WordNet

the 20th letter of the Roman alphabet (同)t

PrepTutorEJDIC

tritiumの化学記号

Wikipedia preview

出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2017/01/16 21:16:01」(JST)

wiki ja

[Wiki ja表示]

TLR 1-2 (fragment) heterodimer, Human, Hagfish.

TLR4のシグナル伝達の模式図

Toll様受容体（トルようじゅようたい、Toll-like receptor：TLRと略す）は動物の細胞表面にある受容体タンパク質で、種々の病原体を感知して自然免疫（獲得免疫と異なり、一般の病原体を排除する非特異的な免疫作用）を作動させる機能がある。脊椎動物では、獲得免疫が働くためにもToll様受容体などを介した自然免疫の作動が必要である。

TLRまたはTLR類似の遺伝子は、哺乳類やその他の脊椎動物（インターロイキン1受容体も含む）、また昆虫などにもあり、最近では植物にも類似のものが見つかっていて、進化的起源はディフェンシン（細胞の出す抗菌性ペプチド）などと並び非常に古いと思われる。さらにTLRの一部分にだけ相同性を示すタンパク質（RP105など）もある。

TLRやその他の自然免疫に関わる受容体は、病原体に常に存在し（進化上保存されたもの）、しかも病原体に特異的な（宿主にはない）パターンを認識するものでなければならない。そのためにTLRは、細菌表面のリポ多糖（LPS）、リポタンパク質、鞭毛のフラジェリン、ウイルスの二本鎖RNA、細菌やウイルスのDNAに含まれる非メチル化CpGアイランド（宿主のCpG配列はメチル化されているので区別できる）などを認識するようにできている。

TLRは特定の分子を認識するのでなく、上記のようなある一群の分子を認識するパターン認識受容体（英語版）の一種である。

研究史

Toll遺伝子は1980年代にショウジョウバエで正常な発生（背腹軸の決定）に必要な遺伝子として発見された（"Toll"はドイツ語で"規格はずれな"の意味^[出典]）が、1996年には、真菌に対する免疫にも働いていることが明らかになった。

さらに1997年、哺乳類にもToll遺伝子と相同性の高い遺伝子が見つかり、これがToll-like receptorと命名された。

ほとんどの哺乳動物で10から15種類のTLRが確認されている。ヒトでは10種類（TLR1からTLR10と呼ばれる）があり、他の種でもそれらの多くに対応するものがあるが、一部はない（例えばTLR10に対応する遺伝子はマウスにもあるが、レトロウイルスにより破壊されている）。またヒトにはないが他種にあるものもある。

機能

TLRは特に哺乳動物で詳しく研究されており、この項ではそれについて詳述する。TLRの機能は知られているすべての生物で似ているため、基本的には同一モデルで説明できる（ただし少なくとも昆虫では活性化の様式が異なる：昆虫のTLRの項参照）。各TLRは、病原体のもつ特異的分子（または分子の特異的な組合せ）により活性化されて二量体を形成することで機能する。

多くのTLRはホモ二量体（同種分子からなる）として働くが、TLR2はTLR1やTLR6との間でヘテロ二量体をつくり、これらは互いに特異性が異なる。

またTLRは完全な機能を得るのに他の補助因子が必要なこともあり、この例としてはTLR4がある。全てのLPSの認識にはMD-2が必要であり、CD14とLPS結合タンパク質（LBP）はLPSのMD-2への提示を促進することが知られている。

このようにして活性化されたTLRは、細胞内シグナル伝達経路を介して、転写因子であるIRFやNF-κBを活性化し、それぞれIFN-α、IFN-βまたは、IL-1、IL-6、IL-8などサイトカインを誘導し、獲得免疫、あるいは炎症を誘導する。

