tyrosine kinase family motif)
EGF, PDGF, FGF, SCF

IL-1受容体ファミリー

TLRと共通領域がある
IL-1

TNF受容体ファミリー

death domainを持つ
TNF, Fas, CD40, CD30

ケモカイン受容体ファミリー

７回膜貫通型
ケモカイン受容体
IL-8, MCP

「成長因子」

　　[★]

英: 成長因子 growth factor
同: 成長促進因子 growth-promoting substance、発育因子、増殖因子

[show details]

発育因子 : 約 8,070 件
成長因子 : 約 675,000 件
増殖因子 : 約 1,290,000 件

発育因子 growth : 約 12,100 件
成長因子 growth : 約 319,000 件
増殖因子 growth : 約 157,000 件

TGF-β
PDGF

血管新生

angiogenic factor

VEGF
bFGF

angiostasis

「血小板由来成長因子」

　　[★]

英: platelet-derived growth factor, PDGF
同: 血小板由来増殖因子
関

PDGF isoformはmitogen：cennective tissue cells, smooth muscle cells, and some epithelial and endothelial cell.
PDFG is thought to have a role in neoplastic transformation and tumor pathogenesis

同: PDGF

「PDGF受容体」

　　[★]

英: PDGF receptor
関: 血小板由来成長因子レセプター、PDGFレセプター、血小板由来成長因子受容体、血小板由来増殖因子レセプター

「PDGF receptor」

　　[★]

血小板由来成長因子受容体、血小板由来成長因子レセプター、PDGF受容体、PDGFレセプター

関: platelet-derived growth factor receptor

「PDGFレセプター」

　　[★]

英: PDGF receptor
関: PDGF受容体、血小板由来成長因子レセプター、血小板由来成長因子受容体

「PDGFα受容体」

　　[★]

英: PDGF-alpha receptor
関: PDGFαレセプター、血小板由来増殖因子α受容体

「PDGFR」

　　[★] 血小板由来成長因子受容体

「PD」

　　[★]

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