細菌は、ファゴサイトーシスで取り込まれて消化され、その抗原はヘルパーT細胞（CD4+ T細胞）に呈示される。

ウイルス因子に対しては、インターフェロン（抗ウイルス活性をもつサイトカイン）を産生する。感染細胞はタンパク質産生を中止し、アポトーシスに至る。

現在知られているTLRの活性を下の表にまとめた。

既知の哺乳類Toll様受容体
受容体	リガンド	下流のシグナル伝達経路
TLR1	トリアシルリポタンパク質	不明
TLR2	リポタンパク質; グラム陽性菌のペプチドグリカン; リポテイコ酸; 真菌の多糖; ウイルスの糖タンパク質	MyD88依存性TIRAP
TLR3	二本鎖RNA（一部のウイルスにある）、ポリI:C（合成核酸）	MyD88非依存性TRIF/TICAM
TLR4	リポ多糖; ウイルスの糖タンパク質	MyD88依存性TIRAP; MyD88非依存性TRIF/TICAM/TRAM
TLR5	フラジェリン	MyD88依存性IRAK
TLR6	ジアシルリポタンパク質	不明
TLR7	合成低分子化合物（抗ウイルス剤イミダゾキノリンなど）; 一本鎖RNA	MyD88依存性IRAK
TLR8	合成低分子化合物; 一本鎖RNA	MyD88依存性IRAK
TLR9	非メチル化CpG DNA	MyD88依存性IRAK
TLR10	不明	不明
TLR 11	尿道感染細菌にある分子（詳細不明）	MyD88依存性IRAK

脊椎動物のTLR

ヒトには10種類のTLR分子が存在する。マウスはTLR10が存在しないもののTLR11,12, 13とヒトには存在しないTLRを持つ。また、哺乳類以外では鶏にはTLR2やTLR1が二つ存在し、また、魚ではヒトには存在しないTLR21やTLR22を持つ。

一方で、ヒトのTLR1,2,3,4,5,7,8,9は魚からヒトまでの広範な脊椎動物で発見され、脊椎動物の大部分のTLRは保存されている。しかし、脊索動物であるホヤではTLRが非常に少なく、脊椎動物に進化してから現在のTLRファミリーが形成されたと考えられている。

昆虫のTLR

ショウジョウバエではTLRが元来のTollを含め9種見つかっている。しかしいずれも脊椎動物とは異なり、病原体分子を直接結合するものではない。現在知られているところでは、体液中にあるパターン認識タンパク質（PGRP、GNBPなど）に標的が結合するとプロテアーゼカスケードが活性化され、最終的にSpätzleというタンパク質が活性化され、これがToll受容体に結合して機能する。

参考文献

監修：審良静男研究室『新しい自然免疫学　―免疫システムの真の主役』技術評論社、2010年。ISBN 978-4-7741-4455-9。

外部リンク

大阪大学微生物病研究所 / 免疫学フロンティア研究センター自然免疫学分野
Toll様受容体 Webサイト「生活環境化学の部屋」

wiki en

[Wiki en表示]

UpToDate Contents

全文を閲覧するには購読必要です。 To read the full text you will need to subscribe.

1. Toll様受容体：疾患および治療における役割 toll like receptors roles in disease and therapy
2. 分類不能型低ガンマグロブリン血症の病因 pathogenesis of common variable immunodeficiency
3. リウマチ性疾患の治療における抗マラリア剤 antimalarial drugs in the treatment of rheumatic disease
4. 敗血症に対する治験剤および無効剤 investigational and ineffective therapies for sepsis
5. ヒトヘルペスウイルス8感染のウイルス学、疫学、および伝播 virology epidemiology and transmission of human herpesvirus 8 infection

English Journal

The effect of hypertonic saline on mRNA of proinflammatory cytokines in lipopolysaccharide-stimulated polymorphonuclear cells.

Choi SH1, Yoon YH1, Kim JY1, Moon SW1, Cho YD1, Yeom JW2.
Current therapeutic research, clinical and experimental.Curr Ther Res Clin Exp.2014 Jul 19;76:58-62. doi: 10.1016/j.curtheres.2014.06.003. eCollection 2014.
BACKGROUND: Hypertonic saline is often used to resuscitate patients experiencing shock. In such conditions, polymorphonuclear cells and Toll-like receptors (TLRs) form an essential part of early induced innate immunity.OBJECTIVE: To investigate the immunomodulatory effect of hypertonic saline on pol
PMID 25067987

Preparation and immunomodulating activities of a library of low-molecular-weight α-glucans.

Zhu R1, Zhang X1, Liu W1, Zhou Y1, Ding R1, Yao W2, Gao X3.
Carbohydrate polymers.Carbohydr Polym.2014 Oct 13;111:744-52. doi: 10.1016/j.carbpol.2014.04.106. Epub 2014 May 21.
YCP, an α-d-glucan with molecular weight of 2.4×10(3)kDa, was isolated from the mycelium of marine fungus Phoma herbarum YS4108. It interacted with TLR2 and TLR4 to induce B cells proliferation and activation. Here, a series of homogenous LMWYCPs (namely LMWYCP-1 to LMWYCP-6) were obtained by acid
PMID 25037411

Osteoimmunomodulatory properties of magnesium scaffolds coated with β-tricalcium phosphate.

Chen Z1, Mao X2, Tan L3, Friis T4, Wu C5, Crawford R1, Xiao Y6.
Biomaterials.Biomaterials.2014 Oct;35(30):8553-65. doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.06.038. Epub 2014 Jul 11.
The osteoimmunomodulatory property of bone biomaterials is a vital property determining the in vivo fate of the implants. Endowing bone biomaterials with favorable osteoimmunomodulatory properties is of great importance in triggering desired immune response and thus supports the bone healing proces
PMID 25017094

Japanese Journal

The inflammatory network in the gastrointestinal tumor microenvironment: lessons from mouse models

Oshima Hiroko,Oshima Masanobu
Journal of Gastroenterology xx(xx), xxxx-xxxx, 2012
… Bacterial infection stimulates the Toll-like receptor (TLR)/MyD88 pathway in tumor tissues, which leads to the induction of COX-2 in stromal cells, including macrophages. …
NAID 120003779576

UNC93B1 Physically Associates with Human TLR8 and Regulates TLR8-Mediated Signaling

Itoh Hiroki,Tatematsu Megumi,Watanabe Ayako,Iwano Katsunori,Funami Kenji,Seya Tsukasa,Matsumoto Misako
PLoS One 6(12), e28500, 2011-12-02
… The endoplasmic reticulum (ER)-resident membrane protein, UNC93B1, is essential for intracellular trafficking and endolysosomal targeting of TLR7 and TLR9. … TLR8 is phylogenetically and structurally related to TLR7 and TLR9, but little is known about its localization or function. …
NAID 120003783350

Related Pictures

Toll-like Receptors (TLR) Clinisciences TLR Putative TLR signal pathway. Putative TLR signal pathway of L. | Download TLR Signalling Pathway-based Vaccination Protein kinase networks that limit TLR signalling | Biochemical Society Transactions Frontiers | TLR Agonists as Modulators of the Innate Immune Response and Their tlr - DriverLayer Search Engine Tlr 1 Hp | Car Interior Design

★リンクテーブル★

リンク元	「炎症性サイトカイン」「CD14」「サイトカイン受容体」「トール様受容体」「Toll様受容体」
拡張検索	「TLR1」「TLR7」「TLR8」「TLR9」
関連記事	「T」「TL」「TLRs」

「炎症性サイトカイン」

　　[★]

英: inflammatory cytokine
関: サイトカイン、急性相反応物質 APR

IL-1,IL-6,TNFαなど (SMB.36)
IFNγ, TNFα, IL-1, IL-6, IL-8
マクロファージが病原体をTLRを介して検出し、炎症性サイトカインを出す。

LPSと炎症性サイトカインのカスケード

誘起物質	標的細胞	分泌物質
LPS	マクロファージ	TNF
TNF	マクロファージ	IL-1β
IL-1β	マクロファージ、血管内皮細胞	IL-6, IL-8

炎症性サイトカインと生体の反応

炎症性サイトカイン	反応	症状
少量	局所炎症反応	白血球や内皮細胞による炎症反応
中程度の量	全身性反応	発熱、急性期タンパク質産生
多量	敗血症ショック	血圧低下、心拍出量低下、血栓形成、低血糖症

「CD14」

　　[★]

同？: リポ多糖受容体 LPS受容体 lipopolysaccharide receptor, LPS receptor

単球、マクロファージ、好中球の細胞膜上に存在し、LPS-LBP複合体をTLRを共役して受容し、TNF-α、IL-1を産生するシグナルを伝達するらしい

LPSの受容 (SMB.117)

LPSはマクロファージ、単球、顆粒球、Bリンパ球と反応し、多彩な生物活性を発現する。この反応には細胞表面のToll-like receptor。TLR-4がLPSのレセブタ-としてはたらき, LPSのシグナルを細胞内へと伝達する。このTLR-4の機能不全はLPSに対する応答性を失わせる。 TLR-4のほかに, CD14やMD-2と呼ばれる分子もLPSの認識に関与している。このTLRは分子群を形成し,ペプチドグリカン,リポタンパク質DNAなどの菌体成分を認識し,感染防御に重要なシグナルを伝達する。